膦甲酸钠

本品主要成份为膦甲酸钠。

（1）注射用膦甲酸钠：白色疏松块状物。

（2）膦甲酸钠氯化钠注射液：无色的澄明液体。

（3）膦甲酸钠滴眼液：无色或几乎无色的透明液体。

（4）膦甲酸钠乳膏：乳剂型基质的乳白色乳膏。

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

1、艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎。

2、免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。

膦甲酸钠滴眼液：适用于治疗阿昔洛韦无效的单纯疱疹病毒性角膜炎。

膦甲酸钠乳膏：适用于免疫功能损害患者对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒性皮肤、黏膜感染。

（1）注射用膦甲酸钠：0.64g。

（2）膦甲酸钠氯化钠注射液：100ml：2.4g；250ml：3g；250ml：6g；500ml：6g。

（3）膦甲酸钠滴眼液：5ml：0.15g。

（4）膦甲酸钠乳膏：5g：0.15g。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

注射用膦甲酸钠：加入5%葡萄糖或0.9%氯化钠稀释成12mg/ml（以CNa₃O₅P·6H₂O计，本品1支相当于含CNa₃O₅P·6H₂O1g，取本品3支，加入溶剂稀释至250ml即得）后，静脉滴注，剂量应个体化。

1、艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎（肾功能正常）。

（1）诱导治疗:推荐初始剂量为60mg/kg，每8小时一次，静滴时间不得少于1小时，根据疗效连用2-3周。

（2）维持治疗：维持剂量为90-120mg/kg/日（按肾功能调整剂量），静滴时间不得少于2小时。维持治疗期间，若病情加重，可重复诱导治疗及维持治疗过程。

2、免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒（HSV）性皮肤粘膜感染。

（1）推荐剂量为40mg/kg，每8或12小时一次，静滴时间不得少于1小时，连用2-3 周或直至治愈。

（2）肾功能不全者可参照下表应进行剂量调整。（详见说明书）

膦甲酸钠氯化钠注射液：静脉滴注。剂量个体化：

1、爱滋(AIDS)患者巨细胞病毒性视网膜炎(肾功能正常)：

（1）诱导治疗：推荐初始剂量为60mg/kg、每8小时一次、静滴时间不得少于1小时、根据疗效连用2-3周。

（2）维持治疗：维持剂量为90-120mg/kg/日(按肾功能调整剂量)、静滴时间不得少于2小时。维持治疗期间、若病情加重、可重复诱导治疗及维持治疗过程。

2、免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染，推荐剂量为40mg/kg，每8或12小时一次，静滴时间不得少于1小时，连用2-3周或直至治愈。

膦甲酸钠滴眼液：

1、滴眼，每日6次，每次2滴，三日后每次4次。

2、疗程：树枝状、地图状角膜炎4周；盘状角膜炎4周。

膦甲酸钠乳膏：外用，适量涂于患处，一日3-4次，连用5日为一疗程。

1、胡孟娇，武松江等通过膦甲酸钠氯化钠注射液联合泛昔洛韦片治疗头面部带状疱疹的临床观察，得出结论在治疗头面部带状疱疹中，应用膦甲酸钠氯化钠注射液联合泛昔洛韦片，可较快使得疼痛缓解、皮损减少，安全性高且疗效佳，值得临床推广。（中南医学科学杂志,2018,46(02):139-141.）

2、许霄通过膦甲酸钠氯化钠注射液联合保妇康栓治疗高危型HPV的疗效，得出结论膦甲酸钠氯化钠注射液联合保妇康栓治疗高危型HPV疗效显著，临床价值值得肯定。（北方药学,2018,15(02):143-144.）

3、叶敬伟，郭晓玲等通过膦甲酸钠氯化钠注射液在血液病合并EBV感染中的疗效和安全性分析，得出结论膦甲酸钠可以明显降低血液病患者EBV感染的病毒载量，对发热、肝脾肿大等有明显治疗作用，无严重不良反应，可以安全应用于临床。（临床血液学杂志,2018,31(01):41-43.）

