托特罗定

本品主要成分为托特罗定。

（1）酒石酸托特罗定片：薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。（2）酒石酸托特罗定缓释片：薄胶衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。

（1）酒石酸托特罗定片：2mg。（2）酒石酸托特罗定缓释片：4mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

酒石酸托特罗定片：

1、初始的推荐剂量为一次1片，一日2次。根据病人的反应和耐受程度，剂量可下调到一次半片，一日2次。

2、对于肝功能不全或正在服用CYP3A4抑制剂的患者，推荐剂量是一次半片，一日2次。

酒石酸托特罗定缓释片：

口服，指荐剂量为一次4mg（一片），一日一次。

1、本品的副作用一般可以耐受，停药后即可消失。本品可引起轻、中度抗胆碱能作用，如口干、消化不良和泪液减少。

2、常见（>1%）不良反应：

（1）自主神经系统：口干。

（2）胃肠系统：消化不良、便秘、腹痛、胀气、呕吐。

（3）全身性：头痛。

（4）眼：干眼病。

（5）皮肤：皮肤干燥。

（6）精神：思睡、神经质。

（7）中枢神经系统：感觉异常。

3、不很常见(<1%)不良反应：

（1）自主神经系统：调节失调。

（2）全身性：胸痛。

4、少见(0.1%)不良反应：

（1）全身性：过敏反应。

（2）泌尿系统：尿闭。

（3）中枢神经系统：精神混乱。

1、尿潴留、胃滞纳、未经控制的窄角型青光眼患者禁用。

2、已证实对本品有过敏反应的患者禁用。

3、重症肌无力患者、严重的溃疡性结肠炎患者、中毒性巨结肠患者禁用。

酒石酸托特罗定片：

1、服用本品可能引起视力模糊，用药期间驾驶车辆、开动机器和进行危险作业者应当注意。

2、肝功能明显低下的患者、每次剂量不得超过半片（1mg）。

3、肾功能低下的患者、自主性神经疾病患者、裂孔疝患者慎用本品。

4、由于尿潴留的风险，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人。

5、由于胃滞纳的风险，也慎用于患胃肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇慎用本品，哺乳期间服用本品应停止哺乳。

7、儿童用药：尚无儿童用药经验，不推荐儿童使用。

8、药物过量：给志愿者的最大剂量是单剂给予L-酒石酸托特罗定12.8mg，其最严重的不良反应是调节失调和排尿困难。在此本品过量的事件中用洗胃和给予活性炭进行治疗。对症状的治疗如下：

（1）严重的中枢抗胆碱能作用（如幻觉、严重的兴奋）用毒扁豆碱治疗。

（2）抽搐或显著的兴奋用（benzodiazepines）安定类药物治疗。

（3）呼吸功能不全：用人工呼吸进行治疗。

（4）心动过速：用β-阻滞剂进行治疗。

（5）尿闭：用插导尿管进行治疗。

（6）散瞳：匹鲁卡品滴眼或将病人置于暗室。

酒石酸托特罗定缓释片：

1、本品为缓释片，需服，勿嚼碎；如需减少剂量，也可沿片面中心线完全分开，取半片服用。

2、服用本品可能引起视力模棉，用药期间驾驶车辆，开动机器和进行危险作业者应当注意。

3、肝功能明显低下的患者，医嘱服用。

4、肾脏功能低下的患者，自主性神经疾病患者，裂孔疝患者慎用本品。

5、由于尿潴留的风险，本品慎用于膀胱出口梗阻的病人；由于胃潴留的风险，也慎用于患需肠道梗阻性疾病，如幽门狭窄的患者。

6、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）孕妇慎用本品。哺乳期间服用本品应停止哺乳。妊娠小鼠给予托特罗定20mg/kg/d（相当于人类用量的14倍），未见异常和畸型。当给予妊娠小鼠30-40mg/kg/d的剂量时，小鼠出现死胎、胎儿体重降低，且胎鼠的异常事件的发生率增多（腭裂、异常趾、腹腔出血以及各种骨骼异常，主要是骨化程度降低），这种剂量下的AUC值约为人类服用托特罗定时的20-25倍。家兔皮下给予托特罗定0.8mg/kg/d，所得的AUC为100μg.h/L，剂量约为人类的3倍，该剂量不会引起胚胎毒性或致畸。因尚无怀孕妇女使用托特罗定缓释片的研究情况，所以，仅当在明确了托特罗定对母亲的潜在益处大于对胎儿的潜在危险时才能在孕期使用托特罗定。

（2）托特罗定片可从小鼠的乳汁中排泄。雌鼠在哺乳期给予托特罗定20mg/kg/d，其喂养的幼鼠体重自然增加轻微降低，但在成熟期，体重会逐渐恢复。目前尚不清楚托特罗定是否从人类的乳汁中排泄。因此，在哺乳期不应使用托特罗定缓释片，如需使用则应停止哺乳。

