多西他赛注射液

本品主要成份为多西他赛。

辅料：浓溶液：聚山梨酯80，枸橼酸和氮气；溶剂：95%乙醇和注射用水。

黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂。几乎不溶于水，高脂溶性。

1、乳腺癌

（1）适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。

（2）多西他赛联合曲妥珠单抗，用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗。

（3）多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗。

2、非小细胞肺癌

适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后。

3、前列腺癌

多西他赛联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。

4、胃癌

多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶（TCF方案）用于治疗既往未接受过化疗的晚期胃腺癌，包括胃食管结合部腺癌。

0.5ml：20mg。

多西他赛只能用于静脉输注。

一、推荐剂量：

1、一般性

多西他赛的推荐剂量为每三周75mg/m²输注一小时。为减少体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，除有禁忌外，所有患者在接受多西他赛治疗前均必须预服药物。此类药物只能包括口服糖皮质激素类，如地塞米松，在多西他赛注一天前服用，每天16mg（例如：每日2次，每次8mg），持续3天。只有医生才能修改治疗方案。多西他赛不能用于中性粒细胞数目低于1500/mm³的患者。多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目持续一周以上低于500/mm³；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应酌情递减。

治疗前列腺癌时，同时给予强的松或强的松龙，推荐化疗前用药剂量及方案为：患者在接受多西他赛治疗前12小时，3小时及1小时，口服地塞米松8mg（见《注意事项》）。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）以减轻药物血液毒性发生的风险。

2、乳腺癌

在可以手术的淋巴结阳性的乳腺癌辅助化疗中，推荐剂量为：给予阿霉素50mg/m²及环磷酰胺500mg/m²一小时后，给予多西他赛75mg/m²，每三周一次，进行6个周期（见治疗中调整剂量）。

治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者时，多西他赛用药的推荐剂量为100mg/m²。一线用药时，多西他赛75mg/m²联合阿霉素（50mg/m²）（见安全处置建议）。

与曲妥珠单抗联合用药时，多西他赛推荐剂量为：100mg/m2，每三周一次，曲妥珠单抗每周一次。在一项关键临床研究中，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第一次用药后一天。如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后给药。曲妥珠单抗的用法及用量，见其产品说明书。

3、非小细胞肺癌

治疗非小细胞肺癌时，对于既往未经治疗的患者推荐剂量为多西他赛75mg/m²并立即给予顺铂75mg/m²静脉输注30-60分钟。对于既往含铂治疗失败的患者，多西他赛推荐剂量为75mg/m²单药治疗。

4、前列腺癌

推荐剂量为多西他赛75mg/m²，每3周一疗程，连续口服强的松或强的松龙每日2次，每次5mg。

5、胃癌

推荐剂量为多西他赛60mg/m²输注1小时，随后给予顺铂60mg/m²输注1-3小时（均仅在用药第1天），在顺铂输注结束时开始输注5-氟尿嘧啶每天剂量600mg/m²持续24小时静脉输注，连续5天。治疗每三周重复一次。顺铂治疗前患者必须接受止吐药治疗并适度水化。发生发热性中性粒细胞减少症或伴中性粒细胞减少症的感染或中性粒细胞减少症持续7天以上（参见治疗中调整剂量部分）时，在第二个周期和/或随后的周期推荐使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。患者需口服地塞米松作为预防用药，避免过敏反应的发生，降低和/或延迟皮肤毒性和多西他赛相关的液体潴留的发生。按以下规定时间服用：

地塞米松8mg口服，共6次。

1.化疗前夜

2.化疗当天清晨睡醒后即刻

3.输注多西他赛前1小时

4.化疗当晚

5.化疗后一天的早晨

6.化疗后一天的晚上

二、治疗中调整剂量：

1、一般性：

多西他赛应用于中性粒细胞计数≥1500/mm³的患者。

多西他赛治疗期间，如果患者发生发热性中性粒细胞减少；中性粒细胞数目≥500/mm³持续一周以上；重度或蓄积性皮肤反应或重度外周神经症状，多西他赛的剂量应由100mg/m²减至75mg/m²，及/或由75mg/m²减至60mg/m²。若患者在60mg/m²剂量时仍然出现以上症状，应停止治疗。

2、乳腺癌辅助化疗

在关键的临床研究中，接受乳腺癌辅助化疗的患者，出现并发性中性粒细胞减少（包括中性粒细胞减少发生时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），在所有以后的用药周期中，推荐预防使用G-CSF（如：第4天至第11天）。若患者持续出现以上反应，应坚持使用G-CSF，并将多西他赛剂量减少至60mg/m²。

然而，临床实践中中性粒细胞减少可能较早出现。因此应权衡患者中性粒细胞减少的危险及当前使用的推荐剂量而使用G-CSF。

如果未使用G-CSF，多西他赛剂量应由75减至60mg/m²。发生3级或4级口腔炎的患者应将剂量减至60mg/m²。

与曲妥珠单抗联合用药时，对于曲妥珠单抗剂量调整，见其产品说明书。

3、联合顺铂治疗

对于起始剂量为多西他赛75mg/m²联合顺铂的患者，且前期疗程中曾出现血小板最低值<25000/mm³，或曾出现发热性中性粒细胞减少，或曾出现严重的非血液学毒性，下一疗程的多西他赛剂量应减为65mg/m²。顺铂剂量调整，见其产品说明书。

4、联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗：

对于起始剂量为多西他赛60mg/m²联合顺铂与5-氟尿嘧啶（5-FU）的晚期或复发性胃癌患者，在治疗中发生严重的血液学毒性和/或非血液学毒性时可调整剂量。使用NCI－CTC3.0标准对毒性反应进行分级。

一些毒性反应（如腹泻）可促使联合用药中一种以上的药物减量。

如果患者发生了某种毒性反应，而建议的处理方案出现矛盾时，应采用推荐的最保守的剂量调整（适合最严重毒性的剂量减少）。注意：因毒性反应降低的剂量不必再次增量。毒性反应发生时可进行两次连续药物减量；如果两次减量和/或最长达2周的延迟给药仍不能缓解这种毒性反应，应终止治疗。

5、血液学毒性：

若使用G-CSF后仍有发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染的情况发生，多西他赛剂量应降低20％。若再次出现并发性中性粒细胞减少，多西他赛剂量应再次降低20％。如果血小板减少至<50×10⁹/L，多西他赛应减量20％。当中性粒细胞计数恢复至≥1.5×10⁹/L并且血小板计数恢复至≥75×10⁹/L的患者，方可进行下一疗程的治疗，并按照上个周期中出现的最严重的不良事件进行剂量调整。

6、胃肠道毒性：

（1）腹泻3级：首次出现：5-FU剂量降低20％。第二次出现：多西他赛剂量降低20％。第三次出现：停止治疗。

（2）腹泻4级：首次出现：同时减少多西他赛和5-FU剂量的20％。第二次出现：停止治疗。

（3）口腔炎3级：首次出现并持续超过48小时：5-FU剂量降低20％，第二次出现：在后续疗程中停用5-FU，第三次出现：多西他赛剂量降低20％。

（4）口腔炎4级：首次出现：在后续疗程中停用5-FU，第二次出现：多西他赛剂量降低20％。

7、皮肤反应：疗程中出现3级皮肤反应时，应延迟给药至≤1级，同时多西他赛减量20％后再次治疗。

8、指甲改变：不进行剂量调整。

三、特殊人群：

肝功能有损害的患者：根据100mg/m²多西他赛单药治疗的药代动力学数据，ALT和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN的患者，多西他赛的推荐剂量为75mg/m²（见《注意事项》及《药代动力学》）。对于血清胆红素>ULN和/或ALT及AST>3.5×ULN并伴有碱性磷酸酶>6×ULN的患者，除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。

