丙戊酸钠缓释片（Ⅰ）

本品为复方制剂，其组份为丙戊酸钠和丙戊酸。

本品为白色椭圆形薄膜衣片，两面各有一刻痕，除去包衣后显白色。

1、癫痫：既可作为单药治疗，也可作为添加治疗。

（1）用于治疗全面性癫痫：包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作，特殊类型综合征等。

（2）用于治疗部分性癫痫：局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。

2、躁狂症：用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。

每片含0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸（相当于0.5g丙戊酸钠）。

1、癫痫：

（1）服药方法：口服，每日剂量应分1-2次服用，在癫痫已得到良好控制的情况下，可考虑每日服药一次，本品应整片吞服，可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼。

（2）服用剂量：起始剂量通常为每日10-15mg/kg，随后递增至疗效满意为止。一般剂量为每日20-30mg/kg。但是，如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制，则可以考虑增加剂量，但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时，常规剂量为每日30mg/kg。成人服用本品时，常规剂量为每日20-30mg/kg。老年患者服用本品时，给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重的来进行确定，但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。其他详见说明书。

2、躁狂症：

（1）服药方法：口服。

（2）服用剂量：抗躁狂应从小剂量开始。推荐的起始给药剂量为500mg/日。分2次服用，早晚各1次，应尽可能快地增加给药剂量。第3天达1000mg/日，第1周未达到1500mg/日，此后，可根据病情和德巴金的血药浓度调整剂量，维持的剂量范围在1000-2000mg/日之间。最大剂量不超过3000mg/日，治疗血药浓度在50-125ug/mL范围内。

1、血液和淋巴系统异常：贫血、血小板减少症、全血细胞减少症、白细胞减少症、骨髓功能衰竭。

2、神经系统异常：震颤、木僵、嗜睡、惊厥、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕、昏迷、脑病、困倦，以及可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩、认知功能障碍。

3、眼部异常：复视。

4、耳和迷路异常：耳聋。

5、呼吸、胸部及纵隔系统异常：胸腔积液。

6、胃肠系统异常：恶心、呕吐、牙龈异常、口腔粘膜炎、上腹痛、腹泻、胰腺炎。

7、肾脏和泌尿系统异常：尿失禁、肾功能衰竭、遗尿、肾小管间质性肾炎、可逆性Fanconi综合征。

8、皮肤和皮下组织异常：超敏反应、一过性和（或）剂量相关的脱发、指甲和甲床的疾病、血管神经性水肿、皮疹、毛发异常、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征、多形性红斑、伴嗜酸性粒细胞增多、系统症状的药物性皮疹综合征。

9、肌肉骨骼和结缔组织异常：骨密度下降、骨质减少、骨质疏松、骨折、系统性红斑狼疮、横纹肌溶解。

10、内分泌异常：抗利尿激素分泌异常综合征、雄性激素增多症、甲状腺机能衰退。

11、代谢和营养异常：低钠血症、体重增加、高氨血症。

12、良性、恶性及未明确的肿瘤：骨髓异常增生综合征。

13、血管异常：出血、血管炎。

14、全身异常：体温过低、非严重性外周水肿。

15、肝胆系统异常：肝脏损伤。

16、生殖系统和哺乳异常：痛经、闭经、男性不育、多囊卵巢。

17、精神障碍：意识模糊状态、幻觉、攻击行为、情绪激动、注意力障碍、行为异常、精神运动亢进、学习障碍。

1、对于癫痫治疗的患者

（1）妊娠期间，除非没有合适的其他治疗方案才可以使用本品，其他情况都应禁用。

（2）育龄期妇女，除非满足避孕计划的条件才可以使用本品，其他情况都应禁用。

2、对于双相情感障碍的患者

（1）妊娠期间禁用。

（2）育龄期妇女，除非满足避孕计划的条件才可以使用本品，其他情况都应禁用。

3、对于所有适应症，有以下情况的患者禁用：

（1）急性肝炎。

（2）慢性肝炎。

（3）有严重肝炎的病史或家族史，特别是与用药相关的。

（4）对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏。

（5）肝性卟啉症。

（6）合用甲氟喹、圣约翰草（St John's Wort）。

（7）已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶γ突变引起的线粒体疾病的患者和2岁以下疑似患有POLG相关疾病的儿童。

