依曲韦林

本品主要成分为依曲韦林。

依曲韦林片：白色至类白色椭圆形片。

本品与其它抗逆转录病毒药物联合使用，适用于治疗有抗逆转录病毒治疗经历的Ⅰ型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染成人患者。要求患者存在有病毒复制的证据，并有证据表明对某种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和其它抗逆转录病毒的药物有耐药性。该适应症是根据2项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的第48周结果分析得出的。2项试验均由既往已接受治疗并且对非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）耐药（筛选期出现和/或病历中记录）以及对蛋白酶抑制剂（PI）耐药的患者参加，在背景治疗（BR）基础上增加本品。使用本品时应考虑以下方面：患者的治疗史以及耐药试验可指导本品治疗。在接受NNRTI疗法后病毒学失败的患者中，不建议仅联合使用本品加核苷类或核苷酸类逆转录酶抑制剂。不推荐本品用于儿童、青少年及初次接受抗病毒治疗的成人患者。

依曲韦林片：100mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

依曲韦林片：必须与其它抗逆转录病毒药物联合使用。

1、成人：本品的推荐剂量为200mg（2片），口服，一日二次，餐后服用（见【药代动力学】部分）。应该向患者说明使用液体例如水将药物整片吞服。不能整片吞服的患者可以将片剂放置在一玻璃杯的水中分散。应指导患者进行以下操作：

（1）将片剂置于5ml（1茶匙）水中，或至少足以没过药物。

（2）充分搅拌至水呈乳白色。

（3）若需要，可加入更多的水或橙汁、牛奶（患者不应一开始就将片剂置于橙汁或牛奶中）

（4）立即服下。

（5）用水、橙汁或牛奶冲洗玻璃杯几次，且将每次的冲洗液全部服下，确保患者服用的剂量完整。应避免使用温水（>40℃）或碳酸饮料。

2、儿童（小于12岁）和青少年（12至17岁）：不建议在儿童和青少年中使用。

3、老年人：本品在老年人群中的信息有限。肝功能受损：在轻度或中度肝功能受损患者（Child-Pugh评分A或B）中，不需要对本品进行剂量调整。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh评分C）中对本品的药代动力学进行研究。

4、肾功能受损：在肾功能受损患者中，不需要对本品进行剂量调整。如果患者漏服本品，并且与常规服药时间相距6小时以内，则必须尽快在餐后服用本品，之后在预定时间接受下一次本品治疗。如果患者漏服本品，并且与常规服药时间相距6小时以上，则不得补服本品，仅需按照既定的给药方案进行治疗。

1、根据1203名参加III期安慰剂对照临床试验DUET-1和DUET-2的既往已接受抗逆转录病毒药物治疗的HIV-1感染的成人患者中的所有数据，对本品的安全性进行评估，其中有599名患者接受依曲韦林（200mg，一日二次）治疗（见【临床试验】部分）。在这些临床试验中，依曲韦林治疗组和安慰剂组患者的中位暴露时间分别为52.3和51.0周。程度至少为2级的最常见的药物不良反应（ADR）（≥5％）为皮疹（依曲韦林治疗组10.0％和安慰剂治疗组3.5％）、腹泻（依曲韦林治疗组7.0％和安慰剂治疗组11.3％）、高甘油三酯血症（依曲韦林治疗组6.3％和安慰剂组4.3％）和恶心（依曲韦林治疗组5.2％和安慰剂组4.8％）（见下表）。在使用本品治疗期间，大部分药物不良反应为1级至2级。在本品治疗组和安慰剂治疗组中，分别有22.2%和17.2%的患者报告3级或4级药物不良反应。其中最常见的3级或4级药物不良反应包括高甘油三酯血症（本品组和安慰剂组分别为4.2%和2.3%）、高胆固醇血症（本品组和安慰剂组分别为2.2%和2.3%）、肾功能衰竭（依曲韦林组和安慰剂组分别为2.0%和1.2%）和贫血（依曲韦林组和安慰剂组分别为1.7%和1.3%）。

