特立帕肽

本品主要成份为特立帕肽。

特立帕肽注射液：无色澄明液体。

本品适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。

特立帕肽注射液：20μg：80μl，2.4ml/支。

本品推荐剂量为每日皮下注射20微克，注射部位应选择大腿或腹部。

应指导患者使用正确的注射方法。患者也可参阅本品所附的使用手册来正确地使用注射笔。

本品总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受一次为期24个月的治疗。

如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。

停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。

肾功能不全患者：本品不得用于重度肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。

肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。

儿科患者及骨骺未闭合的青年：尚未确定本品在未满18周岁的儿童及青少年中的安全性和有效性。本品不得用于小于18岁的儿科患者和骨骺未闭合的青年。

老年用药：无需根据年龄调整剂量。

注射笔使用指南

注射笔的详细操作图示和注射指导请参见本品包装盒中所附“注射笔使用手册”。

重要提示

使用本注射笔前请仔细阅读“注射笔使用手册”，如果不完全按照使用手册操作可能会出现剂量错误、注射笔损坏或者发生感染。

本品为预装笔式注射器，每支笔仅限一名患者使用。每次注射需使用新的无菌注射针头。包装盒内附有注射笔的使用手册。本品不含针头。可以使用胰岛素注射笔用针头。每次注射后，本品应放回冰箱内保存。

如果溶液混浊、有色或有颗粒则不得使用。

注射笔的使用请参见注射笔使用手册。

未使用过的产品和废弃物的处置请遵循当地规定。

一、不良反应总结

在接受本品治疗的患者中最常报告的不良反应有恶心，肢体疼痛，头痛和头晕。

二、不良反应列表

在特立帕肽临床试验中，本品和安慰剂组中分别有82.8%和84.5%的患者报告至少一例不良事件。

下表所列为在治疗骨质疏松的临床研究中和产品上市后，与使用特立帕肽相关的不良反应。不良反应发生频率的定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100且<1/10），偶见（≥1/1000且<1/100），罕见（≥1/10000且<1/1000），十分罕见（<1/10000）

1、各类检查

偶见：体重增加、心脏杂音、碱性磷酸酶升高。

2、心脏器官疾病

常见：心悸；偶见：心动过速。

3、血液及淋巴系统疾病

常见：贫血。

4、免疫系统疾病

罕见：速发严重过敏反应。

5、各类神经系统疾病

常见：头晕、头痛、坐骨神经痛、晕厥。

6、耳及迷路类疾病

常见：眩晕

7、呼吸系统、胸及纵隔疾病

常见：呼吸困难；偶见：肺气肿。

8、胃肠系统疾病

常见：恶心、呕吐、食管裂孔疝、胃食管返流病；偶见：痔疮。

9、肾脏及泌尿系统疾病

偶见：尿失禁、多尿、尿急、肾结石；罕见：肾衰竭/肾功能损害。

10、皮肤及皮下组织类疾病

常见：出汗增加。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

十分常见：肢体疼痛；常见：肌肉痛性痉挛；偶见：肌痛、关节痛、背部痉挛/疼痛。

12、代谢及营养类疾病

常见：高胆固醇血症；偶见：血钙高于2.76mmol/L的高钙血症、高尿酸血症；罕见：血钙高于3.25mmol/L的高钙血症。

13、血管与淋巴管类疾病

常见：低血压。

14、全身性疾病及给药部位各种反应

常见：疲乏、胸痛、无力，注射部位一过性轻微反应，包括：疼痛、肿胀、红斑、局部瘀青、瘙痒和注射部位轻微出血。偶见：注射部位红斑、注射部位反应。罕见：注射后短时间内可能发生的过敏反应：急性呼吸困难、口部/面部水肿、全身性荨麻疹、胸痛、水肿（主要为外周）。