多西他赛联合顺铂与5-FU治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括ALT和/或AST>1.5×ULN同时碱性磷酸酶>2.5×ULN，和胆红素>ULN的患者。对于此类患者除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合治疗的数据。

从以下单药治疗及联合用药的患者中，收集了与多西他赛很可能或可能相关的不良反应：

·1312例患者接受100mg/m²以及121例患者接受75mg/m²多西他赛单药治疗。

·258例患者接受75mg/m²多西他赛联合阿霉素50mg/m²治疗。

·406例患者接受75mg/m²多西他赛联合顺铂75mg/m²治疗。

·92例患者接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗。

·332例患者接受多西他赛联合强的松或强的松龙治疗。

·1276例患者（744例在TAX316试验，532例在GEICAM9805试验）接受多西他赛与阿霉素及环磷酰胺联合治疗。

·300例胃癌患者（221例为Ⅲ期临床试验受试者，79例为Ⅱ期临床试验受试者）接受多西他赛联合顺铂与5-FU治疗。

主要根据NCI通用毒性标准（3级=G3，3-4级=G3/4；4级=G4）及COSTART术语和MedDRA术语描述反应类型及严重程度。部分表格中“重度”系沿用较早完成的临床研究原始资料中的描述，是根据研究者的主观判定，其定义为3级和/或3-4级的不良事件。频度定义为：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100，＜1/10）；不常见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000）。

在每个频度组按严重程度由高到低的顺序列出不良反应。

多西他赛单药治疗最常见报告的不良反应为：中性粒细胞减少[可逆转且不蓄积（见《用法用量》及《注意事项》）；减少至最低点的中位时间为7天，发生重度中性粒细胞减少（<500/mm³）的中位持续时间为7天]，贫血、脱发、恶心、呕吐、口腔炎、腹泻和虚弱。当多西他赛与其它化疗药物联合使用时可增加多西他赛不良事件的严重程度。

在联合曲妥珠单抗治疗中，列出报告发生率≥10%的不良事件（所有级别）。在曲妥珠单抗联合组对比多西他赛单药组，SAE发生率（40%比31%）及4级AE（34%比23%）的发生率增高。

一、多西他赛常见不良反应如下：

免疫系统疾病

过敏反应大多发生在多西他赛开始输注的最初几分钟内，通常是轻度至中度的。最常报告的症状是：面部潮红，伴或不伴有瘙痒的皮疹，胸闷，背痛，呼吸困难及发热或寒战。重度反应包括，低血压和/或支气管痉挛或全身皮疹/红斑，停止输注并进行对症治疗后即可恢复（见《注意事项》）。

各类神经系统疾病

当出现重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》及《注意事项》）。轻至中度感觉神经症状包括感觉异常，感觉障碍或疼痛包括烧灼痛。运动神经事件主要表现为无力。

皮肤及皮下组织类疾病

观察到通常是轻至中度可逆转的皮肤反应，常表现为皮疹，包括主要见于手、足（包括严重的手-足综合征），或发生在臂部，脸部及胸部的局部皮疹，常伴有瘙痒。皮疹多发生于输注多西他赛后一周内。较少见的重度症状如：极少导致干扰或中断多西他赛治疗的皮疹继而脱皮的报道（见《用法用量》及《注意事项》）。重度的指甲病变，以色素沉着或色素减退为特点，有时发生疼痛和指甲脱落。在有些病例中，可能是多种因素造成了以上这些结果，例如：患者伴随的感染，伴随的其他药物以及潜在的疾病。

全身性疾病及给药部位各种反应

注射部位一般为轻度反应，包括色素沉着，炎症，皮肤发红或发干，静脉炎或渗出及肿胀。体液潴留包括如外周水肿，也有少数报道发生胸膜腔积液，心包积液，腹水及体重增加。外周水肿通常开始于下肢并可能发展至全身伴体重增加3kg或以上。体液潴留的发生率及程度是可蓄积的（见《注意事项》）。

多西他赛100mg/m²单药：

1、感染及侵染类疾病

非常常见：感染（G3/4：5.7%，包括脓毒症及肺炎，致死性占1.7%）。

常见：感染合并四级中性粒细胞减少（G3/4：4.6%）。

2、血液及淋巴系统疾病

非常常见：中性粒细胞减少（G4：76.4%）；贫血（G3/4：8.9%）；发热性中性粒细胞减少。

常见：血小板减少症（G4：0.2%）。

3、免疫系统疾病

非常常见：超敏反应（G3/4：5.3%）。

4、代谢及营养类疾病

非常常见：厌食。

5、各种神经系统疾病

非常常见：外周感觉神经病（G3：4.1%）；外周运动神经元病（G3/4：4%）味觉异常（重度0.07%）。

6、心脏器官疾病

常见：心律失常（G3/4：0.7%）。

不常见：心力衰竭。

7、血管及淋巴管类疾病

常见：低血压；高血压；出血。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病

非常常见：呼吸困难（重度2.7%）。

9、胃肠系统疾病

非常常见：口腔炎（G3/4：5.3%）；腹泻（G3/4：4%）；恶心（G3/4：4%）；呕吐（G3/4：3%）。

常见：便秘（重度0.2%）；腹痛（重度1%）；胃肠道出血（重度0.3%）。

不常见：食道炎（重度0.4%）。

10、皮肤及皮下组织类疾病

非常常见：脱发；皮肤反应（G3/4：5.9%）；指甲改变（重度2.6%）。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

非常常见：肌痛（重度1.4%）。

常见：关节痛。

12、全身性疾病及给药部位各种反应

非常常见：体液潴留（重度：6.5%）；虚弱（重度11.2%）；疼痛。

常见：注射部位反应；非心源性胸痛（重度0.4%）。

13、各类检查

常见：G3/4血胆红素升高（＜5%）；G3/4血碱性磷酸酶升高（＜4%）；G3/4AST升高（＜3%）；G3/4ALT升高（＜2%）。

血液及淋巴系统疾病

罕见：出血事件合并G3/4血小板减少症。

各类神经系统疾病

数据表明多西他赛100mg/m²单药治疗后，35.3%具有神经毒反应患者是可逆转的。在3个月之内自行恢复。

皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见：一例脱发，在研究结束时未逆转。73%皮肤反应在21天之内逆转。

全身性疾病及给药部位各种反应

至治疗中断的中位累积剂量为超过1000mg/m²，至体液潴留恢复的中位时间为16.4周（范围0-42周）。发生中度及重度体液潴留的起始时间，预防用药患者（中位累积剂量：818.9mg/m²）比未预防用药患者（中位累积剂量：489.7mg/m²）延迟；然而，有报道在某些患者中，在治疗早期发生体液潴留。

多西他赛75mg/m²单药：

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（G3/4：5%）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少（G4：54.2%）；贫血（G3/4：10.8%）；血小板减少症（G4：1.7%）。常见发热性中性粒细胞减少。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应（无重度事件）。