2、在本品治疗组中发生率大于或等于2%的治疗中出现的临床实验室异常（3级或4级）可见表格“治疗中出现的实验室异常”。其它所有3级和/或4级药物不良反应在本品治疗组中的发生率小于1.5%。在本品治疗组和安慰剂治疗组中，分别有5.2%和2.6%的患者因药物不良反应停止治疗。导致患者停止治疗的最常见的药物不良反应为皮疹（治疗组和安慰剂组分别为2.2%和0%）。研究期间，皮疹多为轻度至中度，通常为斑疹至斑丘疹或红斑疹，多数皮疹出现在治疗第2周，而在治疗第4周后很少出现。多数皮疹为自限性，患者在继续接受治疗的情况下，通常在1至2周内恢复正常（见【注意事项】部分）。在DUET临床试验的治疗组中，女性患者的皮疹发生率高于男性患者[9/60(15.0%)的女性和51/539(9.5%)的男性报告了≥2级的皮疹；3/60(5.0%)的女性和10/539（1.9%）的男性报告了皮疹导致的停药]（见【注意事项】部分）。与没有NNRTI-相关性皮疹病史的患者相比，曾经有过NNRTI-相关性皮疹病史的患者使用本品出现相关皮疹的危险性似乎并没有增加。

3、在接受本品治疗的患者中，发生率小于1%的中度或中度以上（≥2级）治疗中出现的药物不良反应包括：

（1）心脏疾病：心绞痛、心房颤动。

（2）神经系统疾病：感觉异常、嗜睡、惊厥、感觉减退、晕厥、失忆、注意障碍、睡眠过度、震颤。

（3）眼部疾病：视物模糊。

（4）耳和迷路疾病：眩晕。

（5）呼吸系统、胸部和纵膈疾病：运动性呼吸困难、支气管痉挛。

（6）胃肠道疾病：腹胀、胰腺炎、便秘、口干、呕血、干呕、口炎。

（7）皮肤和皮下组织疾病：痒疹、多汗、皮肤干燥、面部肿胀。

（8）代谢和营养性疾病：食欲减退、血脂异常。

（9）全身性疾病和给药部位疾病：反应迟钝。

（10）免疫系统疾病：药物过敏、免疫重建炎性综合征−肝胆疾病：肝肿大、细胞溶解性肝炎、肝脂肪变性、肝炎。

（11）生殖系统和乳房疾病：男性乳腺发育−精神疾病：睡眠障碍、梦境异常、意识模糊状态、定向力障碍、神经紧张不安、梦魇。

4、免疫重建炎性综合征：在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应（免疫重建炎性综合征）。在免疫重建炎性综合征的情况下亦有报告诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病（见【注意事项】部分）。

5、乙肝和/或丙肝病毒共感染患者：在DUET-1和DUET-2临床试验的合并后分析中，在乙肝和/或丙肝病毒共感染患者中（n=139），72名本品治疗组和67名安慰剂治疗组患者中分别有9.7%和6.0%的患者出现3级或4级AST水平升高，分别有11.1%和7.5%的患者出现3级或4级ALT水平升高。在乙肝和/或丙肝病毒共感染患者中，分别有1.4%使用本品的治疗组患者和3.0%的安慰剂治疗组患者因肝脏或胆道系统疾病停止研究药物治疗。使用本品时必须对慢性肝炎患者进行标准的临床监测。

对本品或本品辅料过敏者禁用。

1、重度皮肤和超敏反应警告：使用依曲韦林可能出现重度甚至危及生命和致死的皮肤反应；Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解罕见（<0.1%）。也报告了包括嗜酸性粒细胞增多及全身症状的药物性皮疹（DRESS）在内的超敏反应，特征为皮疹、原发性病症和罕见器官功能障碍，包括肝功能衰竭。

2、如果出现重度皮肤反应或者超敏反应的体征或症状时（包括，但是不限于重度皮疹或者伴随发烧、全身不适、疲乏、肌肉或者关节痛、水疱、口腔溃疡、结膜炎、肝炎、嗜酸性粒细胞增多症的皮疹），应立即停用依曲韦林。应监控临床状态，包括监测肝功能，并进行适当的治疗。发生重度皮疹后，若延迟停用依曲韦林，可能引起危及生命的反应。

