拓扑替康

本品主要成分为盐酸拓扑替康。

（1）盐酸拓扑替康胶囊：硬胶囊剂，内容物为淡黄色颗粒或粉末。

（2）注射用盐酸拓扑替康：淡黄色至黄色或淡黄绿色的疏松块状物或粉末。

本品用于对于一线化疗失败的，采用盐酸拓扑替康+顺铂二线治疗，但不能耐受静脉给药的广泛期小细胞肺癌患者，可试用本品与顺铂联合治疗。尚缺乏数据支持本品可替代广泛期小细胞肺癌的一线治疗标准方案。

（1）盐酸拓扑替康胶囊：0.25mg：1mg（按托泊替康计）。

（2）注射用盐酸拓扑替康：2mg/瓶（以拓扑替康计）。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

盐酸拓扑替康胶囊：

口服给药，与顺铂联用。推荐剂量为每日一次，每次接体表面积1.4mg/m²，连续服用5天，在第5天给予顺铂（75mg/m²）静脉输注，每21天为一个疗程。可根据患者耐受性调整本品剂量，调整原则：

1、治疗中出现3级血液学毒性，下一周期剂量可减少25%。如出现4度粒细胞减少合并严重感染性发热则中止治疗。

2、治疗中胆红素异常者推迟两周，如仍未恢复则停止用药。

3、肝功能转氨酶大于正常值2.5倍时，下一周期剂量减少25%，大于5倍时停止用药。

4、治疗中出现肾功能毒性1级，下一周期剂量减少25%，如出现2级毒性则中止治疗。

5、单独用药剂量尚未进行研究。

注射用盐酸拓扑替康：

1、剂量：推荐剂量为每日1.2mg/m²，静脉输注30分钟，持续5天，21天为一疗程，治疗中严重的中性粒细胞减少症患者，在其后的疗程中剂量减少0.2mg/m2或与G－CSF同时使用，使用从第6天开始，即在持续5天使用本品后24小时后再用G－CSF。

2、注射液配制：用无菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解本品，按每日1.2mg/m2剂量抽取药液，用0.9％氯化钠或5％葡萄糖注射液稀释后静脉输注。

3、特殊人群的剂量调整：

（1）肝功能不全者：肝功能不全（血浆胆红素1.5-l0mg/dl）患者，血浆清除率降低，但一般不需剂量调整。

（2）肾功能不全者：对轻微肾功能不全（CLcr40-60ml/分钟）一般不需剂量调整，中度肾功能不全（CLcr20-39ml/分钟）剂量调为0.6mg/m²，没有足够资料可证明在严重肾功能不全者可否使用。

（3）老年人：除非肾功能不全，一般不作剂量调整。

（4）过量：目前尚不清楚本品过量的解毒方法，过量的主要并发症是骨髓抑制。

1、血液系统：有白细胞减少、血小板减少、贫血等反应。骨髓抑制（主要是中性粒细胞）是本品的剂量限制性毒性，治疗期间要监测外周血象，在治疗中中性粒细胞恢复至>1500个/mm³，血小板恢复至100000个/mm³，血红蛋白恢复至9.0g/dl方可继续使用（必要时可使用G—CSF或辅注成份血）。与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。

2、消化系统：恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。

3、皮肤及附件：脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。

4、神经肌肉：头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛、感觉异常。

5、呼吸系统：可致呼吸困难。虽然尚不能肯定是否会因此而造成死亡，但应引起医生的重视。

6、肝脏：有时出现肝功能异常，氨基转移酶升高。

7、全身：乏力、不适、发热。

8、局部：静脉注射时，若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。

9、过敏反应：罕见过敏反应及血管神经性水肿。

1、对拓扑替康及本品其他成份有过敏史的病人禁用。

2、孕妇、哺乳期妇女禁用。

3、患有严重骨髓抑制，中性粒细胞<1500个/mm³病人禁用。

警告：

本品必须在有盐酸拓扑替康静脉应用经验的肿瘤化疗医生的指导和观察下使用，为及时有效地处理相关不良事件，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。

1、对接受本品治疗的患者，必须定期监测外周血常规，以便及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。治疗中只有当中性粒细胞数恢复至1500个/mm³以上，血小板数至100，000个/mm³以上，血红蛋白水平至9.0g/dl以上（必要时可输血）时，病人方可继续使用。

2、肝功不全（血浆胆红桑1.5-10mg/dl）的病人，血浆清除率降低，但一般不需调整剂量。

3、轻度肾功能不全（肌酐清除率40-60ml/min）的病人一般不需调整剂量，中度肾功能不全（肌酐清除率20-39ml/min）的病人应减少剂量，没有足够资料证明严重肾功能不全者可否使用。