4、代谢及营养类疾病：非常常见厌食。

5、各类神经系统疾病：非常常见外周感觉神经病（G3：0.8%）。常见外周运动神经元病（G3：2.5%）。

6、心脏器官疾病：常见心律失常（无重度事件）。

7、血管及淋巴管类疾病：常见低血压。

8、胃肠系统疾病：非常常见恶心（G3/4：3.3%）；口腔炎（G3/4：1.7%）；呕吐（G3/4：0.8%）；腹泻（G3/4：1.7%）。常见便秘。

9、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发；皮肤反应（G3/4：0.8%）。常见指甲改变（重度0.8%）。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见肌痛。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见虚弱（重度12.4%）；体液潴留（重度0.8%）；疼痛。

12、各类检查：常见G3/4血胆红素升高（＜2%）。

多西他赛75mg/m²联合阿霉素：

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（G3/4：7.8%）。

2、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少（G4：91.7%）；贫血（G3/4：9.4%）；发热性中性粒细胞减少；血小板减少症（G4：0.8%）。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应（G3/4：1.2%）。

4、代谢及营养类疾病：常见厌食。

5、各类神经系统疾病：非常常见外周感觉神经病（G3：0.4%）。常见外周运动神经元病（G3：0.4%）。

6、心脏器官疾病：心力衰竭；心律失常（无重度事件）。

7、血管及淋巴管类疾病：不常见低血压。

8、胃肠系统疾病：非常常见恶心（G3/4：5%）；口腔炎（G3/4：7.8%）；腹泻（G3/4：6.2%）；呕吐（G3/4：5%）；便秘。

9、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发；指甲改变（重度0.4%）；皮肤反应（无重度事件）。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见肌痛。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见虚弱（重度8.1%）；体液潴留（重度1.2%）；疼痛。常见注射部位反应。

12、各类检查：常见G3/4血胆红素升高（＜2.5%）；G3/4血碱性磷酸酶升高（＜2.5%）。不常见G3/4AST升高（＜1%）；G3/4ALT升高（＜1%）。

多西他赛75mg/m²联合顺铂：

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（G3/4：5.7%）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少（G4：51.5%）；贫血（G3/4：6.9%）；血小板减少症（G4：0.5%）。常见发热性中性粒细胞减少。

3、免疫系统疾病：非常常见超敏反应（G3/4：2.5%）。

4、代谢及营养类疾病：非常常见厌食。

5、各类神经系统疾病：非常常见外周感觉神经病（G3：3.7%）；外周运动神经元病（G3/4：2%）。

6、心脏器官疾病：常见心律失常（G3/4：0.7%）。不常见心力衰竭。

7、血管及淋巴管类疾病：常见低血压（G3/4：0.7%）。

8、胃肠系统疾病：非常常见恶心（G3/4：9.6%）；呕吐（G3/4：7.6%）；腹泻（G3/4：6.4%）；口腔炎（G3/4：2%）。常见便秘。

9、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发指甲改变（重度0.7%）；皮肤反应（G3/4：0.2%）。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见肌痛（重度0.5％）。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见虚弱（重度9.9%）。体液潴留（重度0.7%）；发热（G3/4：1.2%）。常见注射部位反应；疼痛。

12、各类检查：常见G3/4血胆红素升高（2.1%）；G3/4ALT升高（1.3%）。不常见G3/4AST升高（0.5%）；G3/4血碱性磷酸酶升高（0.3%）。

多西他赛100mg/m²联合曲妥珠单抗：

1、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少（G3/4：32%）；发热性中性粒细胞减少（包括中性粒细胞减少伴发热及应用抗生素）或中性粒细胞减少性脓毒症。

2、代谢及营养类疾病：非常常见厌食。

3、精神异常：非常常见失眠。

4、各类神经系统疾病：非常常见感觉异常；头痛；味觉异常；感觉减退。

5、眼器官异常：非常常见流泪增加；结膜炎。

6、心脏器官疾病：常见心力衰竭。

7、血管及淋巴管类疾病：非常常见淋巴水肿。

8、呼吸系统，胸及纵隔疾病：非常常见鼻衄；咽喉痛；鼻咽炎；呼吸困难；咳嗽；鼻溢液。

9、胃肠系统疾病：非常常见恶心；腹泻；呕吐；便秘；口腔炎；消化不良；腹痛。

10、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发；红斑；皮疹；指甲改变。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见肌痛；关节痛；肢体疼痛；骨痛；背痛。

12、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见虚弱；外周水肿；发热；疲劳；粘膜炎；疼痛；流感样疾病；胸痛；寒战。

13、各类检查：非常常见体重增加。

血液及淋巴系统疾病

非常常见：在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗患者中，比多西他赛单药治疗的血液学毒性增加（用NCI-CTC标准，G3/4中性粒细胞减少，32%比22%）。需要注意的是该反应可能被低估，因为单用多西他赛100mg/m2时的最低全血计数的检验结果显示，97％患者发生中性粒细胞减少症，其中76％为4级。与多西他赛单药相比，发热性中性粒细胞减少/中性粒细胞减少性脓毒症的发生率高于多西他赛联合曲妥珠单抗治疗组患者（23%比17%）。

心脏器官疾病

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组中报告有2.2%的患者发生症状性心力衰竭，而多西他赛单药组为0%。在接受多西他赛联合曲妥珠单抗组，64%前期接受过蒽环类辅助治疗，在多西他赛单药组仅为55%。

多西他赛75mg/m²联合强的松或强的松龙：

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（G3/4：3.3%）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见中性粒细胞减少（G3/4：32%）；贫血（G3/4：4.9%）。常见血小板减少（G3/4：0.6%）；发热性中性粒细胞减少。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应（G3/4：0.6%）。

4、代谢及营养类疾病：非常常见厌食（G3/4：0.6%）。

5、各类神经系统疾病：非常常见外周感觉神经病（G3/4：1.2%）；味觉异常（G3/4：0％）。常见外周运动神经元病（G3/4：0%）。

6、眼器官异常：常见流泪增加（G3/4：0.6%）。

7、心脏器官疾病：常见左心室功能减退（G3/4：0.3%）。

8、呼吸系统，胸及纵隔疾病：常见鼻衄（G3/4：0%）；呼吸困难（G3/4：0.6%）；咳嗽（G3/4：0%）。

9、胃肠系统疾病：非常常见恶心（G3/4：2.4%）；腹泻（G3/4：1.2%）；口腔炎/咽炎（G3/4：0.9%）；呕吐（G3/4：1.2%）。

10、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发；指甲改变（无重度事件）。常见剥脱性皮疹（G3/4：0.3%）。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见关节痛（G3/4：0.3%）；肌痛（G3/4：0.3%）。

12、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见疲劳（G3/4：3.9%）；体液潴留（重度：0.6%）。

