棕榈酸帕利哌酮

本品主要成份为棕榈酸帕利哌酮。

棕榈酸帕利哌酮注射液：白色至灰白色的混悬液。

本品用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

棕榈酸帕利哌酮注射液：（按帕利哌酮计）

（1）0.75ml：75mg。

（2）1.0ml：100mg。

（3）1.5ml：150mg。

本品需由专业医护人员肌肉注射，用配套针头注于三角肌或臀肌深部，不可分次或血管内注射。起始首日注 150mg，第 8 天注 100mg（均为三角肌），每月维持 75mg，可调整剂量。

1、给药方式

每次注射都必须由专业医护人员操作。

只要产品和包装容器许可，注射制剂在使用前都应目视检查有无异物和变色。

本品仅供肌肉注射使用。不能用于其他任何给药方式。不要将药物注射到血管内。每剂药物都应一次性注射完毕，不能分次注射。注射时，应缓慢地注入三角肌或臀肌深部。

必须使用本品包装盒中提供的针头进行本品注射。

在将本品注入三角肌时，应根据患者的体重情况确定所用的针头型号：

•体重大于和等于90kg（≥200lb）的患者应使用1.5英寸的22号针头进行注射。

•体重小于90kg（<200lb）的患者应使用1英寸的23号针头进行注射。

应在两侧三角肌上交替进行注射。

无论患者体重如何，在臀肌部位注射本品时，建议使用1.5英寸的22号针头。应将药物注射到臀肌的外上部。应在两侧臀肌上交替进行注射。

2、推荐剂量

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，建议在开始本品治疗前，先通过口服帕利哌酮或口服利培酮确定患者对帕利哌酮的耐受性。

建议患者在起始治疗首日注射本品150mg，第8天再次注射100mg，前2剂的注射部位均为三角肌。建议维持治疗剂量为每月75mg，根据患者的耐受情况和/或疗效，可在25-150mg的范围内增加或降低每月的注射剂量。第2剂药物之后，每月1次注射的部位可以为三角肌或臀肌。

每个月都可以调整维持治疗的剂量。调整剂量时，需考虑到本品的长效释放特点（见【药代动力学】），剂量调整所产生的全部效应可能需要几个月的时间才能体现出来。

3、药物漏用

应避免药物漏用

建议在给予首剂药物1周后注射第2剂本品。为了避免药物漏用，可以在预定的时间点（首次给药后1周）之前或之后4天内给予第2剂药物。同样，建议从第3剂药物开始每月给药1次。为了避免药物漏用，患者可以在每月计划的给药时间之前或之后7天内给药。

第2剂漏用的管理

如果错过本品第2剂的目标注射日期（1周±4天），根据距离首次注射后的间隔时间重新开始给药。第2剂漏用的管理及维持剂量的管理详见药品说明书。

4、与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用

由于帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物，因此长期将本品与利培酮或帕利哌酮口服制剂联用时应谨慎。本品与其他抗精神病药物联用的安全性数据有限。

5、特殊人群的用药剂量

（1）肾功能损害患者

尚未在肾功能损害患者中对本品进行系统的研究（见【药代动力学】）。对于轻度肾功能损害的患者（肌酐清除率≥50mL/min至<80mL/min）建议减低本品剂量，推荐本品的起始用药剂量为：第1天治疗时给予100mg，第8天治疗时给予75mg，这两剂药物均通过三角肌注射给药。之后以推荐的每月一次注射50mg维持剂量给药，可以选择三角肌或臀肌部位给药。根据耐受性和/或疗效，在25mg，50mg，75mg或100mg范围内调整每月一次的维持剂量。轻度肾损害患者最大剂量为每月一次100mg。

不推荐将本品用于中度或重度肾功能损害患者（肌酐清除率<50mL/min）。

（2）与CYP3A4/P-糖蛋白（P-gp）强诱导剂合并使用

如果可能，应避免在本品1个月的给药间隔期内使用强效CYP3A4和/或P-gp诱导剂（例如卡马西平、利福平和圣约翰草），如有必要使用强效诱导剂，应考虑使用帕利哌酮缓释片控制患者病情（见【药物相互作用】和【药代动力学】）。

（3）肝功能损害患者

尚未在肝功能损害患者中进行本品的研究。根据一项帕利哌酮口服制剂的临床研究结果推测，轻度或中度肝功能损害患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝功能损害患者中进行帕利哌酮的研究（见【药代动力学】）。

（4）老年人

一般情况下，推荐肾功能正常的老年患者使用本品的剂量和肾功能正常的成年患者相同。由于老年患者有时会伴随肾功能下降，所以还应参考上述肾功能损害患者的推荐剂量。

（5）帕金森症或路易小体痴呆患者

帕金森症或路易小体痴呆患者对本品的敏感性增加。敏感性增加的表现包括意识模糊、迟钝、姿势不稳并伴有经常跌倒、锥体外系症状和与神经阻滞剂恶性综合征一致的临床特征。

6、从其他抗精神病药物转用本品

尚未系统性地收集接受其他抗精神病药物治疗的精神分裂症患者转为接受本品治疗的数据，或者本品与其他抗精神病药物合用的数据。

（1）从口服抗精神病药物转用本品

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。

在开始使用本品治疗后可以逐渐停止服用之前的口服抗精神病药物。按照【用法用量】的描述使用本品。之前服用不同剂量的帕利哌酮缓释片稳定的患者在每月使用本品进行维持治疗期间可以获得相似的帕利哌酮稳态暴露。

