噻托溴铵

本品主要成分为噻托溴铵。

噻托溴铵吸入粉雾剂：为胶囊型粉雾剂，内容物为白色细微粉末，味微甜。

噻托溴铵喷雾剂：为无色澄清液体，装于铝壳包覆的塑料药瓶中，使用时插入喷雾器中，揿压装置，药液呈雾状喷出。

噻托溴铵粉雾剂：为供吸入用的硬胶囊，内含白色粉末。

噻托溴铵粉吸入剂：为硬胶囊，内容物为白色粉末。

本品用于慢性阻塞性肺疾病及其相关呼吸困难的维持治疗，改善慢性阻塞性肺疾病患者的生活质量，能够减少慢性阻塞性肺疾病急性加重。

噻托溴铵吸入粉雾剂：18μg（按噻托铵计）。

噻托溴铵喷雾剂：0.22624mg/ml（以噻托铵计）。

噻托溴铵粉雾剂：18μg（按噻托铵计）。

噻托溴铵粉吸入剂：18μg（按噻托铵计，相当于噻托溴铵一水合物22.5μg）。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

噻托溴铵吸入粉雾剂：

1、本品的推荐剂量为每日一次，每次应用粉雾吸入器吸入给药装置吸入一粒胶囊。本品只能用粉雾吸入器给药装置吸入。不应超过推荐剂量使用。噻托溴铵胶囊不得吞服。

2、特殊人群：老年患者可以按推荐剂量使用本品。肾功能不全患者可以按推荐剂量使用本品。然而，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟)，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，应对本品的使用予以密切观察（参见【注意事项】）。肝功能不全患者可以按推荐剂量使用本品（参见【药代动力学】)。

3、儿科患者：尚没有儿科患者应用本品的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

噻托溴铵喷雾剂：

1、本品只能吸入使用。装有噻托溴铵的药瓶只能插入吸入装置并通过吸入装置吸入使用。

2、一个药用剂量包含2揿。

3、成人的推荐剂量是通过吸入装置每天相同时间吸入一次，每次吸入2揿。

4、不应超过推荐剂量使用本品。

5、特殊人群：

（1）老年患者可以按推荐剂量使用本品。

（2）伴有肾功能不全患者可以按推荐剂量使用。然而，与其他主要经肾脏排泄的药物一样，对于中到重度肾功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分钟），应对噻托溴铵的应用予以密切监控。

（3）伴有肝功能不全患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。COPD通常不发生于儿童。有关儿科患者使用本品的安全性与有效性尚无定论。

噻托溴铵粉雾剂：

1、临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的刺孔槽内，用手指揿压按钮，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。

2、成人：一次1粒，一日1次。

3、对老年患者、肝功能不全和肾功能不全无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者（CL_CR＜50ml/min）必须进行密切监控。

噻托溴铵粉吸入剂：

1、吸入量：临用前，取胶囊1粒放入专用吸入器的孔槽内，用手指揿压按扭，胶囊两端分别被细针刺孔，然后将口吸器放入口腔深部，用力吸气，胶囊随着气流产生快速旋转，胶囊中的药粉即喷出囊壳，并随气流进入呼吸道。成人：一次1粒，一日1次。对老年患者、肝功能不全和肾功能不全患者无需调整剂量，但对中重度肾功能不全患者必须进行密切监控。

2、使用方法：药粉吸入器吸入装置包括：防尘帽、吸嘴、基托、刺孔按钮、中央室。

以下方法用于指导患者使用药粉吸入器吸入装置从噻托溴铵胶囊中吸入所需药物。记住需完全按医生的指导使用噻托溴铵。药物吸入器吸入装置是专为噻托溴铵胶囊而设计的，不得用于其它任何药物。您的药粉吸入器吸入装置可以连续使用一年。

