佐米曲普坦鼻喷雾剂

本品的主要成份为佐米曲普坦。

本品为鼻喷雾剂，内容物为无色至微黄色的澄清液体，揿压阀门，药液即呈雾状喷出。

本品适用于成人伴有或不伴有先兆症状的偏头痛的急性治疗。本品不适用于偏头痛的预防或者偏瘫性、基底动脉性、眼肌麻痹性偏头痛。丛集性头痛的安全有效性没有确立。

3ml:75mg；30揿，每揿含佐米曲普坦2.5mg。

佐米曲普坦鼻喷雾剂治疗偏头痛发作的推荐起始剂量为2.5mg，只在一个鼻孔里使用一次性剂量。如果24小时内头痛症状持续或复发，可再次用药，两次用药时间最少间隔2小时，24小时内最大剂量不超过10mg。

使用方法：

（1）清洁鼻腔，拧净鼻涕。

（2）取下保护帽。

（3）首次使用时，应连续按压喷雾器，排净气体，直至均匀喷出后方可。

（4）给药时用食指按住鼻孔一侧，将喷嘴插入另一侧鼻孔约1cm，避免接触鼻粘膜，头部稍后仰，快速按压喷雾器将药物喷于鼻内。

1、严重心脏不良反应，如部分受试者使用5-HT₁受体激动剂而死亡。这样的事件极少发生，且大多数已在心血管的危险因素用药里说明。其他不良事件，如冠状动脉痉挛、短暂性心肌缺血、心绞痛、心肌梗死、室性心肌过速、心室纤维性颤动等。

2、典型5-HT₁受体激动剂的不良反应：佐米曲普坦与其他5-HT₁激动剂一样，可产生沉重感、紧缩感、压迫感及疼痛等。这些不良反应可发生于任何部位，如胸部、喉部、颈部、下颌部及上肢。极少数病例有心绞痛和心肌梗死的报告。无论有没有高血压病史，受试者中均报道过有血压瞬间增高的病例。极少数血压升高的病例有临床意义。偶有胸痛、肺水肿、冠状动脉痉挛、短暂性脑缺血、心绞痛及蛛网膜下出血的报道。极少有过敏反应，如荨麻疹、血管性水肿等的报道。

3、其他不良反应：

（1）一般性的：过敏反应、寒战、面部水肿、发热、心神不安和对光敏感少见。

（2）心血管系统：心律失常、高血压、晕厥少见，心动过缓、期前收缩、体位性低血压、QT间期延长和血栓性静脉炎罕见，无论有无高血压病史，均罕见心动过速、心悸、体循环血压的瞬间升高(详见敬告和注意事项—心血管系统—升高血压)。

（3）消化系统：食欲增强、舌头水肿、食管炎、肠胃炎、肝功能异常、口渴感少见，神经性厌食症、便秘、胃炎、咯血、胰腺炎、黑便、溃疡罕见。

（4）血液系统：瘀斑少见，紫癜、血小板减少、嗜酸粒细胞增多和白细胞减少罕见。

（5）代谢变化：水肿少见，罕见高血糖和碱性磷酸酶增加。

（6）骨骼肌系统：背疼、腿痉挛、腱鞘炎少见，关节炎、手足强直和抽搐罕见。

（7）神经系统：易激惹、焦虑、抑郁、情绪不稳和失眠少见，静坐不能、记忆缺失、情绪冷漠、共济失调、肌张力障碍、欣快感、幻想症、脑缺血、运动机能亢进、张力减退、张力亢进、易怒、头痛罕见。

（8）呼吸系统：支气管炎、支气管痉挛、鼻出血、呃逆、喉炎、打哈欠少见，罕见呼吸暂停和声音改变。

（9）皮肤：瘙痒和皮疹少见，荨麻疹和血管性水肿罕见。

（10）特殊感觉：眼干、眼痛、听觉过敏、耳痛、嗅觉异常、耳鸣少见，复视和流泪罕见。

（11）泌尿生殖系统：血尿、膀胱炎、多尿症、尿频、尿急少见，流产和痛经罕见。

本品禁用于以下患者：

1、缺血性脑血管，外周血管病史患者，心脏瓣膜疾病或心律不齐患者（特别是折返性心动过速），潜在性心血管疾病（如：动脉粥样硬化、先天性心脏病）患者。局部缺血症状包括,各型心绞痛（如:稳定性心绞痛、变异性心绞痛、血管痉挛性心绞痛）、各种类型心肌梗死、无症状性心肌缺血。脑血管症状包括：各型中风和一过性脑缺血（TIA）。次要血管疾病包括,局部缺血性肠疾病或雷诺综合征等。