（2）从长效注射用抗精神病药物转用本品

对于从未使用过帕利哌酮口服制剂、利培酮口服制剂或利培酮注射剂的患者，在开始本品治疗前，应先通过口服帕利哌酮或口服利培酮明确其耐受性。

对于当前使用长效注射用抗精神病药物达到稳态的患者转用本品，应该在下一次预计的注射日使用本品。随后继续每月接受本品治疗。用法用量中所描述的第一周起始治疗是不需要的。推荐的每月维持剂量见【用法用量】，基于先前的临床耐受性和/或疗效史，一些患者可能从市售规格（25mg、50mg、75mg、100mg和150mg）的较低或较高维持剂量中获益。

如果中断本品治疗，其长效的特点必须要考虑。像其他口服抗精神病药物推荐的一样，需定期重新进行评估决定是否需要继续使用抗锥体外系症状的药物。

本品临床试验中常见注射部位反应等不良反应，其他不良反应涵盖心脏、耳、眼等多系统疾病及锥体外系症状等。上市后发现血管性水肿等不良反应，且既往耐受口服类似药的患者接受本品注射后可能出现速发过敏反应。

一、临床试验经验

1、常见不良反应：在精神分裂症受试者中进行的双盲、安慰剂对照试验中最常见的（在任何一个本品治疗组中的发生率至少为5%）可能与药物相关（药物治疗组的不良事件发生率至少为安慰剂组的两倍）的不良反应是注射部位反应、嗜睡/镇静、头晕、静坐不能和锥体外系症状。

2、因不良事件终止治疗：在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照的治疗精神分裂症的试验中，本品治疗组和安慰剂治疗组由于不良事件导致治疗终止的受试者的比例相似。

3、与剂量相关的不良反应：基于在精神分裂症受试者中进行的4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总数据，在接受本品治疗的受试者中发生率2%的不良反应中，只有静坐不能的发生率随着剂量的增加而增加。高泌乳素血症也表现出剂量相关性，但在4项固定剂量研究的接受本品治疗的受试者中的发生率均小于2%。

4、本品治疗组患者中发生率≥2%的不良反应：

以下列出了在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的接受本品治疗的精神分裂症受试者中发生率≥2%且高于安慰剂组发生率的不良事件。

1、胃肠系统疾病：腹部不适/上腹疼痛、腹泻、口干、恶心、牙痛、呕吐。

2、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、疲乏、注射部位反应。

3、感染及侵染类疾病：鼻咽炎、上呼吸道感染、尿道感染。

4、各类检查：体重增加。

5、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌肉骨骼僵直、肌痛、肢体疼痛。

6、各类神经系统疾病：静坐不能、头晕、锥体外系症状、头痛、嗜睡/镇静。

7、精神病类：激越、焦虑、梦魇。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽。

9、血管与淋巴管类疾病：高血压。

本品临床试验中观察到的其他不良反应

心脏疾病：Ⅰ度房室传导阻滞、心动过缓、束支传导阻滞、心悸、体位性心动过速综合征、心动过速。

耳和迷路疾病：眩晕。

眼器官疾病：眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊。

胃肠道疾病：便秘、消化不良、肠胃胀气、唾液分泌过多。

免疫系统疾病：超敏反应。

各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、心电图异常。

代谢和营养疾病：食欲减退、高胰岛素血症、食欲增加。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、关节僵硬、肌肉强直、肌痉挛、肌紧张、肌肉抽搐、颈强直。

各类神经系统疾病：运动迟缓、脑血管意外、齿轮状强直、惊厥、体位性头晕、流涎、构音障碍、运动障碍、肌张力障碍、肌张力亢进、困倦、下颌肌张力障碍、帕金森综合症、精神运动性兴奋、晕厥。

精神病类：失眠、性欲降低、躁动。

生殖系统和乳腺疾病：闭经、乳腺分泌物、乳房增大/乳房膨胀、乳房压痛/乳房疼痛、射精障碍、勃起功能障碍、溢乳、男性乳房增大、月经不调、月经延迟、月经紊乱、性功能障碍。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血。

皮肤和皮下组织疾病：药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、荨麻疹。

通过评定量表和抗胆碱能药物的使用情况评估的锥体外系症状（EPS）：帕金森症、静坐不能、运动障碍、使用抗胆碱能药物。

按MedDRA首选术语分类的EPS相关事件：帕金森症、运动机能亢进、震颤、运动障碍、肌张力障碍。

在精神分裂症受试者中进行的维持期治疗的各期结果表明各项发现均是可比的。在为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，按评定量表的发生率评估的本品100mg组出现帕金森症和静坐不能的受试者比例（分别为18%和11%）高于本品50mg组（分别为9%和5%）和安慰剂组（分别为7%和4%）。

在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究中（初始剂量为150mg），本品150/25mg、150/100mg和150/150mg治疗组出现的任何EPS的发生率与安慰剂组（8%）相近，分别为6%、10%和11%，但表现出剂量相关性。运动机能亢进是本研究中最常见的EPS相关不良事件类别，在安慰剂组（4.9%）和本品150/100mg（4.8%）和150/150mg（5.5%）组报告的发生率相近，但150/25mg组的发生率较低（1.3%）。

肌张力障碍

肌张力障碍的症状，肌肉群异常收缩时间延长可能在治疗的前几天在某些易感人群中出现。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和/或吐舌。虽然这些症状会在低剂量水平上出现，但它们在高效价第一代抗精神病药物的较高剂量水平上出现的频率更高、严重程度更高。在男性和较年轻人群中观察到急性肌张力障碍的风险增加。

