苹果酸舒尼替尼

本品的主要成份为苹果酸舒尼替尼。

苹果酸舒尼替尼胶囊：为胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

本品用于：

1、甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）。

2、不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。

3、不能手术切除的进展性，或晚期胰腺神经内分泌瘤。

苹果酸舒尼替尼胶囊：12.5mg；25mg；50mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

苹果酸舒尼替尼胶囊：

1、本品治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是口服50mg，1次/日，服药4周，停药2周（4/2给药方案）。与食物同服或不同服均可。

2、剂量调整：

（1）建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg为幅度，增加或减少以调整剂量。

（2）CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑）可升高本品的血药浓度。建议在合用时，选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的药物。如果必须与CYP3A4强效抑制剂合用，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg/d。

（3）CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血药浓度。建议合用时，选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的药物。如果必须与CYP3A4诱导剂合用，应考虑增加本品的剂量，但最大剂量不应超过87.5mg，1次/日，如果增加本品剂量，应仔细监测患者的毒性反应。

1、最常见的不良反应（≥20%）包括疲劳、乏力、腹泻、恶心、黏膜炎和（或）口腔炎、呕吐、消化不良、腹痛、便秘、高血压、皮疹、掌一足综合征、皮肤颜色改变、味觉改变、食欲缺乏和出血。

2、严重的不良反应包括左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压。

3、4级实验室检查异常包括尿酸升高、脂肪酶升高、中性粒细胞和淋巴细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、淀粉酶水平升高、ALT升高、肌酸激酶水平升高、肌酐升高、血糖升高，血钙下降、血磷升高、血钾升高和血钠降低。

1、对本品过敏者、妊娠期妇女禁用。

2、尚未明确本品是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

3、儿童用药的安全性及有效性尚未确定。

1、本品具有肝毒性，可能导致肝脏衰竭或死亡。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时都应監测肝功能（ALT、AST、胆红素）当出现3级或4级药物相关的肝功能受损时，应中断用药，若无法恢复则应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降，或出现其他的肝功能衰竭症状时，不可重新开始给药治疗。本品在ALT或AST>2.5×ULN或者肝转氨酶大于5.0×ULN的患者中的安全性尚未明确。

2、若出现充血性心力衰竭（CHF）的临床表现，建议停止使用本品。无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者，也应停止本品治疗或降低剂量。

3、上市后曾报告心血管事件，包括心力衰竭、心肌功能障碍和心肌病，部分具有致死性。在本品临床研究中，排除了治疗前12个月内发生心脏事件的患者，如心肌梗死（包括严重或不稳定型心绞痛）、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作或肺栓塞的患者。日前尚未明确伴随上述疾病的患者发展为药物相关性左心室功能障碍的风险是否会增高。建议医生权衡用药风险及其潜在获益。此类患者接受本品治疗时，应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征，也应考虑进行基线和定期LVEF评估。对于没有心脏危险因素的患者，应考虑进行基线射血分数的评估。

4、研究显示，本品可延长QT间期，且呈剂量依赖性。Q-T间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中，观察到不到0.1%的患者出现尖端扭转型室性心动过速。本品应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时，应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质（血镁和血钾）。

5、应对高血压患者进行血压监测，并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压，建议暂时停用本品，直至高血压得到控制。

6、上市后曾有报告出血事件，涉及胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血，部分为致死性。

7、建议进行基线甲状腺功能的实验室检查，甲状腺功能低下的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。所有患者在接受本品治疗时，应密切监测甲状腺功能低下的症状和体征。应对有甲状腺功能低下症状和体征的患者进行甲状腺功能的实验室监测，并相应给予标准治疗。

8、曾有报告，接受本品治疗的患者出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药，以预防该现象发生。但对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此，应根据接受重大外科手术后患者的康复程度以后，再判断是否重新开始给药。

9、临床研究中偶见下颌骨坏死（ONJ），上市后用药也曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往使用或同时使用双磷酸盐静脉给药，这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此，无论合并给药或序贯给予本品和双磷酸盐静脉给药，均需特别注意。给予侵入性牙科手术也被确认会引起ONJ的风险因素。在给予本品治疗前，应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往使用或同时使用双磷酸盐静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受本品治疗。