（1）向上拉打开防尘帽。然后打开吸嘴。

（2）从疱状包装中取出1粒胶囊（只在用前即刻取出），将其放入中央室中，无论以何种方式放置胶囊均可。

（3）用力合上吸嘴直至听到一声卡嗒声，保持防尘帽敞开。

（4）手持药粉吸入器装置使吸嘴向上，将绿色刺孔按钮完全按下1次，然后松开。这样可在胶囊上刺出许多小孔，当吸气时药物便可释放出来。

（5）完全呼气（先做一次深呼吸）。注意：无论何时都应避免呼气到吸嘴中。

（6）举起药粉吸入器装置放到嘴上，用嘴唇紧紧含住吸嘴，保持头部垂直，缓慢地深吸气，其速率应足以能听到胶囊振动。吸气到肺部全充满时，尽可能长时间地屏住呼吸，同时从嘴中取出药粉吸入器装置。重新开始正常呼吸。重复步骤5和6一次，胶囊中的药物即可完全吸出。

（7）再次打开吸嘴，倒出用过的胶囊并弃之。关闭吸嘴和防尘帽，将药粉吸入器装置保存起来。清洁药粉吸入器吸入装置：每月清洁1次药粉吸入器装置。打开防尘帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按钮打开基托，用温水全面淋洗吸入器以除去粉末，将药粉吸入器装置置纸巾上吸去水分，之后保持防尘帽、吸嘴和基托敞开，置空气中晾干，需24小时。因此，应在刚用过之后进行清洁，这样可以保证下次使用。必要时吸嘴的外面可以用微潮的薄纸清洁。

列出的不良反应中，许多与本品的的抗胆碱能特性有关。以下列举的不良反应发生频率基于五项持续12周至1年治疗的安慰剂对照临床试验汇总中的噻托溴铵组（2802名患者）所观察到的药物不良反应（即与噻托溴铵有关的事件）的发生率。发生频率定义如下：十分常见（>1/10）；常见（≥1/100到<1/10）；偶见（≥1/1000到<1/100）；罕见（≥1/10000到<1/1000）；十分罕见（<10000）；不明确（基于现有数据无法评估）。

1、代谢与营养异常：

不明确：脱水。

2、神经系统异常：

偶见：头晕、头痛。

不明确：失眠。

3、眼部异常：

罕见：青光眼、眼内压升高、视物模糊。

4、心脏异常：

偶见：房颤、心悸、室上性心动过速、心动过速。

5、呼吸系统，胸部及纵膈异常：

偶见：咳嗽、咽炎、发声困难。

罕见：支气管痉挛、喉炎。

不明确：鼻窦炎。

6、胃肠道异常：

常见：口干。

偶见：便秘、口咽部念珠菌病、吞咽困难。

罕见：胃食管反流病、龋齿、牙龈炎、舌炎、口腔炎。

不明确：肠梗阻、恶心。

7、皮肤和皮下组织异常，免疫系统异常：

偶见：皮疹、瘙痒。

罕见：血管神经性水肿、荨麻疹、皮肤感染、皮肤溃疡、皮肤干燥。

不明确：超敏反应（包括速发型超敏反应）。

8、肌肉骨骼系统和结缔组织异常：

不明确：关节肿胀。

9、肾脏和泌尿道异常：

偶见：尿潴留、排尿困难。

罕见：尿路感染。

1、禁用于对噻托溴铵或本品所含有其他成分如乳糖过敏者。

2、禁用于对阿托品或阿托品衍生物过敏者。

3、本品不宜用于治疗急性支气管痉挛。

1、噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。

2、在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。

3、与其它抗胆碱能药物一样，对于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。

4、吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。

5、与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者。只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。

6、胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。

7、患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影象并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现窄角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。

8、口干，是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。

9、噻托溴铵的使用不得超过一天一次。

10、本胶囊仅供吸入，不能口服。

11、未进行对驾驶和操作机器能力影响的研究。根据在推荐剂量下得到的药理学和不良反应特性，未有证据显示会影响驾驶和操作机器的能力。

对于噻托溴铵来说，没有关于妊娠状态下用药的临床资料。动物试验研究显示出与母体相关的生殖毒性。参见毒理学资料。没有关于哺乳期妇女使用噻托溴铵的资料。根据对哺乳期啮齿类动物的研究，少量的噻托溴铵可分泌至乳汁中。因此，噻托溴铵不应用于妊娠或哺乳期妇女，除非预期的利益超过可能对未出生的胎儿或婴儿带来的危险。