疼痛评估和注射部位局部反应

在精神分裂症受试者中进行的2项为期13周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验的汇总分析数据中，受试者采用视觉模拟量表（0=无疼痛到100=无法忍受的疼痛）进行评估，从第一次注射到最后一次注射，所有治疗组报告的注射疼痛的平均强度均有下降（安慰剂：10.9-9.8；25mg：10.3-7.7；50mg：10.0-9.2；100mg：11.1-8.8）。为期9周、固定剂量、双盲、安慰剂对照试验和维持期试验的双盲期均有类似发现。

在精神分裂症受试者中进行的为期13周的研究（起始剂量为150mg）中，硬结、发红或肿胀很少发生，一般为轻度，而且随着时间而减少，本品组和安慰剂组的发生率相近（由盲态的研究人员评估）。研究者对安慰剂组和本品组的注射疼痛的评分相近。研究者在第一次注射后评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为69-100%。在第92天，研究者评定的本品组和安慰剂组没有出现发红、肿胀、硬结和疼痛的受试者的比例均为95-100%。

临床试验中报告与口服帕利哌酮片有关的其他不良反应

以下是口服帕利哌酮的临床研究中报告的其他不良反应一览表：

心脏疾病：左束支传导阻滞、窦性心律失常。

胃肠道疾病：腹痛、小肠梗阻。

全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、外周水肿。

免疫系统疾病：速发过敏反应。

感染及侵染类疾病：鼻炎。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼痛、斜颈、牙关紧闭。

神经系统疾病：癫痫大发作、帕金森氏步态、短暂性脑缺血发作。

精神病类：睡眠障碍。

生殖系统和乳腺疾病：乳房充血。

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咽喉疼痛、吸入性肺炎。

皮肤和皮下组织疾病：丘疹样皮疹。

血管与淋巴管类疾病：低血压、缺血。

二、上市后经验

帕利哌酮经批准后使用过程中发现下述不良反应：血管性水肿、紧张症、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁和尿潴留。由于这些不良反应来自不确定群体的自发报告，难以确切估计不良反应发生率或确定不良反应与药物暴露量之间的因果关系。

在上市后经验中，有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮的患者在接受本品注射后出现了速发过敏反应。

帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢物。口服利培酮和利培酮长效注射剂的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。

本品禁用于已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。本品会转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。 

1、痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高

使用非典型性抗精神病药物治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对大多在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型性抗精神病药物相似，传统抗精神病药物也可能会增高死亡率。在观察性研究中见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药物的原因而不是病人躯体疾患所致目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。

2、痴呆相关性精神病老年患者的脑血管不良反应（包括中风）

在老年痴呆患者中进行的安慰剂对照临床试验中，接受利培酮、阿立哌唑及奥氮平治疗的患者的脑血管不良事件（脑血管意外及短暂性脑缺血发作），包括死亡的发生率高于安慰剂治疗组。尚未在老年痴呆患者中开展针对帕利哌酮口服制剂、本品以及本品3个月缓释注射混悬剂的研究。这些药物未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见【警示语】）。

3、神经阻滞剂恶性综合征

神经阻滞剂恶性综合征（NMS），是一种可能致命的症候群，与抗精神病药物（包括帕利哌酮）相关。

NMS的临床表现为高热、肌肉强直、精神状态不稳定（包括谵妄）、自主神经不稳定症状（脉搏或血压不规则、心动过速、发汗和心律不齐）。其他体征可能包括血清磷酸肌酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾脏衰竭。

如果患者疑似出现NMS，应立即停用本品，并进行对症治疗和症状监测。

4、QT间期延长

帕利哌酮会导致校正后的QT（QTc）间期适度延长。应避免联合使用帕利哌酮与其他已知会延长QTc间期的药物，包括IA类（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）或III类（例如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物、抗精神病药物（例如氯丙嗪、硫利达嗪）、抗生素（例如加替沙星、盐酸莫西沙星）或已知会延长QTc间期的任何其他类药物。还应避免在患有先天性长QT间期综合征的患者和有心律失常史的患者中使用帕利哌酮。

某些情况下使用可延长QTc间期的药物可能会增加发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险，包括（1）心动过缓；（2）低钾血症或低镁血症；（3）联合使用其他会延长QTc间期的药物；（4）出现先天性QT间期延长。

在成年精神分裂症和分裂情感障碍患者中进行的一项双盲、活性药物对照（盐酸莫西沙星400mg，单剂量）、多中心QT研究和在精神分裂症成人患者中进行的三项安慰剂和活性药物对照、6周固定剂量疗效试验中分别对帕利哌酮口服制剂对QT间期的影响进行了评估。

在QT研究（n=141）中，受试者接受8mg速释口服帕利哌酮给药（n=50）后，第8天第1.5小时的QTcLD较基线平均增加（减去安慰剂组）12.3msec(90%CI：8.9；15.6)。受试者接受8mg速释帕利哌酮给药后的稳态血浆浓度峰值均值（Cmaxss=113ng/mL）是三角肌注射本品的推荐最大剂量150mg后暴露量的2倍以上（预估中位Cmaxss=50ng/mL）。在同一研究中，受试者接受4mg速释口服帕利哌酮给药后（Cmaxss=35ng/mL），第2天第1.5小时的QTcLD增加（减去安慰剂组）6.8msec（90%CI：3.6；10.1）。

在对精神分裂症受试者口服帕利哌酮缓释片进行的三项固定剂量疗效研究中，在各个时间点测得的心电图（ECG）结果显示，口服帕利哌酮12mg组只有一名受试者在第6天的一个时间点发生了超过60msec的改变（增加62msec）。

在精神分裂症受试者中进行的本品四项疗效研究中，无受试者的QTcLD变化超过60msec，也无受试者在任何时间点QTcLD值>500msec。在维持期研究中，无受试者的QTcLD变化超过60msec，1例受试者的QTcLD值为507msec（Bazett校正QT间期[QTcB]值为483msec），该受试者的心率为45次/分钟。

