盐酸尼罗替尼一水合物

本品主要成分为盐酸尼罗替尼一水合物。

本品一般为胶囊剂。

本品用于新诊断的Ph⁺的慢性粒细胞白血病慢性期（Ph⁺CML-CP），对伊马替尼耐药或不能耐受的成人Ph⁺慢性粒细胞白血病急性期（CML-AP）和慢性期。

胶囊剂：150mg；200mg。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

胶囊剂：

1、推荐剂量：2次/日，间隔约12h，用水送服。不能吞咽胶囊患者，可将胶囊内容物置于一茶匙苹果沙司中，并于15min内立即服用，不可储存，本品可与造血生长因子，如促红细胞生成素或粒细胞集落刺激因子合用，也可与羟基脲或阿那格雷合用。

2、新诊断的 Ph⁺CML-CP，300mg，2次/日，口服。

3、耐药或不耐受伊马替尼的 Ph⁺CML-CP或CML-AP患者，可口服400mg，2次/日。

4、如ECGs示Q-Tc>480ms，应停药，监测血清钾、镁，必要时补充至正常范围；Q-Tc恢复到＜450ms且较基线增加不超过20ms内时，重新开始；如果2周后Q-Tc在450-480ms，应减量到400mg，1次/日；如果减量至400mg，1次/日后，Q-Tc仍>480ms，应停药；剂量调整后，约7d内应重复监测ECG。

5、根据中性粒细胞和血小板减少调整剂量ANC<1.0×10⁹/L和（或）血小板计数<50×10⁹/L时，应停药，并监测血细胞计数；2周内ANC>1.0×10⁹L且血小板计数>50×10⁹/L时，则以原先的剂量重新开始给药；如果血细胞计数偏低超过了2周，就应减量至400mg，1次/日。

6、根据脂肪酶、淀粉酶、胆红素和（或）肝转氨酶检查异常调整剂量，如胆红素升高≥3级，应停药，并监测胆红素；如果恢复到≤1级，就以400mg，1次/日重新开始给药。如肝转氨酶升高≥3级，应停药，并监测转氨酶；如果恢复到≤1级，就应以400mg，1次/日重新开始给药。

1、严重不良反应包括骨髓抑制、Q-T间期延长、猝死、胰腺炎和血清脂肪酶升高、肝毒性、电解质异常。

2、临床试验中发现的不良反应分列如下：

（1）感染和传染病：少见肺炎、尿路感染、胃肠炎、咽炎；异常罕见脓血症、支气管炎、单纯疱疹、白色念珠菌病。

（2）血液和淋巴系统：常见血小板减少（慢性期28%，加速期37%）、中性粒细胞减少（28%，37%）、贫血（8%，23%）；常见发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少。

（3）内分泌：少见甲状腺功能亢进；罕见甲状腺功能减退，甲状腺炎。

（4）代谢和营养：常见低镁血症、高钾血症、高血糖、食欲不振、体重增加；少见低钾血症、低钠血症、低钙血症、低磷血症、脱水、食欲减低、食欲增加；罕见糖尿病、高钙血症、高磷血症。

（5）精神：常见失眠；少见抑郁、焦虑；罕见方向感丧失、混乱。

（6）神经系统：常见头痛（15%）、头昏、感觉异常；少见颅内出血，偏头痛、震颤、感觉减退、感觉过敏；罕见脑水肿、意识丧失、视觉神经炎、外周神经。

（7）眼：常见眼睛出血、视觉敏锐度受损、眼窝外周水肿、结膜炎、眼刺激症状、眼干；罕见视神经盘水肿、复视、视物模糊、畏光、眼睛肿胀、眼炎。

（8）耳和迷路：常见眩晕；罕见听觉损伤、耳痛。

（9）心脏：常见心悸、Q-T间期延长；少见心衰、心绞痛、房颤、心包积液、冠状动脉疾病、心脏扩大症、心杂音、心动过缓；罕见心肌梗死、心室功能异常、心包炎、心脏扑动、期外收缩。

（10）血管：常见高血压、潮红；少见高血压危象、血肿；罕见出血性休克、低血压、静脉栓塞。

（11）呼吸系统：常见呼吸困难、运动性呼吸困难、咳嗽、发声困难；少见肺水肿、胸膜积液、间质性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎；罕见肺动脉高压。

（12）消化系统：常见恶心、便秘、腹泻、呕吐、腹痛、腹部不适、消化不良、胃肠胀气；少见胰腺炎、胃肠道出血、黑便、腹胀、口腔溃疡、胃食管反流、口腔炎、口干；罕见溃疡穿孔、腹膜后出血、呕血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻。

（13）肝胆系统：常见转氨酶水平升高、胆红素水平升高；少见肝炎；罕见肝毒性、肝肿大、黄疸。

（14）皮肤和皮下组织：常见皮疹、瘙痒、脱发、盗汗、湿疹、红斑、多汗、皮肤干燥；少见剥脱性皮炎、面部水肿；罕见结节性红斑、皮肤溃疡、瘀点、光敏反应。

（15）肌肉骨骼系统：常见肌痛、关节痛、肌肉痉挛、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛；少见肌无力；罕见关节炎、关节肿胀。

