替拉那韦

本品主要成分为替拉那韦。

本品一般性状为胶囊剂。

1、本品（500mg）合用利托那韦（200mg）对具有病毒复制、并已治疗时间很长或感染HIV-1面又耐多种蛋白酶抑制剂的成年患者进行治疗。

2、在开始使用本品一利托那韦进行治疗时，必须考虑以下各点。

（1）其他活性药物与本品一利托那韦合用可能带来更好的疗效。

（2）应将基因型或表型试验和（或）治疗史引导本品一利托那韦的使用。

（3）以前转换使用蛋白酶抑制剂的次数会影响病毒对本品利托那韦的反应。

（4）在患者有可能出现出血或已知患者有其他药物导致出血史者，处方本品利托那韦应特别关注。

（5）用药前应检查肝功能，用药期间也应定期复查。

（6）对转氨酶升高、乙型肝炎和（或）丙型肝炎患者或其他肝功能受损者，为安全计，最好不予处方。

（7）要考虑到本品一利托那韦具有广泛的药物相互作用。

（8）在对成人或儿童的试验治疗中，尚未理清应用本品一利托那韦的利弊关系，本品一利托那韦对临床进展中的患者是否有效尚未进行评估。

胶囊剂：250mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、推荐本品的剂量为500mg，2次/日，并合用利托那韦200mg，2次/日。

2、以上两药物应在进餐时服用，进高脂餐时可能提高生物利用度。

1、消化系统：腹泻、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、消化不良、胃一食管反流、胰腺炎、肝炎、肝功能衰竭、转氨酶升高、肝功能异常和脂酶升高。

2、全身反应：发热、疲劳、虚弱、流感样表现、高敏反应、体重下降、肌痛和肌肉痉挛。

3、呼吸系统：支气管炎、咳嗽和呼吸困难。

4、神经系统：头痛、精神障碍、抑郁、失眠。

5、皮肤：皮疹、皮下脂肪萎缩、脂肪营养障碍、瘙痒。

6、血液系统：贫血、嗜中粒细胞减少、血小板减少、血三酰甘油升高，凝血酶原升高、活化部分凝血激酶时间（APTT）升高和多器官出血。

7、代谢和营养：食欲缺乏、脱水、糖尿病、消瘦、血淀粉酶升高和血胆固醇升高。

8、泌尿系统：肾功能不全。

1、对本品过敏者，儿童，中、重度肝功能不全患者禁用。

2、有出血征兆的患者禁用。

3、有多种原因所致出血史患者慎用。

4、HIV感染的哺乳期妇女应避免哺乳，以免感染婴儿。

1、为了正确使用本品，应在使用前详细阅读药品说明书，尤其要采取预防措施，防止严重的出血事件发生。

2、应常规监测血小板计数和异常的凝血参数防止外伤、手术或其他出血，更应防止颅内出血。

3、治疗期间，应定期检测肝功能，如发现中、重度肝功能不全，应停药。

4、转氨酶已经升高或乙型肝炎、丙型肝炎患者严禁使用本品。

5、使用本品可能新发糖尿病或使原有的糖尿病加重，应定期监测血糖水平。

6、对磺胺类药物过敏者，应严防与本品存在的交叉超敏反应。

7、轻中度皮疹包括荨麻疹、斑丘疹，也可能发生光敏反应。

8、使用本品或其他蛋白酶抑制剂可使血友病（A型和B型）患者出现自发性皮下血肿和关节腔积血，应考虑补充因子Ⅷ。有半数已经停药的患者重新开始给予本品。

9、有些用药患者可能出现全身脂肪重新分配和聚集，甚至有“库欣样表现”

10、使用包括本品内的药品进行综合抗逆转病毒治疗的患者有可能出现免疫重建综合征，患者的免疫系统应答可能出现针对残留的机会感染的炎性反应。有必要进一步评估并给予处理。

1、替拉那韦一利托那韦有可能改变其他药物的血药浓度，而其他药物也有可能改变替拉那韦一利托那韦的血药浓度。因为利托那韦是一种纯粹的CYP3A抑制剂，可能使主要通过CYP3A代谢的药物的血药浓度升高，产生严重的和（或）危及生命的不良反应。

2、替拉那韦是一种CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制剂，由于利托那韦也是CYP2D6的抑制剂，替拉那韦利托那韦对CYP2D6也具有潜在的抑制作用。不过，替拉那韦合用利托那韦在体内是否对CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19具有抑制作用尚不清楚。资料尚未提示替拉那韦是否抑制或诱导葡糖苷酰基转移酶以及是否会对CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19产生诱导作用。