3、皮疹：已经报告了使用依曲韦林出现皮疹。皮疹多为轻度至中度，多数皮疹出现在治疗第2周，而在治疗第4周后很少出现。多数皮疹为自限性，通常在持续治疗的1至2周内恢复正常。女性中皮疹的发生率更高（见【不良反应】部分）。

4、肝脏疾病：在轻度或中度肝功能受损患者中（Child-PughA或B），不需要对本品进行剂量调整。尚未在重度肝功能受损患者中对本品的药代动力学进行研究（Child-PughC）（见【用法用量】和【药代动力学】部分）。

5、肾脏疾病：由于依曲韦林的肾清除率可忽略不计（<1.2%），因此在肾功能受损患者中不会出现本品的机体总清除率下降。在肾功能受损患者中尚无特殊的注意事项或剂量调整。由于依曲韦林与血浆蛋白高度结合，因此不能通过血液透析或腹膜透析被显著清除（见【用法用量】和【药代动力学】部分）。

6、脂肪重新分布在HIV感染患者中，抗逆转录病毒联合治疗（CART）可导致身体脂肪重新分布（脂肪营养不良）。这些事件的远期影响未知。尚未完全了解其作用机制。研究者推测，内脏脂肪过多症与蛋白酶抑制剂相关，而脂肪萎缩与核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）相关。个体因素，例如老年以及药物相关因素，例如长期抗逆转录病毒治疗和相关的代谢紊乱可增加脂肪营养不良的风险。

7、孕妇及哺乳期妇女用药：

孕妇研究者尚未在孕妇中对依曲韦林进行适当和充分对照的临床研究。在动物研究中，没有证据证明依曲韦林存在发育毒性或对生殖功能和生育力有影响（见【药理毒理】部分）。只有当患者的潜在收益超过潜在风险时，才可在妊娠期接受本品的治疗。哺乳期依曲韦林是否经人类乳汁排泄尚且未知。由于乳儿存在HIV感染以及不良事件的风险，因此接受本品治疗的母亲不得哺乳。生育能力尚无依曲韦林影响人生育能力的试验数据。依曲韦林治疗对鼠的交配和生育能力无任何影响（见【药理毒理】部分）

8、儿童用药：

儿童（小于12岁）和青少年（12至17岁）：不建议在儿童和青少年中使用本品。本品对该患者人群的安全性和有效性的数据有限。

9、老年用药：

本品在老年人群中的信息有限。不能确认他们用药后的效应是否不同于更年轻的受试者。据目前的临床数据，还没有发现老人和年轻的受试者之间在疗效上有何差别。总之，因为老年人肝、肾或者心脏功能下降，同时合并疾病或者合并其他药物治疗的几率较高，对于老年患者的剂量选择应当加以留意。在III期临床试验中，共有6名年龄在65岁或以上的患者和53名年龄在56-64岁的患者接受了本品治疗。在年龄大于55岁的患者中，不良事件的类型和发生率与年轻患者相似（见【用法用量】和【药代动力学】部分）。

10、药物过量：

没有针对过量使用依曲韦林的特异性解毒药。依曲韦林药物过量的人体经验有限。对过量使用依曲韦林的治疗包括一般的支持性措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。如果有相关指征，可通过催吐或洗胃法清除未被吸收的活性成份。也可使用活性炭清除未被吸收的活性成份。由于依曲韦林与血浆蛋白高度结合，因此透析不可能显著清除活性成份。

1、影响依曲韦林暴露水平的药品：依曲韦林通过细胞色素P450（CYP）3A4、CYP2C9和CYP2C19进行代谢，之后通过二磷酸尿苷葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）进行葡萄苷酸化。可诱导CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19的药品可增加依曲韦林的清除作用，从而降低依曲韦林的血浆浓度。如果联合使用本品和可抑制CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19的药品，则会降低依曲韦林的清除作用，并增加依曲韦林的血浆浓度。