2、未经控制或者严重高血压患者。

3、24小时内使用过其他的5-HT₁受体激动剂及含有青角胺成分或麦角类药物治疗偏头痛的患者（如双氢麦角氨、美西麦角）。

4、偏瘫、基底性、眼肌麻痹性偏头痛患者。

5、正在使用单胺氧化酶（MAO）阻滞剂或者停止使用MAO阻滞剂未超过2周的患者。

6、对本品任何成分过敏者。

1、本品仅用于已诊断明确的偏头痛患者。

2、虽然佐米曲普坦不影响健康志愿者的精神运动性行为，但是临床试验中有受试者出现了镇静作用。建议此类患者用药后避免驾驶操作，或者在确认本品对机械操作的影响已经轻微或无影响时方可应用。

3、本品与其他5HT_1B/1D激动剂一样，使用后心前区可出现非典型性异常感觉。如果出现胸痛或缺血性心脏病症状，未经医师允许不得继续使用本品。服用本品后出现胸部、颈部、喉咙和下颌部不适（包括疼痛、压力感，沉重感、紧张）已有报道。因为5-HT₁激动剂可以引起冠状动脉痉挛，服用本品患者出现心绞痛的体征或症状后，在进行剂量调整时应该进行CAD和心绞痛因素的评估，重新开始服用本品或者相似症状重复出现时，应该进行心电图检测。同样，患者存在其他相关症状时（如月经减少、雷诺综合征）应进行动脉粥样硬化或血管痉挛的倾向性检测。

4、佐米曲普坦鼻喷雾剂不能用于患有Wolff-Parkinson-White综合征或者伴有心脏旁路传导的心律失常患者。

5、中重度肝功能不全病人须知，服用本品剂量不能超过2.5mg。

6、服用诸如佐米格的5-HT₁受体激动剂后，罕见病人发生过敏症（过敏性反应/类过敏性反应）。这些反应存在生命危险甚至致命。通常，药物过敏性反应常见于有多变应原敏感病史的病人。由于存在交叉反应的过敏反应，建议有对此化学结构类似的5-HT₁受体激动剂过敏史的病人禁用。

7、对于之前未确诊患有偏头痛和不具有典型偏头痛症状的病人，建议服用本品治疗偏头痛前请排除其他可能存在的神经学疾病。曾报道有病人服用5-HT₁受体激动剂治疗剧烈头痛后继发引起进行性的神经损害。对于刚确诊或不具有典型症状的病人，若给予首剂量后不起效建议进行诊断复审。

8、妊娠妇女使用佐米曲普坦的安全性尚未确立，只有在慎重考虑其风险/利益后方可使用。

9、佐米曲普坦或其代谢产物能否经乳汁分泌尚不确定。很多药物能够经乳汁分泌，故哺乳期妇女使用佐米曲普坦应慎重。泌乳期小鼠用药后1小时，乳汁中的佐米曲普坦水平与血浆佐米曲普坦水平相同，用药后4小时是血浆佐米曲普坦水平的4倍。

10、尚无资料证明本品对12岁以下儿童用药的影响。故不建议12岁以下儿童使用本品。

11、尚未确立超过65岁老年人使用佐米曲普坦的安全性和有效性，老年人用药的不良反应风险可能会更高，如肝功能减退、CAD、高血压等。故不建议超过65岁的老年人使用本品。

1、含麦角碱类药物：此类药物可引起血管痉挛反应。使用含麦角或麦角型药物（如二氢麦角胺，麦角新碱和佐米曲坦）24小时内禁忌使用同类药物。

2、其他5-羟色胺激动剂：未对偏头痛患者使用佐米曲坦与其他5-羟色胺受体激动剂的相互作用进行评估。理论上同时使用5-羟色胺激动剂会增加发生冠状动脉痉挛的风险，使用这些药物24小时内禁忌使用其他同类药物。

3、单胺氧化酶抑制剂：（MAO）在有限的受试者中，每天两次给予单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺（150mg），佐米曲普坦的C_max和AUC大约增加了26%，N-去甲基代谢产物的C_max和AUC增加了3倍。给予选择性的单胺氧化酶抑制剂司立吉林，每天10mg使用一周，对佐米曲普坦的药代动力学参数及其N-去甲基代谢物没有影响。司立吉林的特异性随着剂量的增加而减少并且具有个体差异性。因此，使用佐米曲普坦的患者禁忌同时使用单胺氧化酶抑制剂。

4、西咪替丁和其他细胞色素P450（CYP）抑制剂：西咪替丁给药后，佐米曲普坦的t_1/2和AUC及其活性代谢产物几乎都加倍。服用西咪替丁的患者在24h内使用佐米曲普坦的量不能超过5mg。本品与CYP特异性抑制剂相互作用后可产生代谢影响。因此，在使用氟伏沙明和喹诺酮类抗生素（如环丙沙星）时，建议减少剂量。服用利福平后，对佐米曲普坦的药动学和其活性代谢产物没有影响。