5、迟发性运动障碍

接受抗精神病药物治疗的患者可能发生迟发性运动障碍，这是一种潜在不可逆、不自主的运动障碍综合征。该综合征似乎在老年患者（尤其是老年女性患者）中发生率最高，但无法预测哪些患者会出现该综合征。尚不清楚各种抗精神病药物引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。

出现迟发性运动障碍的风险及其变为不可逆的可能性似乎随着患者治疗时间的延长和药物累积量的增加而增加，但该综合征也有可能在相对短期的低剂量治疗后出现。停药后也有可能出现。

如果停止抗精神病药物治疗，迟发性运动障碍可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，因此可能会掩盖潜在的疾病进展情况。该症状的抑制对此综合征长期病程的影响尚不清楚。

出于这些因素的考虑，应以一种最有可能将迟发性运动障碍的发生风险降至最小的方式处方本品。长期的抗精神病药物治疗通常应仅限以下患者：（1）已知抗精神病药物治疗有效的慢性疾病患者，以及（2）其他有同样疗效且潜在损害更小的替代疗法不可用或不适用的患者。如果患者确实需要长期治疗，应当采用能够产生令人满意的临床疗效的最小剂量和最短疗程。应定期重新评估是否需要继续进行治疗。

如果接受本品治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停止用药。但是，一些患者虽然出现该综合征，可能仍需要使用本品进行治疗。

6、代谢变化

非典型抗精神病药物会引起代谢变化，可能增加心血管或脑血管不良反应的风险。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然所有这类药物都会引起一些代谢变化，每种药物的风险特征各不相同。

（1）高血糖症和糖尿病

接受所有非典型抗精神病药物治疗的患者均报告了高血糖症和糖尿病，某些严重病例甚至出现酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。这些病例中的大部分是在上市后临床使用和流行病学研究中而非在临床试验中观察到的。接受本品治疗的试验受试者中已报告了高血糖症和糖尿病。考虑到在精神分裂症患者中发生糖尿病的风险增加的可能性以及糖尿病在普通人群中发生率的增加，因此很难评价非典型抗精神病药物使用和血糖异常之间的关系。考虑到这些混杂因素，无法完整地解释非典型抗精神病药物的使用与高血糖症相关不良事件之间的关系。但流行病学研究显示接受非典型性抗精神病药物治疗的患者中发生高血糖症相关不良反应风险增加。

确诊为糖尿病的患者接受非典型抗精神病药物治疗应进行定期监测，以防止血糖控制恶化。存在患糖尿病风险因素（例如肥胖和糖尿病家族史）的患者接受非典型抗精神病药物治疗应在治疗开始时和治疗过程中定期进行空腹血糖检测。任何接受非典型抗精神病药物治疗的患者均应当对高血糖症状进行监测，包括烦渴、多尿、多食和无力。在接受非典型抗精神病药物治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖检测。在某些病例中，停止使用非典型抗精神病药物后，高血糖症得以痊愈，但有些患者尽管停止使用了疑似药物，仍需进行抗糖尿病治疗。

（2）血脂异常

在使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂异常变化。

（3）体重增加

在接受非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到体重增加。建议对体重进行临床监测。

7、高催乳素血症

和拮抗多巴胺D2受体的其他药物一样，帕利哌酮也可使催乳素水平升高，而且该升高作用在长期治疗期间持续存在。帕利哌酮具有与利培酮（该药较其他抗精神病药物具有较高的催乳素升高作用）类似的催乳素升高作用。

无论病因如何，高催乳素血症都会抑制下丘脑促性腺激素（GnRH），从而减少垂体促性腺激素的分泌。这一结果反过来会通过损害女性和男性患者的性腺类固醇激素合成从而抑制生殖功能。在接受致催乳素升高药物的患者中报告了乳溢、闭经、男性乳房增大和阳萎。当长期存在伴有性腺机能减退的高催乳素血症时，可能会导致女性和男性受试者的骨密度降低。

组织培养试验显示，在体外约有三分之一的人类乳腺癌与催乳素有关，在考虑是否向既往检测出乳腺癌的患者开具这些药物时，催乳素将是一个具有潜在重要意义的因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞腺瘤病（乳腺癌、垂体和胰腺瘤）发生率增加（见【药理毒理】）。到目前为止进行的临床研究和流行病学研究均未证实长期给予此类药物与人体肿瘤形成之间有任何关联，但现有证据非常有限，尚无法得出结论。

在精神分裂症患者中进行的本品长期维持研究（研究PSY-3001；见【临床研究】）中，双盲期任何时间点观察到催乳素较开放期基线水平升高，且超出参考范围（男性>18ng/mL，女性>30ng/mL）的男性受试者比例本品组高于安慰剂组（51.9%vs.29.0%），女性受试者比例也是本品组高于安慰剂组（50.5%vs.42.9%）。在双盲期间，本品组有4例女性受试者（4.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经N=2；乳溢N=1；月经不规律N=1），而安慰剂组有2例女性受试者（2.2％）出现可能的催乳素相关不良反应（闭经N=1；乳房疼痛N=1）。本品组有1例男性受试者（0.9％）出现勃起功能障碍，安慰剂组中有1例男性受试者（0.9％）出现男性乳房增大。