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

据文献报道，对188例AIDS患者的前瞻性临床试验及上市后出现的与本品有关、无关和不能判断的不良反应如下：

1、肾功能损害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，肾功能异常、急性肾功能衰竭、尿毒症、多尿、代谢性酸中毒。停止用药1-10周内血清肌酐值能恢复至治疗前水平或正常。

2、电介质：低钙血症、低镁血症、低钾血症、低磷血症或高磷血症。本品能螯合二价金属离子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出现可逆性低钙血症，呈量效关系。

3、惊厥（包括癫痫大发作）：虽然许多患者出现惊厥可能因低钙血症或原有疾病（隐球菌脑膜炎、占位性病变或其他中枢神经系统肿瘤），但不能除外与本品的关系。

4、贫血或血红蛋白降低：一般不同时伴有白细胞及血小板计数下降。许多AIDS患者同时接受AZT治疗，并在接受本品前已存在贫血。

5、局部刺激：注射部位静脉炎，生殖泌尿道刺激症状或溃疡。

6、全身：疲乏、不适、寒战、发热、脓毒症。

7、胃肠系统：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎个例报道。

8、代谢及营养失调：低钠血症和下肢浮肿，乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶或淀粉酶升高。

9、中枢及周围神经系统：Paraethesia、头痛、眩晕、非自主性肌肉收缩、震颤、共济失调、神经病。

10、精神失调：厌食、焦虑、神经质、精神混乱、抑郁、精神病、激动、进攻性反应。

11、肝胆系统：ALT和AST异常。

12、心血管：ECG异常、高血压或低血压、室性心律不齐。

13、其他：白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、皮疹、肌肉无力。

膦甲酸钠滴眼液：短期（8日）应用的不良反应表现为少数患者有一过性可耐受的眼部刺激症状。

膦甲酸钠乳膏：

1、个别患者可有局部红肿等刺激反应。

2、长期大量使用经局部吸收后，也可产生与全身用药相同的不良反应。如：肾功能损害，头痛、震颤等中枢神经系统症状，贫血、粒细胞减少等血液系统疾病及恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、发热、肝功能异常等其他反应。

对膦甲酸钠过敏禁用。

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

1、本品必须由专科医生严格按使用说明书使用。

2、使用本品期间必须密切监测肾功能，根据肾功能情况调整剂量，做到给药个体化。

3、本品不能采用快速或弹丸式静脉推注方式给药。静脉滴注速度不得大于1mg/kg/分。

4、为减低本品的肾毒性，使用以前及使用期间患者应水化；静脉输液（5%葡萄糖或生理盐水）量为2.5升/日，并可适当使用噻嗪类利尿药。

5、本品不能与其他药物混合静脉滴注，本品仅能使用5%葡萄糖或生理盐水稀释。

6、本品不能与其他肾毒性药物如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B或万古霉素等同时使用。本品不能与静注喷他脒联合使用，以免发生低钙血症。

7、避免与皮肤、眼接触，若不慎接触，应立即用清水洗净。

8、孕妇及哺乳期妇女用药：无有关孕妇临床应用研究资料，权衡利弊后慎用。尚不清楚本品是否从哺乳期妇女乳汁分泌，哺乳期妇女应用本品时应停止哺乳。

9、儿童用药：儿童用药的安全性和有效性尚未确立。儿童用药应再仔细评价，只有在获利大于风险时使用。

10、老年用药：无65岁以上老年人用药的安全和有效性资料。老年人常合并有肾小球滤过功能减退，在用药前以及用药期间应评价其肾功能状态。

11、药物过量：据PDR（55）版，在一项189例的临床对照试验中，10例过量且出现不良反应事件，只有1例完全恢复。1例以癫痫大发作呼吸停止而死亡者以每天12.5g连服三天；其他9例服用剂量为推荐剂量的1.14-8倍（平均4倍）。不良反应癫痫发作（3例）、肾功能损害（3例）、感觉异常（4例）、电解质紊乱（5例）。本品过量无拮抗剂，血液透析和水合作用可能有一定疗效，该干预的疗效尚无法确定。