尚没有儿科患者应用噻托溴铵的经验，因此年龄小于18岁的患者不推荐使用本品。

老年患者可以按推荐剂量使用噻托溴铵。

1、本品与肾上腺素及异丙肾上腺素等儿茶酚胺合用时，可能引起心律不齐，甚至可能导致心搏停止。

2、本品可增加洋地黄类药物导致心律失常的易感性。

3、皮质类固醇类药和本品均可引起血钾浓度降低，如果两者合用，可加重血钾浓度的降低，并有可能发生高血糖症。

4、本品与利尿药合用，可增加发生低钾血症的危险性。

5、本品可增强潘库溴铵、维库溴铵的神经肌肉阻滞作用。

6、本品与单胺氧化酶抑制药合用，可出现毒副反应。

7、本品与茶碱合用，可增加发生低钾血症的危险性。

高剂量的噻托溴铵可能引起抗胆碱能的症状和体征。然而，健康志愿者单次吸入达340μg的噻托溴铵后未出现全身性的抗胆碱能不良作用。另外，健康志愿者每日一次吸入170μg的噻托溴铵，用药7天，除口干，未见其它相关不良反应。在对慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者进行的多剂量研究中，当用每日最高剂量为43μg的噻托溴铵治疗4周后，未观察到显著的不良反应。由于疏忽而经口服入噻托溴铵胶囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。

噻托溴铵是一个长效抗胆碱能药物，通过和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体结合，噻托溴铵可抑制副交感神经末端所释放的乙酰胆碱的胆碱能（支气管收缩）作用。其对毒蕈碱受体亚型M1-M5有相似的亲和力。在呼吸道中，噻托溴铵竞争性且可逆性的抑制M3受体，可引起平滑肌松弛。此作用呈剂量依赖性，并可持续24小时以上。作用时间长可能是由于其与M3受体解离非常慢。其解离半衰期显著长于异丙托溴铵。作为四价铵抗胆碱能药物，噻托溴铵在吸入给药时是局部（支气管）选择性的，由此可达到治疗效果而不至于产生全身性抗胆碱能作用。其支气管扩张作用基本上是局部性（气道）作用，而非全身性作用。

1、生殖毒性：大鼠吸入剂量达1.689mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的760倍），对生育力未见影响。大鼠吸入剂量达0.078mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的35倍），有流产，活胎数量和平均胎儿重量减少，胎儿的性成熟延迟的作用;兔吸入剂量达0.4mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的360倍），增加植入后的丢失。但在大鼠和兔吸入剂量分别为0.009和0.088mg/kg/d的噻托溴铵（按体表面积计算，约为临床推荐日剂量的4和80倍），未见这种作用。

2、遗传毒性：噻托溴铵细菌基因突变试验.V79中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、人淋巴细胞体外染色体畸变试验、小鼠微核试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验结果均为阴性。

3、致癌性：大鼠吸入噻托溴铵剂量达0.059mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的25倍）104周，雌性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.145mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床推荐日剂量的35倍）83周，雄性小鼠吸入的噻托溴铵剂量达0.002mg/kg/d（按体表面积计算，相当于临床日推荐剂量的0.5倍）101周，未观察到致癌作用。

1、总体情况：噻托溴铵是非手性四价铵化合物，少量溶于水。噻托溴铵以干粉吸入给药。一般采用吸入途径给药时，大部分药物沉积在胃肠道，只有少量药物到达靶器官肺。下面所述的药代动力学资料许多是用高于推荐治疗的剂量获得的。

2、给予药品活性成分后的总体特征：

（1）吸收：给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵粉吸入剂后。测得的绝对生物利用度为19.5%，提示到达肺的部分生物利用度很高。根据该药的化学结构（四价铵化合物）和体外试验结果可以推测，噻托溴铵在胃肠道吸收差（10-15%）。给年轻的健康志愿者吸入噻托溴铵喷雾剂后，尿液分析显示约33%大吸入药量进入体循环。噻托溴铵的口服溶液的绝对生物利用度只有2-3%。噻托溴铵在吸入5分钟后达到最高血药浓度。由于其四价铵化合物的特性，食物不影响它的吸收。