2、受依曲韦林影响的药品：依曲韦林是CYP3A4的弱诱导剂。联合使用本品与主要经CYP3A4代谢的药品可导致此类药品的血浆浓度下降，从而降低或缩短它们的治疗效果。依曲韦林是CYP2C9和CYP2C19的弱抑制剂。依曲韦林还是P-糖蛋白的弱抑制剂，但不是其底物。联合使用本品与主要经CYP2C9或CYP2C19代谢或经P-糖蛋白转运的药品可导致此类药品的血浆浓度升高，从而增加或延长它们的治疗效果或不良事件。

依曲韦林是一类I型人免疫缺陷病毒（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂。依曲韦林能够直接结合逆转录酶（RT），并导致酶催化位点断裂，从而阻断RNA依赖性和DNA依赖性DNA聚合酶活性。依曲韦林至少能通过2种不同的空间构象模式与逆转录酶发生结合。在特定的一种结合模式中，依曲韦林具有的扭转挠性可适应逆转录酶不同的构象型，而依曲韦林的致密性可确保它在与逆转录酶结合后再进行显著的复位和再定向（翻译和旋转）。依曲韦林不会抑制人类DNA聚合酶α、β和γ的活性。体外抗病毒活性对急性感染实验室病毒株或临床分离的野生型HIV-1的T细胞系、人外周血单核细胞以及人单核细胞/巨噬细胞进行研究发现，依曲韦林具有很好的抗病毒活性，其中位EC50值波动在0.9至5.5nM之间（相当于0.4至2.4ng/mL）。体外研究证明，依曲韦林对于一系列M组HIV-1（亚型A、B、C、D、E、F、G）以及O组主要病毒株具有抗病毒活性，EC50值为0.7至21.7nM。这些EC50值低于50%细胞毒性浓度（15至>100μM）。存在人血清时，依曲韦林对于HIV-1的EC50值增加，中位系数为5.8。依曲韦林与任何接受研究的抗逆转录病毒药物不存在拮抗作用。依曲韦林与蛋白酶抑制剂安泼那韦、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、替拉那韦和沙奎那韦；核苷类或核苷酸类逆转录酶抑制剂扎西他滨、去羟肌苷、司他夫定、阿巴卡韦和替诺福韦；非核苷类逆转录酶抑制剂依法韦仑、地拉夫定和奈韦拉平；融合抑制剂恩夫韦肽联合使用时，具有累加的抗病毒活性。依曲韦林与核苷类逆转录酶抑制剂恩曲他滨、拉米夫定和齐多夫定联合使用时，具有累加和协同的抗病毒活性。

1、临床前安全性数据研究者已在小鼠、大鼠、家兔和犬中对依曲韦林进行了动物毒理学研究。在小鼠中，依曲韦林的关键靶器官为肝脏和凝血系统。仅在雄性小鼠中观察到出血性心肌病，并且是维生素K途径介导的重度凝血障碍的继发表现。这一结果被认为与人类无相关性。在大鼠中，依曲韦林关键靶器官包括肝脏、甲状腺和凝血系统。依曲韦林在小鼠中的暴露水平与人体暴露水平相等，在大鼠中，依曲韦林的暴露水平低于推荐剂量下的临床暴露水平。在犬中，当暴露水平约为推荐剂量（200mg，一日二次）下人体暴露水平的8倍时，可出现肝脏和胆囊改变。

2、在大鼠中进行的研究中，当本品剂量为500mg/kg/日，并且暴露水平等于临床推荐剂量下的人体暴露水平时，动物的交配或生育力不受影响。在大鼠（1000mg/kg）和家兔（375mg/kg）中，当依曲韦林的暴露水平等于临床推荐剂量下的人体暴露水平时，没有致畸性。在大鼠中进行的产前和产后发育评估中，剂量为500mg/kg，并且暴露水平等于推荐临床剂量下人体暴露水平的依曲韦林对于幼仔在哺乳期或断乳后的发育没有影响。小鼠和大鼠管饲给药达到104周评价了依曲韦林的致癌性。小鼠每日给药剂量为50、200和400mg/kg以及大鼠剂量达到70、200和600mg/kg。依曲韦林在大鼠和雄性小鼠中无致癌性。雌性小鼠中观察到肝细胞腺瘤和癌的发生率增加。给予小鼠或者大鼠依曲韦林没有引起其他任何良性或者恶性肿瘤的发生率统计学上显著性增加。雌性小鼠中检测的肝细胞学发现认为是啮齿类动物特有的，与肝酶诱导相关，且与人类的相关性有限。在检验的最高剂量时，依曲韦林的全身暴露（根据AUC）是人类中推荐治疗剂量时（200mg，一日二次）检测结果的0.6倍（小鼠）和0.2~0.7倍（大鼠）。