15、精神病类

常见：抑郁。

三、选定的不良反应描述

在临床试验中，下列反应的报告率与安慰剂相比≥1%：眩晕、恶心、肢体疼痛、头晕、抑郁、呼吸困难。

本品升高血清尿酸浓度。在临床试验中，使用本品组中有2.8%的患者血清尿酸浓度高于正常水平的上限，安慰剂组中有0.7%的患者高于上限。然而，高尿酸血症没有导致痛风，关节痛或尿石症发生率的增加。

在一项大型的临床试验中，接受本品治疗的患者中，在2.8%的女性中检测到与特立帕肽有交叉反应的抗体。通常情况下，在接受本品治疗12个月后初次检测到抗体并在治疗停止后抗体消失。没有超敏反应和过敏性反应发生的证据，并且对血钙和骨矿密度（BMD）的反应也没有影响。

在中国进行的临床试验是一项Ⅲ期的开放、多中心、活性药对照、随机的非住院患者的临床研究，在24周的治疗期中对特立帕肽（20µg/天）和降钙素（200IU/天）治疗男性和绝经后妇女骨质疏松症进行比较，共入组364名患者（女性329名，男性35名）。出现一例与药物无关的心肌梗死。

四、疑似不良反应报告

在药品获得授权后报告疑似不良反应很重要。这样能够继续监测药品的收益/风险平衡。医疗专业人员可以通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

1、对特立帕肽或本品任何辅料过敏者。

2、妊娠及哺乳期妇女。

3、高钙血症患者。

4、重度肾功能不全患者。

5、除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和Paget’s病）。

6、不明原因的碱性磷酸酶升高。

7、之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。

8、本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。

1、骨肉瘤

在接受特立帕肽治疗的雄性和雌性大鼠中观察到骨肉瘤（一种恶性骨肿瘤）发病率增高。在上市后，已有接受本品治疗的患者报告了骨肉瘤；但在人体观察性研究中尚未发现骨肉瘤风险增加。评估本品用药两年后的骨肉瘤风险的数据有限【参见用法用量、不良反应和药理毒理】。

存在以下情况的患者避免使用本品（这些患者的骨肉瘤基线风险增加）：

·儿科患者及骨骺未闭合的青年患者（本品未获批用于儿科患者）【参见儿童用药】。

·骨质疏松症以外的骨骼代谢疾病，包括佩吉特氏骨病（Paget’s）。

·骨转移或骨骼恶性肿瘤病史。

·既往接受过外照射或骨骼植入放射性治疗。

·易患骨肉瘤的遗传性疾病。

2、血钙和尿钙

血钙正常的患者注射特立帕肽后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后4到6小时之间达到峰值并在16到24小时内回到基线水平。因此如果为了监测血钙而采集血样，应在本品最近一次注射至少16小时后进行。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。

本品可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。

3、尿结石

尚未进行本品在活动性尿石症患者中应用的研究。因为本品有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用本品。

4、直立性低血压

在本品的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射4小时内发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于斜卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。

5、肾功能不全

中度肾功能不全的患者应慎用本品。

6、肝功能不全

肝功能不全患者应在医生指导下慎用。

7、青年人群

包括绝经前妇女在内的青年人群中应用本品的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用本品。

有生育能力的妇女应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。

8、治疗期间

监测对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后接受本品治疗的患者中出现了骨肉瘤；但在上市后观察性研究中未发现骨肉瘤风险增加的情况。开展了两项骨肉瘤安全性监测研究（美国基于索赔的数据库研究）以获得本品治疗患者的骨肉瘤发生率数据。在这两项研究中，分别在379283例和153316例使用本品的患者中发现了3例和0例骨肉瘤病例。研究结果表明，使用本品的患者与使用对照药物患者之间罹患骨肉瘤的风险相似。然而，由于数据来源存在局限性，无法充分测量和控制混杂因素，因此解读研究结果时需谨慎。评估使用本品两年后患骨肉瘤风险的数据有限。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的24个月。

9、对驾驶和操作机器的影响

未进行本品对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到一过性的直立性低血压或头晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。