3、替拉那韦是CYP3A的底物和糖蛋白的底物，本品一利托那韦和诱导CYP3A和（或）糖蛋白的药物可能降低本品的血药浓度。

4、替拉那韦利托那韦合用抗心律失常药（如胺碘酮等）、抗组胺药（如阿司咪唑等）、西沙必利或匹莫齐特可导致严重的或致死性心律失常。

5、替拉那韦利托那韦合用抗分枝杆菌药（如利福平）或某些草药（如贯叶连翘）可能使病毒的应答力丧失，或对本品或其他蛋白酶抑制剂产生耐药性。

6、替拉那书利托那韦合用任何一种麦角制剂均可引起致命的心肌缺血。

7、替拉那韦合用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（如洛伐他汀等）可致横纹肌溶解。

8、替拉那韦合用镇静/催眠药（如咪达唑仑等）可延长和（或）增加镇静作用，导致呼吸抑制。

9、当替拉那韦一利托那韦合用克拉霉素时，肾功能正常者，不必调整后者的剂量：但如肾功能不全，Ccr=30-60ml/min者，后者用量应减少50%，如Ccr<30ml/min者，应减少75%。

10、替拉那韦合用利福布汀时，后者应减少75%，即每两天给予1次150mg，加强监护，还有可能降低用量。

本品可在感染HIV-1的细胞中抑制病毒复制，因面可阻止成熟病毒体的形成。实验表明，本品可抑制HIV-1实验室株的复制品和T细胞感染病毒的急性模型，EC₅₀为0.03-0.07μmol/L（18-42ng/ml）。体外试验如下：

1、本品对HIV-1M族非分离株（A、C、D、F、H、CRF01AE、CRF02AG和CRF12BF）具有广谱抗病毒活性。

2、蛋白结合试验显示，在有人血清存在的状况下，本品抗病毒的活性会降低3.75倍。

3、本品与其他蛋白酶抑制剂（安泼那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那书）合用会增强抗病毒作用，与非核苷类逆转录酶抑制剂（地拉韦啶、依法韦伦和奈韦拉平）或核苷类逆转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨拉米夫定、司他夫定、替诺福韦和齐多夫定）合用一般可增加抗病毒活性，与HIV-1和CD4⁺融合的抑制剂（恩夫书肽）合用可起到协同作用。在治疗病毒性肝炎中，本品合用阿德福韦或利巴韦林，不会产生拮抗作用。体外试验中，已经发现本品对HIV-1分离株的敏感性降低，也从使用本品-利托那韦的体内获得此种敏感性降低的病毒株。使用本品达9个月时，产生突变的HIV-1分离株对本品的耐药性可增至87倍。本品与蛋白酶抑制剂（如安泼那韦）存在交叉耐药现象。

1、利托那韦可抑制肝CYP3A、肠内糖蛋白流出泵和可能的肠内CYP3A。在113名HIV阴性的男性和女性志愿者中，给予本品500mg/利托那韦200mg，2次/日，本品的几何平均晨间稳态谷值可增加29倍，与单用本品500mg，2次/日，而不合用利托那韦相比，相差不多。本品的吸收有限。它既是一种糖蛋白，也是一种微弱的糖蛋白抑制剂，还似乎是一种有力的糖蛋白诱导剂。体内数据显示，尽管利托那韦是糖蛋白的抑制剂，但在使用本品和利托那韦的组合方案（500mg/200mg）时，两者的净效应属于稳态时糖蛋白的诱导，本品稳态时的谷值大概由于糖蛋白诱导，比第3日的谷值约低70%。在大多数受试者给药7-10日后可获得稳态血药浓度。

2、每天2次连续给予本品（500mg）-利托那韦（200mg）两周以上，不限制饮食，可得男性和女性HIV阳性患者的药动学数据如下：血药谷值（C_max）分别为（35.6±16.7）μmol/L和（41.6±24.3）μmol/L，C_max分别为（77.6±16.6）μmol/L.和（94.8±22.8）μmol/L，T_max分别为3.0h和2.9h，AUC分别为（710±207）（μmol·h）/m和（851±309）（μmol·h）/ml，CL分别为1.27L/h和1.15L/h，V_d分别为10.2L.和7.7L，t_1/2分别为6.0h和5.5h。本品利托那韦应与食物同进，高脂餐可使本品的生物利用度升高。本品可与蛋白广泛结合（结合率99.9%），主要与清蛋白和a酸糖蛋白结合，本品通过CYP3A4代谢，在加用利托那韦后可见本品的口服清除减少，这可能表示本品在胃肠道及肝内的首过代谢减少。志愿者在接受本品（500mg）-利托那韦（200mg）达到稳态时，在给药后3、8或12h可见血循中未经改变的本品约占98.4%，血浆中仅有很少的代谢物。给药量的约3.2%以羟基代谢物的形式随粪便排出，约0.5%以葡萄糖醛酸结合物随尿液排出。肾功能不全患者不必调整剂量，轻度肝功能不全患者不必调整剂量，但中、重度肝功能不全患者尚未进行评估。随着年龄增加到80岁以上，血药谷值也随之上升，儿童的药动学尚未获得。

密闭，贮于2-8℃。