7、儿童用药：儿童应用托特罗定的安全有效性尚未建立。

8、老年用药：

（1）老年患者与年轻患者使用托特罗定的安全性并非完全不同。

（2）据文献报道，在一项I期临床多次给药研究中，服用托特罗定普通制剂4mg（2mg，Bid）后，老年（64-80岁）和年轻（<40岁）健康志愿者体内的托特罗定和5-羟甲基代谢物血清药物浓度相近。另一项I期研究中，口服托特罗定普通剂2mg或4mg（1或2mg，Bid）后，老年健康志愿者体内的托特罗定和5-羟甲基代谢物血清浓度分别比年轻健康志愿者高出20和50%。然而在另一项有对照的12周II期临床试验中，该药物的安全性在老年患者和年轻患者之间并无不同。因此，不推荐老年患者在使用托特罗定时进行剂量调整。

9、药物过量：

（1）给志愿者的最大剂量是单剂给予L酒石酸托特罗定12.8mg，其最严重的不良反应是调节失调和排尿困难。在此本品过量的事件中用洗胃和给予活性炭进行治疗。

（2）对症状的治疗如下：

①严重的中枢抗胆碱能作用(如幻觉，严重的兴奋)：用毒扁豆碱治疗抽搐或显著的兴奋，用安定类药物治疗。

②呼吸功能不全：用人工呼吸进行治疗。

③心动过速：用β阻滞剂进行治疗。

④尿闭：用插导尿管进行治疗。

⑤散瞳：用匹鲁卡品滴眼或将病人置于暗室中。

1、与其它具抗胆碱作用的药物合并给药时可增强治疗作用但也增强不良反应。反之毒蕈碱受体激动剂可降低本品的疗效。

2、其它药物因需细胞色素P4502D6（CYP2D6）或CYP3A4进行代谢或能抑制细胞色素活性，所以可能与本品发生药代动力学上的相互作用。如与氟西汀（氟西汀是CYP2D6的强抑制剂，氟西汀被代谢成去甲基氟西汀是CYP3A4的抑制剂）合并给药可轻度增加非结合型托特罗定及其5-羟甲基代谢产物量，但这并不引起明显临床意义的相互作用。如要合并使用较强作用的CYP3A4抑制剂如大环素抗生素（红霉素和克拉霉素）、抗真菌药（酮康唑、咪康唑、依曲康唑）应十分谨慎。

3、临床研究显示本品与华法林或口服避孕药（左炔诺孕酮/炔雌醇）合并给药无相互作用。

4、临床研究结果也未显示本品抑制了CYP2D6、2C19、3A4或1A2的活性。

1、本品用于缓解膀胱过度活动所致的尿频、尿急和紧迫性尿失禁症状，为竞争性M胆碱受体阻滞剂。动物试验结果提示本品对膀胱的选择性高于唾液腺，但尚未得到临床的证实。

2、本品口服后经肝脏代谢成起主要药理作用的活性代谢产物5-羟甲基衍生物，其抗胆碱活性与本品相近。两者对M胆碱受体均具有高选择性，对其他神经递质的受体和潜在的细胞靶点（如钙通道)的作用或亲和力很弱。

1、本品口服后可迅速地吸收，吸收率大于77%。食物的摄入、年龄和性别的差别不需调整剂量。本品口服1-4mg,最大血药浓度（Cmax)和药时曲线下面积（AUC)与剂量呈线性关系。口服本品2mg后，2.5h左右达到峰值血药浓度，Cmax为2.5μg/L，AUC为11.8μg/L·h。5-羟甲基活性代谢物（DDO1)的值与本品极其相似，Cmax为2.2μg/L，AUC为12.1μg/L·h。

2、本品与血浆蛋白结合率较高，游离的托特罗定的浓度平均为3.7%±0.13%。DDO1与血浆蛋白结合率不高，游离DDO1的浓度平均为36%±4.0%。本品与其代谢物DD01在血液与血浆的比值分别为0.6和0.8。静脉注射本品1.28mg的分布容积为113±26.7L。

3、本品口服给药后，经历肝脏广泛的首过效应，主要的代谢途径涉及5-甲基位的氧化，此过程由CYP2D6参与，形成具有药理活性的5-羟甲基代谢物（DD01)。进一步的代谢将产生5-羧酸和N-脱烷基5-羧酸代谢物，在尿中回收的这2种代谢物分别为51%±14%和29%±6.3%。托特罗定消除半衰期（t1/2）为2-3h，DDO1的（t1/2）为3-4h。

4、给健康志愿者口服14C标记的托特罗定片5mg后，尿、粪排泄率分别为77%、17%,原形托特罗定的排泄率不到给药量1%，5%-14%以活性DDO1回收。在给药后24h内大多数放射活性物自人体内排泄。

密封，常温（10-30℃）保存。

（1）酒石酸托特罗定片：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS-519（X-451）-2000。（2）酒石酸托特罗定缓释片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH04832007。