以下相关数据来源于中国前列腺癌注册研究，该结果与上表类似，未发现新的不良反应。

1、感染和侵染类疾病：常见肺部感染（G3/4:1.8%）感染（G3/4：0.9%）。

2、血液及淋巴系统异常：常见发热性中性粒细胞减少症（G3/4：1.8%）。

3、各类检查：非常常见中性粒细胞计数降低（G3/4:57.66%）；白细胞计数降低（G3/4：17.12%）。常见血红蛋白降低（G3/4:3.6%）。

4、胃肠道疾病：常见口腔溃疡（G3/4:0.9%）；咽炎（G3/4：0.9%）恶心腹泻（G3/4:1.8%）。

5、皮肤及皮下组织异常：常见脱发（G3/4:3.6%）。

6、全身及注射部位异常：常见疲乏、发热（G3/4：4.5%）。

多西他赛75mg/m²联合阿霉素及环磷酰胺在淋巴结阳性（TAX-316）和淋巴结阴性（GEICAM9805）的乳腺癌患者的整合数据不良反应列表：

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（G3/4：2.4%）；中性粒细胞减少性感染G3/4：2.6%）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见贫血（G3/4：3%）；中性粒细胞减少（G3/4：59.2%）；血小板减少症（G3/4：1.6%）；发热性中性粒细胞减少（G3/4：NA）。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应（G3/4：0.6%）。

4、代谢及营养类疾病：非常常见厌食（G3/4：1.5%）。

5、各类神经系统疾病：非常常见味觉异常（G3/4：0.6％）外周感觉神经病（G3/4：<0.1%）。常见外周运动神经元病（G3/4：0%）。不常见晕厥（G3/4：0%）神经毒性（G3/4：0%）；嗜睡（G3/4：0%）。

6、眼器官异常：非常常见结膜炎（G3/4：<0.1%）。常见流泪增加（G3/4<0.1%）。

7、心脏器官疾病：常见心律失常（G3/4：0.2%）。

8、血管及淋巴管类疾病：非常常见潮热（G3/4：0.5%）。常见低血压（G3/4：0%）；静脉炎（G3/4：0%）。不常见淋巴水肿（G3/4：0%）。

9、呼吸系统，胸及纵隔疾病：常见咳嗽（G3/4：0%）。

10、胃肠系统疾病：非常常见恶心（G3/4：5.0%）；口腔炎（G3/4：6.0%）；呕吐（G3/4：4.2%）；腹泻（G3/4：3.4%）；便秘（G3/4：0.5%）。常见腹痛（G3/4：0.4%）。

11、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发（持续性<3%）皮肤病变（G3/4：0.6%）；指甲改变（G3/4：0.4%）。

12、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：非常常见肌痛（G3/4：0.7%）；关节痛（G3/4：0.2%）。

13、生殖系统及乳腺疾病：闭经（G3/4：NA）。

14、全身性疾病及给药部位各种反应：虚弱（G3/4：10.0%）；发热（G3/4：NA）；外周水肿（G3/4：0.2%）。

15、各类检查：常见体重增加（G3/4：0%）；体重减少（G3/4：0.2%）。

各类神经系统疾病

在淋巴结阳性乳腺癌研究中（TAX316）在化疗结束时在有外周感觉神经病变的84例患者中10例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

在淋巴结阴性乳腺癌研究中（GEICAM9805）在化疗结束时在有外周感觉神经病变的10例患者中3例患者随访期间观察到外周感觉神经病变仍在持续。

心脏器官疾病

在TAX316研究中，26例（3.5%）TAC组患者和17例（2.3%）FAC患者，发生了充血性心力衰竭。除了每个治疗组的一例患者，所有以上患者均在治疗期30天后诊断为充血性心力衰竭。2例TAC组患者和4例FAC组患者均死于心力衰竭。

在GEICAM9805研究中，3例（0.6%）TAC组患者和3例（0.6%）FAC组患者在随访期，发生了充血性心力衰竭。1例TAC组患者死于扩张型心肌病。随访结束后，TAC组中没有患者发生充血性心力衰竭。

皮肤和皮下组织类疾病

在TAX316研究中，有687例TAC组患者和645例FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道有脱发现象。

随访期末，有29例TAC组患者（3.9%）和16例FAC组患者（2.2%）观察到持续脱发现象。在GEICAM9805研究中，有49例（9.2%）TAC组患者和35例（6.7%）FAC组患者，在化疗结束后的随访期间报道仍有脱发现象。随访期末，有3例（0.6%）TAC组患者和1例（0.2%）FAC组患者观察到持续脱发现象。

生殖系统及乳腺疾病

在TAX316研究中，在化疗结束时在有闭经的202例患者中121例患者随访期间观察到闭经正在持续。

在GEICAM9805研究中，在中位随访10年5个月时，有18例（3.4%）TAC组患者和5例（1.0%）FAC组患者观察到持续闭经现象。

全身性疾病及给药部位各种反应

在TAX316研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的11例TAC组患者中6例患者在随访期间观察到淋巴水肿仍在持续；在有外周水肿的119例TAC组患者中19例患者随访期间观察到外周水肿仍在持续。23例FAC组患者中4例患者随访期观察到外周水肿仍在持续。

在GEICAM9805研究中，在化疗结束时，在有淋巴水肿的5例TAC组患者中4例患者随访期间观察到淋巴水肿仍在持续，在有外周水肿的4例TAC组患者随访期间观察到外周水肿得到解决。2例FAC组患者中1例患者随访期间观察到淋巴水肿仍在持续。

急性白血病/骨髓增生异常综合征

在TAX316研究为期十年的随访中，744例TAC组患者中的4例，736例FAC组患者中的1例，被报道患急性白血病。744例TAC组患者中的2例，736例FAC组患者中的1例，被报道患骨髓增生异常综合征。

在GEICAM9805研究为期十年的随访中，在532例TAC组患者中的1例患者（0.2%）出现急性白血病，FAC组患者中没有报告病例。两个治疗中组均没有患者诊断为骨髓增生异常综合征。

中性粒细胞减少并发症

下面的表格中显示，4级中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少和中性白细胞减少性感染的发病率在GEICAM9805研究TAC组接受G-CSF一级预防的患者中降低。

TAC组患者接受或未接受G-CSF一级预防的中性粒细胞减少的并发症发生情况（GEICAM9805）：中性粒细胞减少（G4）、发热性中性粒细胞减少、中性白细胞减少性感染、中性白细胞减少性感染（G3/4）。

多西他赛75mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗胃腺癌（根据V325研究）不良反应列表：

1、感染及侵染类疾病：非常常见中性粒细胞减少性感染；感染（G3/4：11.7%）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见贫血（G3/4：20.9%）；中性粒细胞减少（G3/4：83.2%）；血小板减少症（G3/4：8.8%）；发热性中性粒细胞减少。

3、免疫系统疾病：非常常见超敏反应（G3/4：1.7%）。

4、代谢及营养类疾病：非常常见厌食（G3/4：11.7%）。

5、各类神经系统疾病：非常常见外周感觉神经病（G3/4：8.7%）。常见头晕（G3/4：2.3%）；外周运动神经元病（G3/4：1.3%）。

6、眼器官异常：常见流泪增加（G3/4：0%）。

7、耳及迷路类疾病：常见听力损伤（G3/4：0%）。

8、心脏器官疾病：常见心律失常（G3/4：1.0%）。

9、胃肠系统疾病：非常常见腹泻（G3/4：19.7%）；恶心（G3/4：16.0%）；口腔炎（G3/4：23.7%）；呕吐（G3/4：14.3%）。常见便秘（G3/4：1.0%）；胃肠痛（G3/4：1.0%）；食道炎/吞咽困难/吞咽疼痛（G3/4：0.7%）。