在双盲期之前（长期维持研究中为期33周的开放期），男性受试者（N=490）和女性受试者（N=358）的基线血清催乳素均值（SD）分别为14.9（22.3）ng/mL和35.2（39.6）ng/mL。开放期结束时，男性受试者（N=470）和女性受试者（N=333）的血清催乳素均值（SD）分别为24.7（22.5）ng/mL和59.5（38.1）ng/mL。在开放期，49.2%的女性受试者和47.7%的男性受试者出现催乳素较基线升高超过参考范围，发生可能的催乳素相关不良反应的女性受试者比例高于男性受试者（5.3%vs.1.8%）。女性受试者中闭经发生率为2.5％，而男性受试者中未报告发生率超过2%的可能与催乳素相关的不良反应。

8、直立性低血压和晕厥

由于具有α-肾上腺素能阻滞作用，帕利哌酮在部分患者中可能引起直立性低血压和晕厥。在4项固定剂量、双盲、安慰剂对照试验中，在25mg-150mg的推荐剂量范围内，本品治疗组报告发生晕厥的受试者比例<1%（4/1293），而安慰剂组的比例为0%（0/510）。在精神分裂症受试者中进行的4项固定剂量疗效研究中，本品治疗组报告直立性低血压不良事件的受试者比例<1%（2/1293），而安慰剂组的比例为0%（0/510）。在长期研究中观察到的直立性低血压和晕厥的发生率与在短期研究中观察到的相近。

已知患有心血管疾病（例如心衰、有心肌梗死或缺血病史、传导异常）、脑血管疾病或可导致患者出现低血压的情况（例如脱水、低血容量症和接受抗高血压药物治疗）的患者应慎用本品。对于容易出现低血压的患者，应考虑监测其直立位生命体征。

9、跌倒

使用抗精神病药物（包括本品）曾报告过嗜睡、直立性低血压、运动和感觉不稳定，这些事件可能导致跌倒，继而导致骨折或其他跌倒相关损伤。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，特别是老年患者，在开始其抗精神病药物治疗时需评估跌倒的风险，如患者已正在接受长期抗精神病药物治疗，也需要重复进行评估。

10、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症

在临床试验和/或上市后经验中，白细胞减少症和中性粒细胞减少症事件已报告为与包括本品在内的抗精神病药物有时间上的相关性。还报告了粒细胞缺乏症。

导致白细胞减少症/中性粒细胞减少症出现的可能风险因素包括白细胞计数（WBC）/中性粒细胞绝对计数（ANC）偏低以及受试者存在药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症病史。对于既往出现过具有显著临床意义的WBC/ANC减少或药物引起的白细胞减少症/中性粒细胞减少症的患者，在治疗的前几个月应经常进行全血细胞计数（CBC），在不存在其他致病因素的情况下，一旦此类患者出现具有显著临床意义的WBC减少，则应考虑停止使用本品。

对于中性粒细胞减少症临床症状显著的患者，应监测其发热或其他感染体征或症状，并在出现了以上体征或症状时迅速给予治疗。WBC完成后，重度中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数<1000/mm³）的患者应停止使用本品，直至恢复正常。

11、潜在的认知和运动功能障碍

接受本品治疗的受试者有报告嗜睡、镇静和头晕的不良事件（见【不良反应】）。包括本品在内的抗精神病药物有可能会损害判断、思考或运动能力。患者应当谨慎从事需要精神集中的活动，比如操作危险的机器或驾驶机动车辆，直到有理由确信帕利哌酮治疗不会对其造成不利影响为止。

12、惊厥发作

在精神分裂症受试者中进行的4项固定剂量、双盲、安慰剂对照研究中，在25mg-150mg的推荐剂量范围内，本品治疗组出现惊厥不良事件的受试者比例<1%（1/1293），安慰剂组出现癫痫大发作性抽搐的受试者比例<1%（1/510）。

与其他抗精神病药物一样，有惊厥发作病史或有其他可能会降低惊厥发作阈值状况的患者应慎用本品。降低惊厥发作阈值的状况可能较多见于65岁及以上患者。

13、吞咽困难

抗精神病药物的使用会伴有食管运动功能障碍和误吸。有患吸入性肺炎风险的患者应慎用本品及其他抗精神病药物。

14、自杀倾向

自杀未遂的可能性是精神性疾病的固有特征，在接受药物治疗的同时还要对高危患者进行严密监视。

15、阴茎异常勃起

已报告有α-肾上腺素能阻滞作用的药物会导致阴茎异常勃起。尽管在对本品进行的临床试验中没有报告阴茎异常勃起病例，但在上市后监测期间已报告口服帕利哌酮导致阴茎异常勃起。严重阴茎异常勃起可能需要手术治疗。

16、对体温调节能力的干扰

抗精神病药物可以破坏人体降低核心体温的能力。在向将要处于可能导致核心体温升高情况的患者开具本品时需谨慎，例如，剧烈运动、暴露在极度高温下、合并使用抗胆碱药物或者脱水。

18、药物滥用和药物依赖

本品不属于管制药品。

（1）滥用

尚未系统性地研究帕利哌酮在动物或人体中的滥用可能。

（2）依赖

尚未系统性地研究帕利哌酮在动物或人体中的潜在的耐受性或潜在的躯体依赖性。 

一、妊娠

1、风险总结

在妊娠晚期暴露于抗精神病药物的新生儿在出生后有出现锥体外系症状和/或撤药症状的风险（见临床注意事项）。总之，无法根据目前已经发表的暴露于帕利哌酮的妊娠女性的流行病学研究数据，确定重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局的药物相关风险（见数据）。母亲将面临与未经治疗的精神分裂症和妊娠期间暴露于抗精神病药物（包括本品）相关的风险（见临床注意事项）。已在成人受试者中发现，本品单剂量给药后的126天时仍可在血浆中测得帕利哌酮（见【药代动力学】），尚不清楚妊娠前或妊娠期间任何时间接受本品给药的临床意义。