1、一般建议

动物研究显示本品可能存在生殖毒性。尚未进行本品对人类胎儿发育影响的研究。对胎儿的潜在风险尚不明了。

不清楚特立帕肽是否会在人类乳汁中分泌。

妊娠及哺乳期妇女禁用本品。

2、对有可能生育的妇女

应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。

尚未在任何儿童人群中确定本品的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用本品，其中包括骨骺未闭合的儿童和青年人。因此，本品不适用于骨骺未闭合的儿童和青年患者。

在接受本品治疗的1637例绝经后女性骨质疏松症患者的试验中，75%是65岁以上的老年人，23%为75岁以上的老年人。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验报告也没有发现老年患者和年轻患者之间的不同反应，但不能排除一些老年人对该药的敏感性更高。

未观察到本品药代动力学在年龄方面的差异（31至85岁）。无需根据年龄调整剂量。

1、已进行本品与氢氯噻嗪的药效相互作用研究，未发现有临床意义的相互作用。

2、本品与雷洛昔芬或激素替代治疗合用不会改变本品对血钙或尿钙的作用，也不改变其临床不良反应。

3、在一项对15位每天使用地高辛至稳态水平的健康受试者的研究中，本品单剂量不会改变地高辛对心脏的作用。然而，有零星病例报告提示，高血钙可能导致患者洋地黄中毒。由于本品能瞬时提高血钙水平，因此使用洋地黄的患者应慎用本品。

1、体征和症状

在临床试验中没有药物过量的报告。本品曾单次给药高达100微克和重复给药高达60微克/天长达6星期。

药物过量的效应可能包括迟发性高血钙症和直立性低血压风险。也可能发生恶心、呕吐、头晕和头痛。

2、基于上市后自发报告的药物过量经验

在上市后自发报告中，曾有数例给药错误——将注射笔中全部注射液（高达800微克）一次性注射的报告。报告的一过性反应包括恶心、虚弱/困倦和低血压。在一些病例中，药物过量没有导致不良反应。没有本品过量而导致死亡的报告。

3、药物过量处置

没有本品的特异性解毒药。对于可疑的药物过量的处置包括暂停使用本品，检测血钙和给予适当的支持性治疗，例如水化治疗。

内源性甲状旁腺激素（PTH）由84个氨基酸组成，是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。PTH的生理学作用包括调节骨代谢、肾小管对钙和磷酸盐的重吸收、肠道对钙的吸收。特立帕肽是一种重组人甲状旁腺激素类似物（PTH1-34），具有与人甲状旁腺激素N端的1-34位氨基酸（生物学功能区）相同的序列。PTH和特立帕肽的生物学效应是通过与特异性高亲和力细胞表面受体的结合来介导。特立帕肽和PTH的N端1-34位氨基酸与这些受体的结合具有相同的亲和力，对骨骼和肾脏产生相同的生理学作用。特立帕肽被认为在骨和其他组织中无蓄积。

特立帕肽对骨骼的作用依赖于其系统暴露模式。特立帕肽每日一次给药可通过优先刺激成骨细胞活性而非破骨细胞活性而刺激松质骨和皮质骨（骨膜和/或骨内膜）骨表面的新骨形成。猴试验显示，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中新骨形成，改善骨小梁微结构并增加骨量和骨强度。特立帕肽在人体中的促骨形成作用表现为骨量增加、骨形成和骨吸收的标志物增加以及骨强度增加。与之相比，持续的过量的内源性PTH（如甲状旁腺功能亢进中所发生的）可能对骨骼有损害，因为骨吸收受到的刺激可能比骨形成更多。

1、遗传毒性

特立帕肽Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠于交配前和雌性大鼠于交配前至妊娠第6天，皮下注射特立帕肽30、100、300μg/kg/日（以体表面积μg/m²计，为人用剂量20μg的16-160倍），未见对生育力的影响。