10、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发（G3/4：4.0%）。常见皮疹/瘙痒（G3/4：0.7%）；指甲改变（G3/4：0.7%）；脱皮（G3/4：0%）。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见困倦（G3/4：19.0%）；发热（G3/4：2.3%）；体液潴留（严重/危及生命：1.0%）。

血液及淋巴系统异常

发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为17.2%和13.5%，且与是否使用G-CSF无关。19.3％的患者（10.7％周期）使用G-CSF作为二级预防用药。当患者预防使用G-CSF时，发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的发生率分别为12.1％和3.4％，而不使用G-CSF时，发生率分别为15.6％和12.9％。

多西他赛60mg/m²联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗晚期胃腺癌（根据中国DOCET_L_02195研究）不良反应列表：

1、感染及侵染性疾病：常见感染（G3/4：0.8）。不常见传染性小肠结肠炎（G3/4：0.8%）；脓毒性休克（G3/4：0.8）。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见贫血（G3/4：5.0%）；发热性中性粒细胞减少（G3/4：12.6%）。不常见白细胞减少（G3/4：0.8%）。

3、免疫系统异常：不常见超敏反应（G3/4：0.8%）。

4、代谢及营养异常：非常常见食欲下降（G3/4：2.5%）。常见低钠血症（G3/4：3.4%）低钙血症（G3/4：0.8%）低钾血症（G3/4：1.7%）低镁血症；低蛋白血症。

5、精神异常：不常见认知障碍；谵妄（G3/4：0.8%）。

6、各类神经系统疾病：常见头晕；感觉减退。不常见外周感觉神经病（G3/4：0.8%）晕厥（G3/4：0.8%）头痛；掌跖红肿疼痛综合征。

7、耳及迷路类疾病：不常见听觉减退（G3/4：0.8%）。

8、心脏器官疾病：不常见心悸。

9、胃肠系统疾病：非常常见腹泻（G3/4：12.6%）；恶心（G3/4：2.5%）；口腔炎（G3/4：4.2%）；口腔溃疡（G3/4：3.4%）呕吐（G3/4：7.6%）。常见便秘；腹痛（G3/4：0.8%）；肠梗阻（G3/4：1.7%）；呃逆；消化不良；腹胀；口干；呕血；食管炎。不常见腹部不适；肛门脓肿；结肠炎；味觉障碍；黑便；口腔粘膜红斑。

10、肝胆系统疾病：常见高胆红素血症。不常见肝损伤；肝脏功能异常。

11、肾脏疾病及泌尿系统疾病：常见肾脏损害。

12、血管及淋巴管类疾病：不常见低血压。

13、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见关节痛。不常见背痛；肌痛；肢体疼痛。

14、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见脱发（G3/4：3.4%）。不常见皮疹；皮下出血；指甲色素沉着。

15、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见乏力（G3/4：1.7%）。常见发热（G3/4：0.8%）；疲乏；胸部不适；不适；外周水肿。不常见面部潮红；疼痛。

16、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见口咽疼痛。不常见扁桃体炎。

17、生殖系统及乳腺疾病：不常见月经不规律。

18、各类检查：非常常见白细胞计数降低（G3/4：52.1%）；中性粒细胞计数降低（G3/4：60.5%）；血红蛋白降低（G3/4：3.4%）血小板计数降低（G3/4：1.7%）；淋巴细胞计数降低（G3/4：10.1%）；红细胞计数降低；丙氨酸氨基转移酶升高（G3/4：0.8%）；天门冬氨酸氨基转移酶升高（G3/4：1.7%）。常见血胆红素升高；血碱性磷酸酶升高；肾肌酐清除率降低；血葡萄糖升高；白细胞计数升高（G3/4：0.8%）；单核细胞计数降低（G3/4：0.8%）。不常见血肌酐升高；血镁降低；血白蛋白降低；血尿素升高；总蛋白降低。

二、上市后经验

1、良性及恶性肿瘤（包括囊肿和息肉）

当与其它化疗药物和/或放疗联合应用时，非常罕见与多西他赛相关的急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征。

当联合第二原发恶性肿瘤相关的其他抗癌治疗时，已报道发生第二原发恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤和肾癌。

2、血液及淋巴系统疾病

骨髓抑制及其他血液学不良反应有所报道。可见报道弥散性血管内凝血（DIC）常伴有脓毒症或多器官衰竭。

3、免疫系统疾

病罕见有报道过敏性休克病例，非常罕见在已经接受了化疗前用药处理的患者中导致致命的结果。据报道，对紫杉醇有过敏史的患者，使用多西他赛有潜在的致命性超敏反应。

4、各类神经系统疾病

多西他赛治疗后罕见惊厥或暂时性意识丧失病例。输注药物时有时出现此反应。

5、眼器官异常

罕见报道一过性的视觉障碍（闪烁，闪光，盲点），特别在药物静脉输注时，并伴有过敏反应。停止输注后可逆转。特别是在同时接受其它抗癌药物的患者中，罕见报道伴或不伴有结膜炎的流泪，非常罕见报道由于泪管阻塞导致的多泪。

同其他紫杉烷类药物一样，多西他赛治疗后可见报道囊样斑点水肿。

6、耳及迷路类疾病

罕见报道耳毒性、听力损伤和/或听觉丧失，包括其他耳毒性药物造成的病例。

7、心脏器官疾病

罕见心肌梗塞报道。

在使用多西他赛与阿霉素，5-氟尿嘧啶和/或环磷酰胺的联合方案治疗的患者中报道了室性心律失常，包括室性心动过速，有时是致命的。

8、血管及淋巴管类疾病

罕见报道静脉栓塞事件。

9、呼吸系统、胸及纵隔疾病

罕见报道急性呼吸窘迫综合征，间质性肺炎，间质性肺疾病，肺纤维化及呼吸衰竭。罕见报道合并放射性化疗患者出现放射性肺炎。

10、胃肠系统疾病

罕见胃肠道事件如胃肠道穿孔，缺血性肠炎，结肠炎及中性粒细胞减少性小肠结肠炎。罕见肠阻塞及肠梗阻报道。

已报道小肠结肠炎，包括结肠炎，缺血性结肠炎和中性粒细胞减少性小肠结肠炎，有可能导致致命性结果。

11、肝胆系统异常

非常罕见肝炎报道，有时对先前存在肝脏疾患的患者是致命的。

12、皮肤及皮下组织类疾病

非常罕见报道多西他赛伴随的皮肤红斑狼疮和大疱状皮疹如多形性红斑；或严重皮肤不良反应，如：Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松懈症和急性全身发疹性脓疱性皮病，硬皮病样的改变。有些病例中伴随因素可能导致此类事件发展。在某些情况下，其他联合因素例如：伴随感染，伴随用药和潜在疾病可能也作用于这些异常的发展过程。也有报道永久性脱发（频率未知）。

13、全身性疾病及给药部位各种反应

罕见报道放射治疗回忆反应。

体液潴留不伴有急性少尿或低血压。罕见报道脱水及肺水肿发生。

14、肾脏和泌尿系统不良反应

肾功能不全和肾衰可见报道，发生这些不良反应的病例大多为同时接受了其他肾脏毒性药物。

15、代谢及营养类疾病

已报告了电解质失衡的病例，以及低钠血症的病例，低钠血症常伴有脱水，呕吐和肺炎。观察到低钾血症、低镁血症和低钙血症，通常与胃肠疾病，特别是与腹泻有关。已报道有出现肿瘤溶解综合征，有时是致命的。