尚不清楚该人群出现重大出生缺陷和流产的预计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床上认定的孕妇的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。

2、临床注意事项

母体和/或胚胎/胎儿的疾病相关风险

未经治疗的精神分裂症对母亲构成的风险包括复发、住院和自杀的风险增加。精神分裂症和双相情感障碍症与不良围产期结局（包括早产）增加有关。目前尚不清楚这是由疾病直接导致，还是由其他合并因素导致。

胎儿/新生儿不良反应

妊娠晚期暴露于抗精神病药物（包括本品）的新生儿报告出现锥体外系症状和/或撤药症状，包括激越、肌张力增高、肌张力减低、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。上述症状的严重程度不一。监测出现锥体外系症状和/或撤药症状的新生儿，并给予适当治疗。一些新生儿在没有接受特别治疗的情况下在几个小时或几天内痊愈，其他新生儿需要长期住院。

3、人体数据

各项观察性研究已发表的数据、出生登记和妊娠期间使用非典型抗精神病药物的病例报告并未确定抗精神病药物和重大出生缺陷存在明确相关性。一项在6例接受利培酮（帕利哌酮前体化合物）治疗的女性中进行的前瞻性观察性研究证实了利培酮和帕利哌酮可通过胎盘屏障。一项Medicaid数据库的回顾性队列研究中，9258例女性受试者在妊娠期间暴露于抗精神病药物，未显示重大出生缺陷的总体风险增加。在妊娠早期暴露于利培酮（帕利哌酮前体化合物）的1566例女性受试者亚组中，重大出生缺陷（RR=1.26；95％CI1.02-1.56）和心脏畸形（RR=1.26；95％CI0.88-1.81）的风险略有增加，但是尚无作用机制来解释畸形率的差异。

4、分娩

本品对人分娩的影响尚不清楚。

二、哺乳期妇女用药

1、风险总结

已发表的文献中鲜有数据显示帕利哌酮可分泌至人乳汁中。尚无数据评估本品对人乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响；但是在暴露于帕利哌酮前体化合物（利培酮）的人乳喂养婴儿中，已报告过镇静、发育停滞、紧张不安和锥体外系症状（震颤和肌肉运动异常）（见临床注意事项）。已在成人受试者中发现，本品单次给药后的126天时仍可在血浆中测得帕利哌酮，尚不清楚其对人乳喂养婴儿的临床意义（见【药代动力学】）。考虑人乳喂养对婴儿发育和健康的益处时，还应顾及母亲对本品的临床需求以及本品或母亲的基础疾病可能对人乳喂养婴儿产生的不良影响。

2、临床注意事项

应监测通过母乳暴露于本品的婴儿是否出现过度镇静、发育停滞、紧张不安和锥体外系症状（震颤和肌肉运动异常）。

3、育龄女性和男性

不孕

女性

根据帕利哌酮（D2受体拮抗剂）的药理作用，使用本品治疗可导致血清催乳素水平升高，这可能导致育龄女性的生育力下降，该影响是可逆的（见【注意事项】）。

尚未在18岁以下的患者中对本品的安全性和有效性进行研究。

尚未充分评估本品对儿童和青少年患者成长和性成熟的长期影响。

本品的临床研究所纳入的65岁及以上受试者人数不足以确认其反应是否与年轻受试者不同。其他报告的临床研究并未指出老年患者和年轻患者在药物反应上存在差异。

已知该药主要经肾脏代谢，肾功能损害患者的清除率会降低（见【药代动力学】），应降低此类患者的用药剂量。由于老年患者肾功能下降的几率更高，应对其肾功能进行监测并调整剂量（见【用法用量】）。

与本品的相互作用有重要临床意义的药物由于本品可以水解为帕利哌酮（见【药代动力学】），在评估潜在的药物间相互作用时应考虑口服帕利哌酮研究结果。

与本品的相互作用有重要临床意义的药物

1、中枢作用药物和酒精：鉴于帕利哌酮具有重要的CNS效应，合并使用中枢作用药物及饮酒可能会改变本品的CNS效应。服用本品时，应慎用其他中枢作用药物，避免饮酒（参见【不良反应】-临床试验经验，上市后经验）。

2、可能诱导直立性低血压的药物：由于本品可能会诱导直立性低血压，当本品与其他具有该作用的药物合并使用时，可能会出现累加效应（参见【注意事项】-直立性低血压和晕厥）。监测低血压易患人群的直立位生命体征（参见【注意事项】-直立性低血压和晕厥）。

3、强效CYP3A4和P-gp诱导剂（例如：卡马西平、利福平和圣约翰草）：帕利哌酮与强效CYP3A4和Pgp诱导剂合用可能会降低帕利哌酮的暴露量（参见【药代动力学】）。如果可能，应避免在本品1个月的给药间隔期内使用CYP3A4和/或P-gp诱导剂。如有必要使用强效诱导剂，应考虑使用帕利哌酮缓释片控制患者病情（参见【用法用量】-特殊人群的用药剂量）。

4、左旋多巴和其他多巴胺激动剂：帕利哌酮会拮抗左旋多巴和其他多巴胺激动剂的作用。有临床指征时监测和控制患者病情。

二、与本品的相互作用无重要临床意义的药物

预期本品与丙戊酸盐（包括丙戊酸和双丙戊酸钠）不会产生具有临床意义的药代动力学相互作用。根据口服帕利哌酮的药代动力学研究，与丙戊酸盐合并用药时无需调整本品剂量（见【药代动力学】）。而且，与本品合并用药时，也无需调整丙戊酸盐的剂量（见【药代动力学】）。