（2）分布：该药与血浆蛋白结合率达72%，分布容积为32L/kg。在稳态时。COPD患者吸入18μg的干粉后5分钟测得的血药峰浓度为17-19μg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。稳态的血药谷浓度为3-4μg/ml。肺的局部浓度未知，但从给药方式可以看出肺的实际药物浓度较高。对大鼠进行研究表明，噻托溴铵完全不能通过血脑屏障。

（3）生物转化：生物转化的程度非常小，年轻健康志愿者静注药物后有74%的剂量以原型从肾脏排泄，从而证明了这一点。噻托溴铵是酯，经非酶方式分解为醇（N-甲基东莨菪醇）和酸（二噻吩羟基乙酸），二者均不能与毒蕈碱受体结合。在体外用人肝微粒体和人肝细胞进行的实验表明，一些药物（小于静注剂量的20%）经依赖于细胞色素P450的氧化及随后与谷胱甘肽结合成为各种Ⅱ相代谢物。体外肝微粒体试验表明，这一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制剂、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代谢通路中，参与了较小部分药物的消除。噻托溴铵即使在高于治疗浓度时也不抑制肝微粒体中的细胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。

（4）消除：噻托溴铵的终末消除半衰期在吸入后5和6天之间。年轻健康志愿者静注后总清除率为880ml/min，个体之间变异性为22%。静注给予噻托溴铵后主要以原药的形式经尿液排泄（74%）。吸入噻托溴铵粉吸入剂后有14%的剂量经尿排出。其余药物主要为在肠道未被吸收的药物，经粪便排泄。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物是分泌入尿液。COPD患者连续每日一次吸入，2-3周后达到药代动力学稳态，其后无进一步的药物累积。吸入噻托溴铵喷雾剂药液后，20.1%-29.4%的药量经尿液排出，其余主要是在肠道内未被吸收的药物，会随粪便排出。噻托溴铵的肾脏清除率超过了肌酐清除率，表明药物可被分泌进入尿液。COPD患者长期每日一次碾入噻托溴铵后，第7天可达药代动力学稳态，此后没有药物蓄积。线性/非线性：静注和干粉吸入给药后在治疗范围内，噻托溴铵的药代动力学证明为线性药代动力学。

（5）特殊患者：

①老年患者：正如所有主要经肾脏排泄的药物一样，老年患者噻托溴铵的肾清除率下降（年龄小于58岁的COPD患者，清除率为326ml/min。年龄大于70岁的COPD患者，清除率为163ml/min）。这可能与肾功能下降有关。

噻托溴铵吸入后经尿液的排泄由14%（年轻健康志愿者）下降至约7%（COPD患者），然而，与患者个体之间和个体内变异性（干粉吸入后AUC_0-24h增加了43%）相比，COPD患者的血药浓度并没有随年龄的增加而出现显著改变。

②肾功能不全患者：与所有其它主要经肾脏排泄的药物相同，肾功能不全时静注或干粉吸入血药浓度均有增加且药物的肾脏清除率下降。在老年人较常见的轻度肾功能不全（CLCR50-80ml/min），可使噻托溴铵血药浓度轻度增加（静注后AUC_0-24h增加39%）。在中重度肾功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。静注给予噻托溴铵后血药浓度加倍（AUC0-4h增加82%），干粉吸入后的血药浓度亦增加。

③肝功能不全患者：肝功能不全对噻托溴铵的药代动力学无影响。噻托溴铵主要经肾脏排泄清除（年轻健康志愿者为74%），少量以非酶酯分解成无药理活性的产物。

请保存于25℃以下，不得冷冻。请保存在儿童不易触及的安全之处。

噻托溴铵吸入粉雾剂：国家食品药品监督管理局局国家药品标准YBH03352013。

噻托溴铵喷雾剂：进口药品注册标准JX20110005。

噻托溴铵粉雾剂：国家食品药品监督管理局药局国家药品标准WS1-（X-110）-2012Z。

噻托溴铵粉吸入剂：进口药品注册标准JX20080017。