16、肌肉骨骼疾病

已报道有多西他赛有关的肌炎。

1、对本活性物质或任何一种辅料过敏。

2、多西他赛不应用于基线中性粒细胞计数＜1500/mm³的患者。

3、多西他赛不允许用于妊娠妇女。

4、由于没有相关数据，多西他赛不应用于肝功能有严重损害的患者（见《注意事项》及《用法用量》）。

5、当其他药物与多西他赛联合用药时，应遵循其他药物的禁忌。

多西他赛必须在有癌症化疗药物应用经验的医生指导下使用。由于可能发生较严重的过敏反应，应具备相应的急救设施，注射期间建议密切监测主要功能指标。

治疗乳腺癌及非小细胞肺癌时，除非有禁忌证，患者在接受多西他赛治疗前需预防用药以减轻体液潴留的发生率和严重程度及减轻过敏反应的的严重程度，预防用药包括口服皮质类固醇，如地塞米松每天16mg（8mgBID），在多西他赛注射一天前开始服用，持续3天（见《用法用量》）。

治疗前列腺癌时，患者在接受多西他赛治疗前12小时，3小时及1小时，口服地塞米松8mg（见《用法用量》）。

1、血液学

中性粒细胞减少是多西他赛治疗最常见的不良反应。中性粒细胞减少至最低点的中位时间为7天，但此间隔在多次治疗的患者中可缩短。对所有多西他赛治疗的患者应经常进行全血细胞计数监测。当患者的中性粒细胞计数恢复至≥1500/mm³以上时才能接受多西他赛的治疗（见《用法用量》）。

多西他赛治疗期间如果发生重度的中性粒细胞减少（<500/mm³并持续7天或以上），推荐在下一个疗程中减少剂量或采用适当的对症处理（见《用法用量》）。

应严密监测多西他赛联合顺铂与5-FU治疗（TCF）的患者，当预防使用G-CSF后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受TCF治疗的患者应预防使用G-CSF以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。

应严密监测多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者，当给予G-CSF作为一级预防后出现发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染的几率降低。并且，接受TAC辅助治疗的患者应考虑给予G-CSF一级预防以降低发生并发性中性粒细胞减少症（发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞减少持续时间延长，或中性粒细胞减少性感染）的危险性。（见《用法用量》和《不良反应》）。

2、胃肠道反应

对中性粒细胞减少症的患者应特别谨慎，尤其可能出现胃肠道并发症的风险。小肠结肠炎在任何时候都有可能发生，并且在发病的第一天就可能导致死亡。应密切监测患者的严重胃肠道毒性早期临床表现（见《不良反应》）。

3、过敏反应

应密切注意患者的过敏反应，特别是在第1次及第2次输注时。在多西他赛开始输注的最初几分钟内有可能发生过敏反应，因此，应准备好治疗低血压及支气管痉挛的设备。已有报道，在接受过化疗前用药的患者中，也会发生重度过敏反应，如全身皮疹/红斑，重度低血压，支气管痉挛或罕见的致命的过敏性反应。发生过敏反应需立即停止输注并进行对症治疗。对已发生重度过敏反应的患者不能再次应用多西他赛。

曾经有过紫杉醇过敏反应史的患者对多西他赛可能会产生潜在致命的过敏反应。

4、皮肤反应

观察到肢体末端（手掌及脚趾）发生局部皮肤红斑伴水肿继而脱皮现象。有报道因重度症状如皮疹继而脱皮导致干扰或中断多西他赛治疗（见《用法用量》）。

已报道有与多西他赛治疗有关的重度皮肤不良反应（SCAR），例如Stevens-Johnson综合征（SJS），中毒性表皮坏死松懈症（TEN）和急性全身发疹性脓疱性皮病（AGEP）。应告知患者严重皮肤表现的体征和症状，并密切监测。如观察到SCAR，应考虑终止治疗。

5、体液潴留

患者可能发生重度体液潴留，应密切注意如胸膜积液，心包积液及腹水的发生。

6、肝功能有损害的患者

使用多西他赛单药治疗100mg/m²剂量的患者，如果血清转氨酶（ALT和/或AST）超过1.5倍正常值上限，同时伴有碱性磷酸酶超过2.5倍正常值上限，发生重度不良反应的危险性升高，如毒性死亡，包括致死的脓毒症和胃肠道出血，发热性中性粒细胞减少症，感染，血小板减少症，口腔炎和乏力。因此，这些肝功能化验值（LFTs）升高的患者，其多西他赛的推荐剂量为75mg/m²，并且在基线和每个周期前要检测肝功能（LFTs）（见《用法用量》）。

当患者血清胆红素＞正常值上限且/或ALT及AST＞3.5倍正常值上限伴血清碱性磷酸酶＞6倍正常值上限，除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。目前尚无严重肝功能损害患者使用多西他赛联合用药的资料。

多西他赛联合顺铂与5-FU治疗胃癌，在关键的临床研究中，不包括ALT和/或AST＞1.5×ULN同时碱性磷酸酶＞2.5×ULN，胆红素＞ULN的患者。对于此类患者除非有严格的使用指征，否则不应使用，也无减量使用建议。在其它适应症中也无肝功能有损害的患者多西他赛联合用药的数据。

应注意乙醇摄入量。

7、肾功能有损害的患者

目前尚无严重肾功能损害患者使用多西他赛的资料。

8、神经系统

当观察到重度外周神经毒性症状时，应减少多西他赛的剂量（见《用法用量》）。

9、心脏毒性

在接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗的患者中，特别是在含蒽环类药物治疗（阿霉素或表阿霉素）后，观察到心力衰竭发生，可能是中度至重度的，并可能导致死亡（见《不良反应》）。

当患者准备接受多西他赛联合曲妥珠单抗治疗时，应对其基础心脏状况进行评估。在治疗期间应继续监测心脏功能（如：每3个月），有助于确诊患者是否发生心脏机能紊乱。更多的详情见曲妥珠单抗说明书。

在接受多西他赛联合用药方案（包括阿霉素，5-氟尿嘧啶和/或环磷酰胺）的患者中，报道有室性心律失常发生，包括室性心动过速（有时是致命）（见《不良反应》）。推荐进行基线心脏评估。

10、眼器官异常

同其他紫杉烷类药物一样，在接受多西他赛治疗的患者中，也报道了囊样斑点水肿，患有视觉损伤的患者需要接受及时和完整的眼科检查。如果患者被诊断出囊样斑点水肿，则需要立即停止多西他赛的使用，并进行适当的治疗（见《不良反应》）。

11、肿瘤溶解综合征

已经报道有多西他赛有关的肿瘤溶解综合征（见《不良反应》）。应严密监测处于肿瘤溶解综合征风险的患者（即肾功能不全，高尿酸血症，肿大的肿瘤），以妥善处理该综合征。建议在开始治疗之前纠正脱水并治疗高尿酸水平。

12、其他

有生育能力的女性在多西他赛治疗期间在停止治疗后2个月内必须采取避孕措施。男性在多西他赛治疗期间和停止治疗后4个月内必须采取避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