5、口服避孕药：根据药代动力学回顾性分析结果，服用避孕药女性患者佐米曲普坦血药浓度高于未服用者，C_max和AUC分别高出30%和50%。T_max也随之延长30min。未研究佐米曲普坦对服用避孕药后的药代动力学影响。

6、普萘洛尔：普萘洛尔160mg/天服用一周，佐米曲普坦的C_max和AUC提高1.5倍。N-去甲基代谢物的C_max和AUC相应减少30%和15%。佐米曲普坦未对服用普萘洛尔的患者血压和心率产生影响。

7、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）：与5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂合并使用，会导致威胁生命的血清素综合症。连续使用氟西汀（20mg/天），佐米曲普坦对血压的药动学无影响。佐米曲普坦对氟西汀的代谢影响未进行评价。

8、醋氨酚：同时给予10mg佐米曲普坦和1g醋氨酚，对佐米曲普坦药动学无显著影响。佐米曲普坦将醋氨酚的AUC和C_max降低11%和31%，T_max延迟1h。

9、甲氧氯普胺：甲氧氯普胺（单次剂量10mg）对佐米曲普坦药动学及代谢不产生影响。

10、赛洛唑啉：一项佐米曲普坦鼻腔喷雾的体内药物相互作用研究证明，1喷（100μL）含有缓解充血剂赛洛唑啉0.1%w/v，给药后30min，再次鼻腔给予5mg的佐米曲普坦，未影响佐米曲普坦的药动学性质。

尚无佐米曲普坦鼻喷雾剂过量使用的研究。健康志愿者单次口服50mg后通常可产生镇静作用。佐米曲普坦鼻腔给药后的消除半衰期是2.5-3小时。因此，佐米曲普坦鼻喷雾剂过量给药后，应持续监测15小时以上或直至症状/体征消失。

佐米曲普坦没有特异性解毒药，在严重中毒情况下，建议采取重症监护措施，包括建立和保持患者呼吸道畅通，保证足够的氧气摄入及通气，对心血管系统进行监测和支持。

尚不确定血液透析或腹膜透析是否对佐米曲普坦的血药浓度有影响。

佐米曲普坦是一种选择性5-羟色胺（5-HT_1B/1D）受体激动剂。对人类重组体5-HT_1B/1D受体高度亲和，对5-HT_1A受体中度亲和，对5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、α₁、α₂或β₁肾上腺素受体；H₁、H₂、组胺受体；毒蕈碱受体；多巴胺1或多巴胺2受体没有明显的亲和力。佐米曲普坦的N-去甲基代谢产物对5-HT_1B/1D受体高度亲和，而对5-HT_1A受体中度亲和，其通过兴奋三叉神经系统的感觉神经和动静脉吻合支，引起颅内血管收缩并抑制前列腺素神经肽释放舒血管肠肽（VIP）、P物质和降钙素基因相关肽（CGRP），治疗偏头疼。

1、遗传毒性

佐米曲普坦Ames试验（细菌回复突变试验），选取5种沙门氏菌中的2种菌种，进行代谢激活。通过体外哺乳细胞基因分析未发现致突变性。鼻喷剂型未进一步进行Ames试验。在上述条件下进行试管内淋巴细胞分析后显示存在致突变性。鼻喷剂作用于大鼠骨髓细胞核的研究显示存在致突变性。鼻喷剂作用于小鼠骨髓细胞核的分析研究显示，有散在的红细胞核发生突变，但是此结果的意义不明确。通过DNA图谱分析认为佐米曲普坦不存在遗传毒性。

2、生殖毒性胚胎器官发育阶段的小鼠母体经口给予佐米曲普坦1200mg/kg/day（相当超过于人体最大推荐剂量[MRHD]10mg的3000-5000倍）时，胚胎器官发育阶段早期吸收量极少，未造成胎儿畸形。小鼠给药剂量为400mg/kg/day给药（MRHD10mg的1100倍）时，未对胎儿造成影响。胚胎器官发育阶段的家兔母体经口给予佐米曲普坦30mg/kg/day（MRHD10mg的30-40倍）时，未对胎儿造成影响。对雄性和雌性小鼠进行生殖毒性研究，在毒性剂量水平给药，未对生育能力和繁殖能力产生影响。

3、致癌性大鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day（MRHD10mg的800倍），无致癌性。雄性小鼠经口给予佐米曲普坦400mg/kg/day（MRHD10mg的3000倍）时，可能会导致甲状腺滤泡增生和良性腺癌。研究显示高剂量的佐米曲普坦可以增加甲状腺素的清除率，长期刺激甲状腺兴奋可导致增生。100mg/kg/day（MRHD10mg的800倍）研究显示对良性肿瘤的分布无影响。