膦甲酸钠滴眼液：

1、本品如遇低温析出结晶，可置于温热水中轻摇溶解，继续使用。

2、孕妇及哺乳期妇女用药：目前尚没有孕妇用哺乳期妇女应用本品的临床经验，但孕妇一般不宜使用膦甲酸钠注射液，哺乳期妇女使用注射液应停止哺乳。

3、儿童用药：目前尚无儿童使用本品的经验。

膦甲酸钠乳膏：

1、本品严格限用于免疫功能损害患者耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒性皮肤、黏膜感染。

2、破损皮肤涂敷本品或涂敷面积较大时，应适当减少剂量。

3、用药后如局部刺激症状严重，应立即停药。

4、肝肾功能不全者慎用。

5、孕妇及哺乳期妇女用药：动物生殖实验虽未发现使用本品对胎儿的影响，但因无确凿的人类临床试验资料。因此孕妇不宜使用本品。本品是否随乳汁排泄尚缺乏资料，哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。

6、儿童用药：儿童使用本品的安全性和有效性尚不清楚。动物实验证实本品可沉积在牙齿和骨骼中，在人体的骨骼中也有沉积，故儿童一般不宜使用本品。有应用指征时需仔细权衡利弊后方可应用。

7、老年用药：对于65岁以上的人群尚无使用本品后的安全性和有效性资料。由于老年人的肾小球滤过率下降，因此老年患者应慎用。

8、药物过量：尚不明确。

1、与静脉用喷他脒合用可引起低钙血症。

2、避免与氨基糖甙类、两性霉素B肾毒性药物合用以免加重肾损害。

3、与利托那韦和/或沙奎那韦合用可引起肾功能损害。

4、本品可引起低钙血症，与已知能影响血钙的药物合用时应慎重。

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下，膦甲酸钠在病毒特异性DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。膦甲酸钠不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在体外对HSVTK缺失突变株和CMVUL97突变株有活性。所以，耐阿昔洛韦的HSV株或耐更昔洛韦的CMV株可能会对膦甲酸钠敏感。但是，伴有DNA聚合酶改变的耐阿昔洛韦和更昔洛韦突变株可能也耐膦甲酸钠。在体外试验中，将膦甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性增强。

膦甲酸钠滴眼液：为甲哨唑的前体药物，在体内经水解产生相应量的甲硝唑。

1、甲硝唑对大多数厌氧菌具强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽孢杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等。其杀菌浓度稍高于抑菌浓度。

2、甲硝唑的杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。本品的硝基还原成一种细胞毒，从而作用于细菌的DNA代谢过程，促使细胞死亡。

膦甲酸钠乳膏：

膦甲酸钠为病毒抑制剂，可以非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三膦酸去氧核苷中分离及病毒DNA链的延长，从而发挥抗病毒作用。膦甲酸钠在细胞内不需依靠病毒的胸腺嘧啶激酶激活，停用本品后病毒复制仍可恢复。体外试验显示本品可抑制所有疱疹病毒的复制，包括单纯疱疹（HSV-1和HSV-2型），带状疱疹，E-B病毒，人疱疹病毒-6和巨细胞病毒。膦甲酸钠尚可非竞争性抑制HIV的逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶。

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

1、重复给药毒性：大鼠连续腹腔注射本品90天，剂量分别为200、400、800mg/kg/日，犬连续静脉滴注本品90天，剂量分别为60、120mg/kg/日。结果显示，大鼠和犬的无毒性反应剂量分别为200和60mg/kg/日，毒性靶器官为肾脏，毒性反应表现为：部分大鼠肾曲小管有伊红色物质，部分犬出现恶心、呕吐、厌食等消化道症状，尿蛋白阳性，肾灶性间质炎和肾皮质曲管上皮细胞轻度变性。