13、乳腺癌辅助化疗时的其他注意事项

（1）并发中性粒细胞减少

并发中性粒细胞减少的患者（包括中性粒细胞减少持续时间延长，发热性中性粒细胞减少，或感染），应考虑使用G-CSF及减少剂量（见《用法用量》）。

（2）胃肠道反应

早期出现的症状包括：伴或不伴中性粒细胞减少的腹痛及胃肠道敏感，发热，腹泻。早期可能发生严重胃肠道毒性反应，应迅速诊断及治疗。

（3）充血性心力衰竭

在治疗及随访期间，应对患者充血性心力衰竭的症状进行监测。在接受TAC治疗的淋巴结阳性乳腺癌患者中观察到治疗后第一年的CHF较高。

（4）白血病

接受多西他赛，阿霉素及环磷酰胺（TAC）的患者中，需要对发生迟发型脊髓发育不良或骨髓性白血病的危险性进行血液学随访。

（5）第二原发恶性肿瘤

已报道多西他赛联合已知第二原发性恶性肿瘤相关的抗癌治疗时，发生了第二原发性恶性肿瘤。多西他赛联合治疗后数月/年发生第二原发恶性肿瘤（包括急性髓性样白血病，骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤和肾癌）。应监测患者的第二原发恶性肿瘤的发生（见《不良反应》）。

（6）4个及以上淋巴结阳性的患者

在4个及以上淋巴结阳性患者中观察到的无病生存期（DFS）和总生存（OS）的获益未达到统计学显著性，因此TAC在4个及以上淋巴结阳性患者中的正收益/风险比在最终分析时未得到完全证实。

14、辅料

乙醇可能对酒精中毒患者有害。对孕期或者哺乳期患者，儿童和高危人群如肝病或癫痫患者需要考虑乙醇的作用。

要注意对中枢神经系统可能的影响。

乙醇可能改变其他合用药物的作用。

尚未进行有关影响驾驶或机器操作的研究。乙醇和产品的副作用可能影响驾驶或机器操作。因此，应告知患者产品的副作用对驾驶或使用机器能力的潜在影响，如果在治疗过程中产生这些副作用，建议他们不要开车或使用机器。

15、老年

一项在首次接受化疗的非小细胞肺癌患者中进行的研究（TAX326），接受多西他赛和顺铂治疗的患者中，有148例的年龄大于等于65岁，15例患者的年龄大于等于75岁；年龄较大的患者与年轻患者进行比较后，发现二者在治疗效果上没有差异。

接受多西他赛和顺铂治疗的老年患者与接受长春瑞滨和顺铂的老年患者相比，前者腹泻和3/4度神经毒性的发生率有增多的趋势。

在一项333例前列腺癌患者接受多西他赛3周治疗方案的研究中，209例患者为65岁或以上，68例患者75岁以上。在老年患者和年轻患者中未显示疗效差异。在接受多西他赛3周治疗方案的患者中，与小于65岁的患者相比，65岁或以上患者的贫血、感染、指甲改变、厌食和体重减轻的发生率高10%以上。

在一项300例胃癌患者接受多西他赛联合顺铂与5-FU治疗方案的研究中（221例来自Ⅲ期临床试验，79例来自Ⅱ期临床试验），74例患者为65岁或以上，4例患者75岁以上。与年轻患者相比，老年患者严重不良事件发生率较高。与年轻患者相比，65岁以上患者中下列不良事件（所有级别）：嗜睡、口腔炎、中性粒细胞减少性感染的发生率高10%以上。应严密监测接受TCF方案治疗的老年患者。

16、安全处置建议：

细胞毒类药物应按以下指导操作：

·药物配制只能由受过培训的人员在指定地点操作。

·多西他赛为一抗癌药物，当与其它有毒化合物同时使用时，在处理及配制药液时要格外小心。

·工作台表面应覆以可丢弃的塑料覆膜纸。

·穿戴防护手套及衣服。

·如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果多西他赛注射液，预注射液或注射溶液接触了眼睛或粘膜，立即用水彻底清洗。

·细胞毒药物不能由怀孕人员处置。

·处置废弃药品时要格外小心。

建议正在接受多西他赛的有生育能力的女性和男性，要避免妊娠和避免生育，并且当发现妊娠时，要立即通知主治医师。

由于多西他赛的遗传毒性风险（见【药理毒理】），有生育能力的女性在多西他赛治疗期间和治疗停止后2个月内必须采取有效的避孕方法。男性在多西他赛治疗期间和治疗停止后4个月内必须采取有效的避孕方法。

尚无多西他赛用于妊娠妇女的资料。多西他赛在兔及鼠中显示有胚胎及胎儿毒性，及在鼠中降低其生育的能力。像其他细胞毒药物一样，当妊娠妇女使用多西他赛时可能对胎儿有损伤。因此，多西他赛不能用于妊娠妇女。

多西他赛为亲脂性物质，但尚不清楚是否能从人体乳汁中排出。

而且，由于其潜在的对哺乳婴儿的不良反应，在多西他赛治疗期间应停止母乳喂养。

动物研究表明，多西他赛可能改变雄性生育力（见【药理毒理】）。因此，正在接受多西他赛治疗的男性在治疗前必须寻求关于精子保存的建议。

多西他赛应用于儿童和青少年的经验有限。 

老年人：根据群体药代动力学数据结果，对老年人用药没有特殊指导。

尚无年龄>70岁患者使用多西他赛联合阿霉素及环磷酰胺治疗的资料。

本药品中所含的酒精可能改变其他药品的作用。

体外研究表明多西他赛的代谢可能因合并用药而改变，这些能诱导、抑制或被细胞色素P450-3A代谢（从而可能竞争性抑制该酶）的化合物如环孢素、特非那定、酮康唑、红霉素及醋竹桃霉素。因联合用药具有潜在的显著药物间相互作用，以上药物应谨慎使用。

与CYP3A4抑制剂合用可导致多西他赛在体内代谢减慢，其不良反应发生率可能因此而增加。如果与CYP3A4强抑制剂（例如：酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，茚地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素和伏立康唑）的合用不可避免，则需进行严密的临床监测，同时，在多西他赛与CYP3A4强抑制剂联合治疗期间可以进行剂量调整。在一项7例患者参与的药代动力学研究中，多西他赛与CYP3A4强抑制剂酮康唑联用导致多西他赛体内清除率显著降低，降幅达49%。

在转移性前列腺癌患者中进行了多西他赛与强的松联用时的药代动力学研究。多西他赛经CYP3A4代谢，而强的松为已知的CYP3A4诱导剂。未观察到强的松对多西他赛药代动力学有统计学意义的影响。

多西他赛的蛋白结合率高（＞95%）。尽管尚未正式研究过多西他赛与其他药物的体内相互作用，体外试验显示易与蛋白结合的药物（如：红霉素、苯海拉明、普萘洛尔、普罗帕酮、苯妥英、水杨酸盐、磺胺甲噁唑及丙戊酸钠）不影响多西他赛的蛋白结合率。此外，地塞米松也不影响多西他赛的蛋白结合率。多西他赛不影响洋地黄毒苷的蛋白结合率。

多西他赛、多柔比星及环磷酰胺联合用药时，对各自的药代动力学均没有影响。一项单药非对照研究的有限的资料提示在多西他赛与卡铂间存在相互作用。当联合多西他赛时，卡铂的清除率比以前报道的单药治疗时的数据增高约50%。