1、吸收

采用光子发射断层显像（PET）技术，使用¹¹C-佐米曲普坦，可检测到佐米曲普坦鼻喷雾剂通过鼻咽部快速吸收。5分钟后可在血浆中检测到，一般3小时达到血药峰浓度（给药10～15分钟约为40%C_max）。血药浓度持续4～6小时。单次剂量（1天）或多次剂量（4天）给药，达峰时间相似。给药15分钟后，可在血浆中检测到N-去甲基代谢产物，C_max一般在给药3小时后达到。使用间隔给药方法研究，2.5mg、5mg或10mg多次剂量给药后佐米曲普坦动力学参数呈线性，多次剂量给药后可观察到佐米曲普坦和N-去甲基代谢产物血药浓度的增加，与从单剂量给药的数据中预测多次剂量给药相符。

单次或多次剂量给药后，佐米曲普坦和活性代谢产物的药代动力学呈剂量正比关系。对于2.5mg和5mg的鼻喷剂，佐米曲普坦及其活性代谢产物的C_max和AUC随剂量增加呈正比例增加。佐米曲普坦及其活性代谢产物的药代动力学消除相似。

佐米曲普坦鼻喷雾剂平均绝对生物利用度约为41%，与片剂相似；和口服片剂相比，鼻喷剂平均相对生物利用度约为102%。

食物对佐米曲普坦生物利用度无明显影响。

2、分布

浓度范围10-1000ng/mL内，佐米曲普坦的血浆蛋白结合率是25%，佐米曲普坦鼻喷雾剂的平均表观分布容积是8.3±3.6L/kg。

3、代谢

经口和经鼻给药，佐米曲普坦及其三个主要代谢产物的血浆浓度和药代动力学相似。在体内可代谢为活性物质N-去甲基代谢物和无活性的吲哚乙酸、N-氧化物。

4、鼻腔喷雾给药后，佐米曲普坦及其活性代谢产物的平均消除半衰期约是3小时，和口服片剂的半衰期相似。单次剂量（1天）或多次剂量（4天）鼻腔给药后，佐米曲普坦及其活性代谢产物的半衰期相似。总的血浆清除率为25.9mL/min/kg，其中1/6由肾脏清除，肾脏清除率大于肾小球滤过率，提示存在肾小管的分泌。

本品及其代谢产物主要经肝脏（代谢）和肾脏消除，主要从尿液和粪便中排泄。

5、特殊人群

（1）青少年（12-17岁）：佐米曲普坦单次给药5mg全身暴露前体化合物的药代动力学研究表明，青少年和成年无明显差异。但是，青少年的活性代谢产物的血药浓度水平明显高于成年人（40-50%）。

（2）老年人（＞65岁）：健康老年（65-76岁）非偏头疼-偏头痛患者的佐米曲普坦药代动力学和年轻（18～39岁）非偏头疼-偏头痛患者相似。

（3）性别：女性的佐米曲普坦平均血药浓度是男性的1.5倍。

（4）种族：种族对于佐米曲普坦药代动力学的影响尚未系统评估。日本人和白种人之间的药代动力学数据回顾性分析无显著性差异。

（5）肝功能不全患者：一项用于评估肝功能不全患者佐米曲普坦的研究表明，和健康志愿者相比，中度肝功能不全患者的AUC和C_max分别增加94%和50%，重度肝功能不全患者分别增加226%和47%。对于N-去甲基代谢物，中度肝功能不全患者的AUC和C_max分别减少33%和44%，重度肝功能不全患者的分别减少82%和90%。

肝脏疾病对于佐米曲普坦鼻喷雾剂药物代谢动力学的影响尚未评估。鉴于佐米曲普坦片剂和鼻喷雾剂相似的暴露，故应有相似的剂量调整，通常肝功能不全患者应谨慎用药，使用剂量小于2.5mg。佐米曲普坦用于中度至重度肝疾病患者时应慎重给药。

（6）肾功能不全患者：严重肾功能不全患者（25mL/min≥ClCr≥5mL/min）口服给药后，与正常人（ClCr≥70mL/min）相比，清除率减少25%。中度肾功能不全患者（50mL/min≥ClCr≥16mL/min）无明显差异。尚未评估肾功能不全对于佐米曲普坦鼻喷雾剂药物代谢动力学的影响。

（7）高血压患者：正常血压和中到重度高血压患者相比，佐米曲普坦的药代动力学无明显差异。

遮光密闭，25℃以下保存。不得冷冻。

国家食品药品监督管理局国家药品标准。