3、在体外Ames回复突变分析、人淋巴细胞的体外染色体畸变分析以及小鼠淋巴瘤的体外染色体诱裂性分析中，无论是否存在代谢活化系统，依曲韦林的试验结果均为阴性。在小鼠的体内微核试验中，依曲韦林不会诱导染色体损伤。

1、吸收：依曲韦林无静脉用制剂，因此，依曲韦林的绝对生物利用度未知。餐后口服依曲韦林后，通常在4小时内达到最大血浆浓度。在健康成人受试者中，依曲韦林的吸收作用不受口服雷尼替丁或奥美拉唑的影响，已知后两种药物均可增加胃pH值。

2、食物对于吸收的影响：摄入标准的正常热卡膳食（561kcal）或高脂高热卡膳食（1160kcal）后服用依曲韦林后的暴露水平相似。与摄入标准的正常热卡膳食后服药相比，在摄入标准的正常热卡膳食前服用（17%）、摄入新月形面包后服用（20%）或空腹状态下（51%）服用依曲韦林后的暴露水平下降。因此，为了达到最佳的暴露水平，必须在餐后服用依曲韦林。

3、分布：在体外，依曲韦林与血浆蛋白的结合率约为99.9%，主要与白蛋白（99.6%）和α1-酸性糖蛋白（97.66%至99.02%）结合。研究者尚未在人类中对依曲韦林在血浆之外的隔室（例如脑脊液、胃肠道分泌物）中的分布进行评估。

4、代谢：在人肝脏微粒体（HLM）中进行的体外试验表明，依曲韦林主要通过肝脏细胞色素CYP450（CYP3A）系统进行氧化代谢，也通过CYP2C家族进行代谢，但程度较低，之后进行葡萄苷酸化。

5、清除：服用放射性标记的14C-依曲韦林后，粪便和尿液中的剂量回收率分别为93.7%和1.2%。在粪便中，依曲韦林的药物原型占81.2%至86.4%。尿液中未检出依曲韦林的药物原型。依曲韦林的终末清除半衰期约为30至40小时。

6、儿童和青少年：目前国际上已有依曲韦林在儿童和青少年（6岁至18岁）的药代动力学研究数据，正在进行依曲韦林在小于6岁儿童患者的药代动力学研究。

7、老年人：在HIV感染患者中的群体药代动力学分析表明，在接受评估的年龄范围（18至77岁）内，依曲韦林的药代动力学无显著差异。

8、性别：在男性和女性患者中，依曲韦林的药代动力学无显著差异。参加研究的女性人数有限。

9、人种：在HIV感染患者中进行的依曲韦林群体药代动力学分析表明，人种对于依曲韦林的暴露水平无明显影响。

10、肝功能受：损依曲韦林主要在肝脏中进行代谢和清除。在一项比较8名轻度肝功能受损患者（Child-Pugh评分A）与8名匹配对照以及8名中度肝功能受损患者（Child-Pugh评分B）与8名匹配对照的研究中，依曲韦林在轻度至中度肝功能受损患者中的多次给药，药代动力学分布不受影响。在轻度或中度肝功能受损患者中，不需要对剂量进行调整。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh评分C）中对依曲韦林进行研究。

11、肾功能受损：人们尚未在肾功能不全患者中对依曲韦林的药代动力学进行研究。使用放射性标记物¹⁴C-依曲韦林的质量平衡研究的结果表明，尿液中排泄的放射性标记物剂量<1.2%。尿液中没有检测到药物原型，因此肾功能受损对于依曲韦林清除作用的影响极小。由于依曲韦林与血浆蛋白高度结合，因此不可能通过血液透析或腹膜透析被显著清除（见【用法用量】和【注意事项】部分）。

不超过30°C密闭保存。

依曲韦林片：进口药品标准JX20080314。