4、孕妇及哺乳期妇女用药：

本品对胎鼠有较强的致畸作用和生殖毒性作用。给予怀孕6-20天家兔注射用盐酸拓扑替康0.1mg/kg/日（大约相当于mg/m²基础临床剂量），可引起其毒性反应、造成胚胎死亡或胎兔体重的减轻。给交配前至怀孕6天鼠注射用盐酸拓扑替康0.23mg/kg/日（约相当于mg/m2基础临床剂量）共14天，可出现胚胎吸收，胎鼠小眼，着床前丢失及母鼠轻度的毒性反应。给怀孕6至17天鼠注射用盐酸拓扑替康0.1mg/kg/日（mg/m²基础临床剂量的半量），可导致胚胎着床后死亡率升高及胎鼠畸形的增加。最常见的畸形部位是眼（眼小，无眼，视网膜玫瑰花样物形成，视网膜缺损，异位眼窝）、脑（侧脑室和第三脑室扩张）、颅骨和椎骨。故孕妇及哺乳期妇女禁用。

5、儿童用药：目前尚无本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料。

6、老年用药：老年患者一般不需调整剂量，肾功能不全者除外。

7、药物过量：目前尚无治疗本品过量的解毒方法，过量可能出现的主要并发症是骨髓抑制。

1、本品与其他抗肿瘤药物合用能提高细胞毒性，其提高程度与肿瘤类型、暴露时间、药物浓度和用药顺序有关。

2、本品与其他细胞毒性药物合用时，可能会加重骨髓抑制情况，因此可考虑适当减少剂量。

1、盐酸拓扑替康为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，拓扑替康与拓扑异构薛Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接。拓扑替康与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤，而哺乳动物的细胞无法有效修复损伤的DNA双链。其细胞毒作用是在DNA的合成过程中，是S期细胞周期特异性药物。

2、盐酸拓扑替康具有较强抗肿瘤活性和广泛的抗瘤谱，临床前体内抗瘤试验表明，对L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lewis肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、结肠癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多种动物移植性肿瘤模型有明显抗肿瘤作用。

拓扑替康对哺乳动物细胞具有生殖毒性，并可能有致癌作用。拓扑替康能诱导L5178y小鼠淋巴瘤细胞突变和培养的人淋巴细胞发生裂变，还可引起小鼠骨髓裂变。微生物回复突变试验为阴性。

盐酸拓扑替康胶囊：

本品尚缺乏在中国人进行的药代动力学研究。

1、拓扑替康内酯结构存在可逆的pH依赖性水解过程，其内酯型具有药理活性作用。pH≤4时，拓扑替康以内酯型存在，而在生理pH条件下，以开环的羟基酸形式为主。

2、国外对18例实体瘤患者的一项药代动力学研究中，采用双周期交叉设计，患者在第1个疗程的第1天，空腹或食用高脂肪食物后口服拓扑替康2.3mg/m²/天，第2天两组交叉接受进食或空腹方案：第2个疗程则第1天空腹口服拓扑替康2.3mg/m²或静脉给药1.5mg/m²，第2天交叉接受静脉或口服给药；两个疗程的第3-5天均口服给药。

3、结果，拓扑替康的绝对生物利用度平均为42±13%，口服给药的平均终末半衰期（3.9±1.0小时）长于静脉给药（2.7±0.4小时）。空腹与食用高脂肪食物后服药的AUC比值为0.93±0.23，空腹与进食的峰值血药浓度分别为（9.2±4.1ng/ml）和（10.6±4.4ng/ml），达峰时间分别为2.0小时和3.1小时。

4、本品主要经肾脏排泄，约30%经尿排泄。肾功能不全的病人对本品的血浆清除率下降，半衰期延长；肝功能不全的病人对本品的代谢和毒性与正常人无显著差异。本品可通过血脑屏障。

注射用盐酸拓扑替康：

对癌症患者以1.5mg/m2的剂量30分钟静脉滴注，在体内呈二室模型，分布非常快，很容易分布到肝、肾等血流灌注好的组织，其T_1/2α为4.1-8.1分钟。代谢产物内酯式拓扑替康的T_1/2β为1.7-8.4小时，总拓扑替康T_1/2β为2.3-4.3小时，与血浆蛋白结合率为6.6％-21.3％，药物可进入脑脊液中，在脑脊液中有蓄积，大部分（26％-80％）经肾脏排泄，其中90％在用药后12小时排泄，小部分经胆汁排泄，肾功能不全的病人对本药清除率降低，其MTD亦降低，肝功能不全病人对本药的代谢和毒性与正常人无明显差异。

遮光，密封，在冷处（2-10℃）干燥保存。

（1）盐酸拓扑替康胶囊：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02292007。

（2）注射用盐酸拓扑替康：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-373）-2004Z。