2、遗传毒性：当膦甲酸钠浓度大于0.5μg/ml时，在BALB/3T3体外转化试验中表现出基因毒性作用。当膦甲酸钠浓度为1000μg/ml时，在姊妹染色体互变试验中可见染色体畸变率增加。在小鼠体内试验中，膦甲酸钠高剂量（350mg/kg，以AUC计，其暴露量与临床预期值相当）可引起微核多染红细胞数增加。

3、生殖毒性：膦甲酸钠对大鼠的生育力和一般生殖行为未见不良影响。大鼠的围产期毒性试验结果阴性。但在以上试验中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推断其临床暴露水平下对人体生育力的潜在影响。雌性大鼠在交配前及交配期间、妊娠期间和产后21天内皮下注射膦甲酸钠，剂量达75mg/kg/日时，可引起仔鼠骨骼异常数目轻度增加（＜5%）。在妊娠期间，家兔皮下注射膦甲酸钠75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸钠150mg/kg/日（以AUC计，其暴露量分别约相当于人体每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/变异的发生率增加。上述动物研究尚不足以判断女性患者在膦甲酸的临床暴露量下的潜在致畸作用。尚不清楚膦甲酸钠是否从人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠给予膦甲酸钠75mg/kg时，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸钠浓度是其血药峰浓度的3倍。

4、致癌性：对大鼠和小鼠进行了经口给药500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC计算，其血浆药物暴露量分别为人体最大推荐剂量时的1/3和1/5时，未见致瘤作用。未禁食啮齿动物经口给药的生物利用度＜20%。

膦甲酸钠乳膏：

据文献报道，小鼠口服膦甲酸钠的LD50为3430-4665mg/kg，静脉注射给药的LD50为510mg/kg，大鼠口服、静脉注射膦甲酸钠的LD50分别为2000mg/kg、800mg/kg。

注射用膦甲酸钠、膦甲酸钠氯化钠注射液：

据资料报道，在美国对肾功能正常患者以60mg/kg/次剂量进行间歇静滴治疗（每8小时一次）的二个临床研究表明：首次用药后Cmax分别为573μM和445μM，Cmin分别为28μM和88μM；使用至第14或15天的Cmax分别为579μM和517μM，Cmin分别为110μM和105μM；血浆平均清除率分别为178±48ml/分和130±44ml/分。对接受间歇滴注者第1或第3天的研究提示平均血浆半衰期约3小时，给药量的80-90%以原形由尿排出。本品能进入患者脑脊液，脑脊液中药物浓度与患者的血脑屏障缺陷程度有关。本品可以蓄积在人的骨中，但蓄积程度尚未确定。

1、艾滋病（AIDS）患者巨细胞病毒性视网膜炎。

2、免疫功能损害患者耐阿昔洛韦单纯疱疹病毒性皮肤粘膜感染。

膦甲酸钠滴眼液：目前尚没有膦甲酸钠滴眼液的药代动力学研究资料，但据文献资料报道，磷甲酸钠静注后进入中枢神经量很少，在骨中蓄积量为30%，其次为肾、肺和心脏，人每隔8小时静注60mg/kg，连续14天，稳态时测得平均分布容积为0.52-0.74L/kg，本品在体内不代谢，静注后主要由尿道排出。

膦甲酸钠乳膏：据文献资料，豚鼠皮肤涂抹3%膦甲酸钠霜剂后，完整皮肤的吸收率为2-4%，破碎皮肤的吸收率高达60-70%。

遮光，密封，在干燥处保存。

（1）注射用膦甲酸钠：国家食品药品监督管理局国家药品标准（试行）YBH03202004。

（2）膦甲酸钠氯化钠注射液：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH20352006。

（3）膦甲酸钠滴眼液：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-156）-2004Z。

（4）膦甲酸钠乳膏：国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-（X-134）-2004Z。