（16）肾和泌尿系统：少见排尿困难、尿急、遗尿、尿频、肌酐水平升高；罕见肾功能衰竭、血尿、尿失禁。

（17）生殖系统和乳腺：少见乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍。

（18）全身性异常：常见疲劳、虚弱、外周水肿、发热；少见胸痛、面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、不适。

（19）实验室检查：常见脂肪酶升高、血淀粉酶升高、ALT升高，AST升高、血胆红素升高、ALP升高、γ-GT升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、体重降低、体重增加；少见乳酸脱氢酶升高、血糖降低、血肌酐升高、血尿素升高、肌钙蛋白增加、血钾降低、游离胆红素增加。

1、Q-T间期延长综合征、低血钾、低血镁、妊娠期妇女、计划怀孕的女性、半乳糖/乳糖不耐性患者禁用。

2、骨髓抑制、肿瘤溶解综合征、肝损害、胰腺炎病史、血清脂肪酶检查已确诊胰腺炎的患者、胃全切除术患者慎用。

3、尚未在儿童或青少年中进行临床研究。故不推荐用于治疗未满18岁的患者。

4、转氨酶>2.5XULN或胆红素>1.5XULN的肝功能不全患者，不推荐使用本品治疗。

5、尚未明确本品是否可经乳汁分泌，哺乳期妇女应权衡本品对其的重要性，选择停药或停止哺乳。

1、服用本品期间不可接种疫苗，避免与近期接种过活疫苗（如通过鼻吸入的流感疫苗）的患者接触。

2、为降低割伤、青肿、损伤的机会，避免使用锐利物体，如剃刀、指甲剪；避免使用有可能损伤身体的运动器械。

3、本品可使患者易于感染或存在的感染恶化，应勤洗手；避免与感染人群接触。

4、尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

1、体外实验表明，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D和UGT1A1的竞争性抑制剂，又是CYP2B6、CYP2C8和CYP2C9的诱导剂。正在使用香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。

2、本品通过CYP3A4代谢，抑制或诱导CYP3A4的药物，会显著增加或降低本品的血药浓度，应避免合用。

3、本品的溶解度具有pH依赖性，高pH条件下溶解度会降低。不推荐质子泵抑制剂与本品合用，如必须合用，应分开给药。

4、本品与能抑制P糖蛋白的药物合用，可能升高本品的血浓度，应予谨慎。

5、本品应避免与延长Q-T间期的药物（如抗心律失常药）合用。

1、体外研究表明，本品可降低慢性粒细胞白血病（CML）细胞系的K-562和KU812F及表达野生型BCR-ABL的前B-细胞系Ba/F3的BCR-ABL的自主磷酸化，其IC₅₀分别为42、60和23nmol/L；并可抑制细胞增殖，IC₅₀分别为11、8和23nmol/L，且药效强于伊马替尼（伊马替尼对BCR-ABL，酪氨酸激酶自主磷酸化的IC₅₀分别为470、399和231nmol/L；对细胞增殖的IC₅₀分别为272、80和643mmol/L）。对发生BCR-ABL突变的、耐伊马替尼的细胞，本品仍可有效抑制其BCR-ABL酪氨酸激酶的自主磷酸化，减少细胞的增殖。

2、研究结果还表明，本品对其他CML细胞系的作用强度也高于伊马替尼，对伊马替尼敏感的KBM5和KBM7细胞增殖的抑制作用比伊马替尼强43-60倍（IC₅₀分别为1113vs48015nmol/L和413vs259nmol/L），更重要的是，本品还可以阻断耐伊马替尼的CML细胞系KBM5-STI571 R110和KBM7-STI571 R110的增殖，IC₅₀分别为21418Lmol/L和9712nmoL/ L。

3、对两种费城染色体阳性（Ph⁺）的急性原始淋巴细胞白血病细胞系Z-119和Z-181，本品的抑制细胞增殖作用强度比伊马替尼高30-40倍（IC₅₀分别为1913和116nmol/Lvs620和6319nmol/L）；而且，本品对这些细胞系的p-190BCR-ABL酪氨酸激酶磷酸化的抑制作用也明显大于伊马替尼；本品在浓度为125nmol/L时即可完全抑制该磷酸化过程，而伊马替尼的完全抑制浓度为2500nmol/L。

1、健康受试者口服本品400mg后，血药峰值大约出现在药后4h，t_1/2约为16h，故认为本品1次/日或2次/日服用为宜。本品口服后不能完全吸收，没有明显的药物或其代谢物体内潴留现象。有2/3以上的给药剂量以原药排出，代谢物主要为羧酸衍生物。高脂饮食能明显提高本品的生物利用度。单剂口服400mg后的耐受性尚好，有轻微的头痛症状，但可自行缓解。

2、CML或 Ph⁺ALI患者1次/日或2次/日，口服本品，50-1200mg/d，结果在剂量低于400mg/d时，药效随给药剂量的增加而增强；但当用药量超过400mg/d后，药效与剂量的曲线趋于平缓。

200mg规格：30℃以下保存；

150mg规格：25℃以下保存。