锂剂与本品之间不太可能发生药代动力学相互作用。

预计帕利哌酮不会与经细胞色素P450同工酶代谢的药物产生有重要临床意义的药代动力学相互作用。体外研究表明CYP2D6和CYP3A4可能参与了帕利哌酮的代谢；但无体内研究证据表明这些酶的抑制剂对帕利哌酮的代谢产生重大影响。帕利哌酮并非CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9和CYP2C19的底物，且不太可能与这些同工酶的抑制剂或诱导剂发生相互作用（见【药代动力学】）。

1、人体用药经验

在本品的上市前研究中无用药过量事件报告。由于本品需由专业医护人员进行注射，因此患者用药过量的可能性较低。

虽然帕利哌酮用药过量的经验有限，但在口服帕利哌酮上市前试验中报告的少数几例用药过量事件中，估算的最高摄入剂量为405mg。观察到的体征和症状包括锥体外系症状和步态不稳。其他潜在的体征和症状包括帕利哌酮的已知药理学效应增强所导致的结果，即嗜睡和镇静、心动过速和低血压以及QT间期延长。1例口服帕利哌酮过量的患者曾报告尖端扭转型室性心动过速和室颤。

帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。利培酮用药过量报告可参见利培酮说明书的药物过量章节。

2、药物过量的处置

提供支持性治疗，包括严密的医疗监督和监测。治疗应包括在任何药物过量处置中均会采取的一般措施。考虑多药过量的可能性。确保气道通畅、血氧充足和通风。监测心律和生命体征。采取支持性治疗和对症治疗。帕利哌酮无特定的解毒剂。

在评估治疗需求和恢复情况时应考虑到本品的长效特征和帕利哌酮较长的表观半衰期。

棕榈酸帕利哌酮在体内水解为帕利哌酮，是利培酮的主要代谢产物，与其他抗精神分裂症药物一样，帕利哌酮的作用机制尚不清楚，但目前认为是通过对中枢多巴胺2（D2）受体和5-羟色胺2（5HT2A）受体拮抗的联合作用介导的。帕利哌酮也是β₁和_β2肾上腺素能受体以及H1组胺受体的拮抗剂，这可能是该药物某些其他作用的原因。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β₁-和β₂-肾上腺受体无亲和力。在体外，（+）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学作用是相似的。

1、致突变：在Ames回复突变试验或小鼠淋巴瘤测试试验中，棕榈酸帕利哌酮没有显示出潜在遗传毒性。在Ames回复突变试验、小鼠淋巴瘤测试试验和大鼠体内微核试验中没有发现帕利哌酮具有潜在遗传毒性的证据。

2、生殖毒性：尚无棕榈酸帕利哌酮的生殖毒性研究。

（1）在一项生育力试验中，经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时，给药的雌性大鼠妊娠率未受影响。但是，在2.5mg/kg/天剂量下，着床前与着床后丢失率增加，活胎数轻微降低，也可见轻微的母体毒性。在剂量为0.63mg/kg时这些指标未受影响，按mg/m²推算，该剂量相当于人体最大推荐口服帕利哌酮，（INVEGA）剂量（12mg/天）的一半。

（2）雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量高达2.5mg/kg/天时生殖力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。利培酮在犬和人体中会广泛转化为帕利哌酮。在Beagle犬的利培酮亚慢毒性试验中，所有测试剂量（0.31–5.0mg/kg）下均可见血清睾酮减少、精子活力及浓度下降。停药两个月后，血清睾酮和精子相关指标部分恢复，但仍处于降低水平。

3、致癌性：

（1）在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮肌肉注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为16、47、94mg/kg/月时可见乳腺腺癌发生率增加，按mg/m²推算，上述剂量分别相当于本品人体最大推荐剂量234mg时的0.6、2、4倍。没有确立无效应剂量。雄性大鼠在剂量为47、94mg/kg/月时可见乳腺腺瘤、纤维瘤和乳腺癌发生率增加。未进行棕榈酸帕利哌酮的小鼠致癌性试验。

（2）在Swissalbino小鼠和Wistar大鼠中进行了利培酮致癌性研究，利培酮在大鼠、小鼠和人体中会广泛转化为帕利哌酮。掺食法给予利培酮，日剂量为0.63、2.5、10mg/kg，小鼠连续18个月，大鼠连续25个月。在雄性小鼠中没有达到最大耐受剂量。结果显示，动物脑垂体腺瘤、内分泌胰腺瘤和乳腺癌发生率显著升高。按mg/m²推算，对这些肿瘤的无效应剂量，小于或等于利培酮的人最大推荐剂量（参见利培酮说明书）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药试验中也发现乳腺、脑垂体、胰腺肿瘤的发生率增加，认为是多巴胺D2受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中观察到的这些结果与人类的相关性尚未明确。

1、吸收与分布：

（1）由于水溶性极低，本品在肌肉注射后直至被分解为帕利哌酮和吸收进入全身循环之前的这段时间内会缓慢地溶解。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间（T_max）的中位数为13天，制剂中的药物最早从给药后第1天即开始释放，持续释放的时间最长可达126天。

（2）在三角肌部位单次注射本品（25-150mg）的C_max比在臀肌部位注射的C_max平均高28%。在起始治疗阶段的第1天和第8天分别在三角肌部位注射150mg和100mg剂量的本品，有助于使体内的药物浓度迅速达到治疗所需浓度。本品的释放特点和给药方案使得患者体内的药物浓度持续保持在治疗浓度范围之内，在25-150mg剂量范围内，本品的给药剂量与帕利哌酮的总暴露量之间成正比，给药剂量超过50mg后，C_max值增加的幅度低于剂量增加的幅度，在三角肌部位注射给予100mg剂量的本品后，稳态时的峰谷浓度比为1.8，在臀肌部位注射给药时，稳态时的峰谷浓度比为2.2。给予本品后，帕利哌酮的（+）和（-）旋光异构体之间可发生相互转化，（+）异构体与（-）异构体的AUC之比介于1.6-1.8之间。