妊娠小鼠于器官发生期皮下注射8-267倍人用剂量（以体表面积μg/m²计）的特立帕肽，当剂量≥人用剂量的60倍时，可见胎仔骨骼变异或异常（肋骨中断、椎骨或肋骨增多）的发生率增加。妊娠大鼠于器官发生期皮下注射16-540倍人用剂量的特立帕肽，胎仔未见异常。

围产期试验中，妊娠大鼠于器官发生期至哺乳期皮下注射特立帕肽，剂量≥人用剂量的120倍时，雌性子代可见轻度生长迟缓；母体剂量为人用剂量的540倍时，雄性子代可见轻度生长迟缓，雄性和雌性子代均可见自发活动减少。小鼠或大鼠的剂量分别为人用剂量的8或16倍时，未见对发育或生殖的影响。

3、致癌性

在Fischer344大鼠中进行了两项致癌性试验。

第一项试验：雄性和雌性大鼠从2月龄开始每日皮下注射特立帕肽5、30、75μg/kg/日（以AUC计，全身暴露量分别为人皮下注射20μg的3、20、60倍），连续给药24个月。特立帕肽给药导致雄性和雌性大鼠中均出现明显的剂量相关性的骨肉瘤（一种罕见的恶性骨肿瘤）发生率增加。所有剂量组均观察到骨肉瘤，高剂量组的骨肉瘤发生率达40%-50%。特立帕肽还在两种性别大鼠中引起剂量相关性的骨母细胞瘤和骨瘤增加。对照组大鼠则未发生骨肉瘤、骨母细胞瘤或者骨瘤。大鼠发生的骨肿瘤与骨量和局灶性成骨细胞增生的大幅增加相关。

第二项试验：该试验的目的是确定给药持续时间和动物年龄对骨肿瘤形成的影响。雌性大鼠在不同年龄阶段（2-26月龄之间）皮下注射特立帕肽5、30μg/kg（以AUC计，分别相当于人皮下注射20μg的3、20倍），可见骨肉瘤、骨母细胞瘤、骨瘤的发生率具有剂量和暴露时间依赖性。未成熟的2月龄大鼠连续2年给予特立帕肽30μg/kg/日，或连续6个月给予特立帕肽5、30μg/kg/日，可见骨肿瘤。发育成熟的6月龄大鼠连续6个月或20个月给予特立帕肽30μg/kg/日，也可见骨肿瘤。发育成熟的6月龄大鼠连续6个月或20个月给予特立帕肽5μg/kg/日，未见肿瘤。本试验未见成熟和未成熟的大鼠之间在特立帕肽给药相关骨肿瘤形成的易感性方面存在差异。

在猴长期试验中未检测到骨肿瘤。骨骼成熟的去卵巢雌猴连续18个月每日皮下注射特立帕肽5μg/kg（以AUC计，全身暴露量约为人皮下注射20μg的6倍），停药后观察3年，经影像学和组织学评价，所有动物中均未见骨肿瘤。

本品经肝脏消除并且可在肝外清除（女性约为62L/hr，男性约为94L/hr），分布容积约为1.7L/kg。皮下给药时本品的半衰期约为1小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。尚未进行本品代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代谢主要是在肝脏和肾脏中进行。

产品应在2-8℃的冷藏条件下避光保存。注射笔应在使用后立即放回冰箱。不得冷冻。

不得将注射笔在安装有针头的状态下贮藏。

每支注射笔芯含2.4ml注射液。笔芯由柱塞（卤化丁基橡胶），圆形封口（聚异戊二烯/溴丁基橡胶）/铝封口和Ⅰ型硅化玻璃组成。笔芯安装于一次性注射笔中。

每支注射笔含28次，每次20微克（每次80微升）的注射剂量。

包装规格为：1支/盒，3支/盒。

特立帕肽注射液：JS20230041。

国药准字SJ20170032。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

对特立帕肽及其它成份过敏者禁用