10、临床研究中偶见肿瘤溶解综合征，部分伴致命后果，上市后用药经验也曾有报告。这部分风险患者通常为接受本品治疗前具有高肿瘤负荷，应给予严密监测，依照临床实际情况给药。

11、对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者，建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。

12、接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数（CBCs）、血小板计数、血生化（包括血磷）指标。

1、CYP3A4强效抑制剂，如酮康唑，可升高本品的血药浓度。建议选择对此类酶没有或只有最小抑制作用的合用。如果必须与CYP3A4强效抑制剂同时应用时，需要考虑降低本品剂量。

2、CYP3A4诱导剂，如利福平，可降低本品的血药浓度，建议选择对此类酶没有或只有最小诱导作用的合用。如果必须与CYP3A4诱导剂同时应用时，需要考虑增加本品剂量。

3、体外研究结果表明本品不会诱导或抑制主要的CYP酶，对人肝微粒体和肝细胞CYP亚型（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5和CYP4A9/11）的体外研究表明，本品及其主要活性代谢物不会与依赖这些酶代谢的药物发生有临床意义的相互作用。

1、本品能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。本品可抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFRα和PDGFRβ）、血管内皮生长因子受体（VEGFRI、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（脑脊液-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实，本品能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了本品的抑制作用。生化和细胞测定表明，其主要代谢物与本品活性相似。

2、在表达受体酪氨酸激酶靶点的肿瘤模型的体内试验中，本品能抑制多个受体酪氨酸激酶（PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程，在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和（或）抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明本品能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明，其能抑制PDGFRβ和VEGFR2依赖的肿瘤血管形成。

1、吸收：一般在口服给药后6-12h可达C_max。进食对本品的生物利用度无影响。与食物同服或不同服均可。

2、分布：体外实验表明，本品及其主要活性代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%，且在100-4000ng/ml范围内与浓度无关。本品的表观分布容积为2230L。在25-100mg的剂量范围内，AUC和C_max随剂量成比例增加。

3、代谢：本品主要经CYP3A4代谢，产生的主要活性代谢物被CYP3A4进一步代谢，其主要活性代谢物占总暴露量的23%-37%，主要随粪便排泄。剂量的61%随粪便排出，而经肾脏排泄的原药和代谢物约占给药剂量的16%。清除率为34-62L/h，患者间的变异系数为40%。

4、消除：健康志愿者单剂量口服本品后，本品和主要活性代谢物的终末t_1/2分别为40-60h和80-110h。一日重复给药后，本品可蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14d内本品和主要活性代谢物达稳态浓度。第14d血浆中本品和主要活性代谢物的总浓度为62.9-101ng/ml日重复给药或按治疗方案重复周期给药，未发现本品和主要活性代谢物的药动学有明显的变化。

5、受试的健康志愿者和实体瘤患者的药动学相似，包括胃肠道间质瘤（GIST）和晚期转移性肾细胞癌（MRCeT）患者。群体药代动学分析表明，年龄、体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对本品或其活性代谢物的药动学无临床意义的影响。轻、中度肝功能不全的患者在接受本品治疗时，不必调整初始剂量。本品及其主要代谢产物主要经肝脏代谢。与肝功能正常的受试者相比，本品在轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能不全的受试者中系统暴露量相似。未对重度（Child-PughC级）肝功能不全患者进行研究。与肾功能正常（Ccr>80ml/min）的受试者相比，本品在重度肾功能不全（Ccr<30ml/min）的受试者中系统暴露量相似。轻度、中度及重度肾功能不全的患者接受本品不必调整初始剂量，后续剂量调整基于患者安全性及耐受性。血液透析的终末期肾病患者（ESRD）不必调整初始剂量，本品在血液透析的终末期肾病患者中的暴露量比肾功能正常的患者低47%。因此，后续剂量可能需根据患者的安全性和耐受性逐步比初始剂量增加一倍。

贮于25℃，短程携带允许15-30℃。

苹果酸舒尼替尼胶囊：进口药品注册标准JX20060174。