（3）群体药代动力学分析结果显示，帕利哌酮的表观分布容积为391L。帕利哌酮外消旋体的血浆蛋白结合率为74%。

2、代谢与清除：

（1）单次经口给予1mg速释的¹⁴C-帕利哌酮制剂1周后，从尿液中排出的原形药物占原给药剂量的59%，提示帕利哌酮在肝脏中未被广泛代谢。在尿液中回收到的放射活性约占总给药剂量的80%，在粪便中回收到的放射活性约占总给药剂量的11%。体内试验中共发现了4条代谢途径，即脱烷基、羟化、脱氢及苯并异噁唑环开环，但通过任何一种途径代谢的量均未超过总给药剂量的10%。尽管体外试验的结果提示CYP2D6和CYP3A4在帕利哌酮的代谢反应中有一定的作用，但体内试验中并无证据表明这两种同功酶在帕利哌酮的代谢过程中发挥重要作用。群体药代动力学分析结果显示，CYP2D6底物快代谢型和慢代谢型受试者口服帕利哌酮后，帕利哌酮的表观清除率无显著差异。

（2）单次给予本品25-150mg后，其表观半衰期中位值为25到49天。

3、本品vs帕利哌酮口服缓释制剂：

（1）相对于帕利哌酮每日给药，本品可以每月给药。在不服用口服补充药物的情况下，初始给药方案（第1和8天三角肌给予150和100mg）可以使帕利哌酮浓度迅速达到稳态。

（2）总的来说，起始治疗阶段给予本品后总的血浆药物浓度在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的药物暴露的范围之内。按照起始阶段的用药方案给予本品可以使患者体内的药物暴露量保持在口服6-12mg帕利哌酮缓释制剂后的暴露量范围之内，即使是在给药前一天（第8天和第36天）的浓度也能保持在此范围之内。与服用帕利哌酮缓释片后情况相比，给予受试者本品后，帕利哌酮的药代动力学在受试者间的变异性较低。由于这两种产品的血药浓度时间曲线有所不同，所以在对其药代动力学特征进行直接比较时应慎重。

4、特殊人群：

（1）肾功能损害患者：尚未在有肾功能损害的患者中对本品进行系统性的研究。根据对有轻度肾功能损害患者使用本品的有限的观察和药代动力学模拟，应降低有轻度肾功能损害患者的本品剂量；不建议中度和严重肾功能损害患者使用本品（见【用法用量】）。尽管没有在中度和严重肾功能损害患者中对本品进行研究，但在不同肾功能程度的受试者中对单剂量口服帕利哌酮3mg缓释片剂的配伍进行了研究。帕利哌酮的消除随着估计肌酐清除率的降低而降低。帕利哌酮的总清除率在有轻度肾功能损害受试者（肌酐清除率【CrCl】=50mL/min-<80mL/min）中平均降低32%，在中度肾功能损害受试者（CrCl=30mL/min-<50mL/min）中平均降低64%，在严重肾功能损害受试者（CrCl=10mL/min-<30mL/min）中平均降低71%，与健康受试者相比，这相对于帕利哌酮的暴露量(AUCinf)分别平均增加了1.5倍、2.6倍和4.8倍（见【用法用量】）。

（2）肝功能损害患者：尚未在肝功能损害的患者中进行本品研究。根据一项在中度肝功能损害受试者（Child-PughB级）中进行的口服帕利哌酮研究，在轻度或中度肝功能损害的患者中无需调整剂量。在中度肝功能损害受试者（Child-PughB级）中进行的口服帕利哌酮研究中，血浆中游离帕利哌酮的浓度与健康受试者的相同，尽管由于血浆蛋白结合率下降，总帕利哌酮的暴露量也有所减少。尚未在严重肝功能损害的患者中进行帕利哌酮研究。

（3）老年人：不需要根据患者年龄调整本品的用药剂量。但是由于老年患者常伴随肌酐清除率降低，所以有时需要调整剂量（见【用法用量】）。

（4）种族：从种族角度看，无需进行剂量调整。在日本人和高加索人的药代动力学之间没有观察到任何差异。

（5）性别：从性别角度看，无需进行剂量调整，尽管在一个群体的药代动力学分析中发现女性的吸收较慢。

（6）吸烟：从吸烟状况来看，无需进行剂量调整。人肝酶进行的体外研究表明，帕利哌酮不是CYP1A2的底物；因此，吸烟应该不会对帕利哌酮的药代动力学产生影响。

30°C以下常温保存。请勿冷冻保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

棕榈酸帕利哌酮注射液：国家食品药品监督管理局国家药品标准JX20100263。

0.75ml：75mg（按帕利哌酮计）：国药准字HJ20160642。

1.0ml：100mg（按帕利哌酮计）：国药准字HJ20160643。

1.5ml：150mg（按帕利哌酮计）：国药准字HJ20160644。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

警示语

增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率

与安慰剂相比，使用非典型抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对在患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性为安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项10周对照临床试验中，药物治疗组的死亡率为4.5%，安慰剂对照组为2.6%。虽然死亡原因各异，但是大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。研究显示，与非典型抗精神病药物相似，采用传统抗精神病药物治疗可能增加死亡率。观察研究中死亡率的增加归因于抗精神病药物还是患者本身的某些特性造成的，目前尚不清楚。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病患者（参见【注意事项】）。