过量使用的已知症状及处置方法：

有少数药物过量报道，多西他赛过量时，尚无解毒药可用,应将患者移至特殊监护病房内并严密监测生命体征。过量情况下，可能出现不良事件。可预料到的过量主要并发症包括骨髓抑制、外周神经毒性及粘膜炎。发现患者用药过量后应尽快进行G-CSF治疗。如有需要，应采取其他对症治疗。

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。多西他赛可与游离的微管蛋白结合，促进微管蛋白装配成稳定的微管，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，从而抑制细胞的有丝分裂。多西他赛与微管的结合不改变原丝的数目，这一点与目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物不同。

1、遗传毒性

多西他赛在体外CHO-K1细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验（给予多西他赛0.39至1.56mg/kg，以mg/m²计，约为推荐人用剂量的1/60至1/15）中可致染色体断裂。多西他赛Ames试验和CHO/HGPRT基因突变试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠静脉注射给予多西他赛0.3mg/kg（按体表面积折算，约相当于临床推荐剂量的1/50），未见对生育力的损伤，但可见睾丸重量减轻。该结果与大鼠和犬10个周期（每21天给药1次，连续6个月）的重复给药试验结果有相关性，大鼠和犬静脉注射剂量分别为5mg/kg和0.375mg/kg时（按体表面积折算，分别约相当于临床推荐剂量的1/3和1/15），可见睾丸萎缩和变性；大鼠在更低剂量时增加给药次数也表现出相似的作用。

啮齿动物毒性试验显示多西他赛可能减弱雄性的生育能力。

大鼠和兔在器官形成期分别给予多西他赛≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床日推荐剂量的0.02和0.003），可见胚胎毒性和胎仔毒性，表现为宫内死亡、吸收胎增加、胎仔体重减轻和骨化延迟。以上剂量亦可引起母体毒性。

3、致癌性

多西他赛尚未进行致癌性研究。

1、吸收

在Ⅰ期研究中，对癌症患者进行了剂量为20-115mg/m²的多西他赛药代动力学研究。多西他赛的药代动力学特点与剂量无关，符合三室药代动力学模型，当采样至24小时时，α，β，γ（终末）半衰期分别为4分钟、36分钟及11.1至17.5小时。另一项研究评估了相似剂量（75-100mg/m²）多西他赛在患者中较长时间间隔（22天）内的药代动力学特性，发现平均终末消除半衰期较长，为91小时至120小时。后一时相部分原因是由于药物从周边室相对缓慢地消除。

2、分布

在1小时内静脉输注给予多西他赛100mg/m²，平均血浆峰浓度为3.7μg/ml，AUC为4.6h·μg/ml，总体清除率和稳态分布容积分别为21L/h/m²与113L。全身总清除率的个体间变异约为50%。多西他赛的血浆蛋白结合率超过95%。

3、消除

在3例癌症患者中进行了¹⁴C-多西他赛研究，多西他赛以细胞色素P450-介导的3-丁基酯氧化代谢产物从尿及粪便排泄。7日内，尿和粪便排出分别约占所给放射物的6%和75%，在前48小时约80%放射物在粪便中被发现，包括1种主要非活性代谢物及3种微量非活性代谢物以及极少量的原型药物。

特殊人群

1、年龄和性别

多西他赛群体的药代动力学分析在577例患者中进行。通过模型评估的药代动力学参数与I期临床研究结果非常接近。多西他赛的药代动力学与患者的年龄或性别无关。

2、肝损伤

在少量患者（n=23）的临床生化数据结果表明，轻至中度肝功能损伤（ALT，AST≥1.5倍ULN伴有碱性磷酸酶≥ULN2.5倍）时，总清除率平均降低27%。（见《用法用量》）。

3、液体潴留

多西他赛清除率在轻至中度体液潴留的患者中无变化，尚无在重度体液潴留患者中用药的数据。

联合治疗

1、多柔比星

在联合用药中，多西他赛不影响多柔比星的清除率及多柔比星醇（多柔比星的代谢产物）的血浆浓度。在30例乳腺癌患者中研究发现，同时服用多西他赛、多柔比星和环磷酰胺不会影响它们药代动力学特性。

2、卡培他滨

Ⅰ期研究评估了卡培他滨与多西他赛，结果显示卡培他滨不影响多西他赛（Cmax及AUC）药代动力学特性，多西他赛也不影响卡培他滨有关代谢物5’-DFUR的药动学特性（卡培他滨最主要的代谢产物）。

3、顺铂

在联合顺铂或卡铂时，多西他赛清除率与单一用药时相似。当多西他赛输注后紧接顺铂治疗，顺铂的药代动力学特性与其单一用药时相似。

4、顺铂和5-氟尿嘧啶

12例患者使用多西他赛联合顺铂与5-氟尿嘧啶治疗实体瘤药代研究结果显示，联合用药不影响每个药物的药代动力学。

5、强的松和地塞米松

42例患者使用标准地塞米松预防用药，研究强的松对多西他赛药代动力学的影响。未观察到强的松对多西他赛药代动力学产生影响。

多西他赛注射液贮存温度不得高于25℃或低于2℃。

在原包装中保存以避光。

远离儿童放置。

多西他赛预注射液应于配制后立即使用。然而其理化特性表明不论是在2-8℃或室温保存，预注射液的稳定性为8小时。

注射液在室温条件下应于配制后4小时内使用。

冷冻不会对该药产生不利的影响。

【有效期】

多西他赛注射液贮存温度不得高于25℃或低于2℃。

在原包装中保存以避光。

在此贮存条件下，有效期为24个月。

进口药品注册标准：JX20130260。

进口药品小包装注册证号：国药准字HJ20140086；

进口药品大包装批准文号：国药准字HJ20140085。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒细胞减少、超敏反应、体液潴留

1、在具有肝功能异常的患者，接受高剂量治疗的患者，以及既往使用过铂类为基础的化疗再接受多西他赛单药100mg/m²治疗的患者中，治疗相关死亡的发生率增加。

2、对于出现胆红素>正常值（ULN）上限的患者，或者天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1、5×ULN合并碱性磷酸酶>2.5×ULN的患者，应该避免使用多西他赛。存在胆红素升高或转氨酶异常伴碱性磷酸酶升高的患者发生4级的中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，感染，严重的血小板减少，严重胃炎，严重皮肤毒性以及中毒性死亡的风险更高。仅存在转氨酶>1.5×ULN的患者4级的中性粒细胞减少发生率更高，但中毒性死亡的发生率不高。因此，在每个周期开始给予多西他赛之前应进行胆红素、AST或ALT以及碱性磷酸酶检查。

3、中性粒细胞计数<1500个/mm³的患者应避免给予多西他赛。为了监测中性粒细胞减少的发生以免其发展至严重程度导致感染，应对所有接受多西他赛治疗的患者进行频繁的血细胞计数。

4、在接受了3天的地塞米松预治疗的患者，报道了严重过敏反应，表现为全身性皮疹/红斑，低血压和/或支气管痉挛，或非常罕见的致命性过敏症。一旦发生，应立即停药并给予适当的救治。既往有对多西他赛或其它含聚山梨酯-80制剂严重过敏史的患者应避免使用。

5、在接受了3天的地塞米松预治疗的患者中有6.5%（6/92）报道严重的体液潴留。表现为以下一种或多种事件：不能耐受的外周水肿，全身性红斑，心脏压塞，需要积极引流的胸腔积液，呼吸困难，明显的腹部膨胀（因为腹水）。