（8）已知患有尿素循环障碍疾病的患者。

1、肝功能检测：应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测，尤其对于高危患者。就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查；并考虑适时调整剂量，必要时复查。

2、血液检测：在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时，应做血常规检查（血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验），并在治疗中进行监测。

3、尿液检测：丙戊酸钠的酮代谢产物部分通过尿液排除，可能导致尿酮检测结果错误。

4、系统性红斑狼疮的患者：尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡潜在的益处和风险。

5、尿素循环疾病：因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷，在治疗前应做代谢方面的检查。

6、体重增加：应警示患者在接受丙戊酸盐治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。

7、Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷：应警示患有Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷的潜在患者，应注意由于服用丙戊酸盐而致横纹肌溶解的风险增高。

8、酒精：不建议在使用丙戊酸盐治疗期间摄入酒精。

9、儿童：3岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。由于存在肝毒性风险，3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。

10、肾功能不全：肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会有误导，剂量应根据临床监测进行调整。

1、丙戊酸盐禁止用于治疗妊娠期双相情感障碍。

2、丙戊酸盐禁止用于治疗妊娠期癫痫，除非没有合适的其他治疗方案来治疗癫痫。

3、丙戊酸盐禁止用于有生育能力的妇女，除非满足避孕计划的条件。

1、儿童使用丙戊酸钠时推荐单药治疗，但在这种患儿开始治疗前应权衡德巴金的可能益处与其肝脏损害或胰腺炎的风险。

2、由于存在肝脏毒性风险和出血风险，儿童服用本品时应避免合用乙酰水杨酸盐。

3、有病因不明的肝脏及消化道功能紊乱（如厌食、呕吐、细胞溶解现象）、消沉或昏迷表现、智力迟钝的儿童，或家族中有新生儿或婴儿死亡的情况的儿童，在接受任何丙戊酸盐治疗前必须进行代谢性指标的检查，尤其是空腹和餐后血氨水平的检验。

4、对于18岁以下儿童和青年，德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。

与年轻的成年患者相比，老年患者（年龄大于68岁）清除丙戊酸钠的能力出现下降，且这种情况的发生率可能增加，所以在这些患者中，应下调起始给药剂量。同时，给药剂量的递增应该更加缓慢，并且需要规律地对液体和营养物质的摄取、脱水、嗜睡以及其他不良事件进行监测。当患者食物和液体的摄取量出现下降，或者患者出现过度的嗜睡，应该考虑下调丙戊酸钠的给药剂量或者停止丙戊酸钠治疗。应基于耐受性和临床反应来确定最终的治疗剂量。

1、神经阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药和苯二氮䓬类药：本品可以增强其他精神系统药物的作用，如神经阻滞剂、单胺氧化酶抑制剂、抗抑郁药和苯二氮䓬类药；因此应进行临床监测，并按需调整剂量。

2、锂：本品对锂的血清水平没有影响。

3、苯巴比妥：本品升高苯巴比妥的血浆浓度（由于抑制了肝脏的分解代谢）并有潜在的镇静作用，尤其是儿童。因此，在联合用药的最初15天内要进行临床监测，如出现镇静情况，应立即减少苯巴比妥的剂量，必要时测定苯巴比妥的血浆水平。

4、扑痫酮：本品升高扑痫酮的血浆水平，加重其不良反应（如镇静）；经过长期治疗，这些现象会消失。尤其建议在联合治疗开始时应进行临床监测，并按需调整剂量。

5、苯妥英：本品降低苯妥英的总血浆浓度。此外，本品升高游离苯妥英的浓度，可能引起过量症状（丙戊酸将苯妥英由其血浆蛋白结合位点上置换下来，降低了其肝脏分解代谢）。因此，当测定血浆苯妥英水平时，应进行临床监测；应同时评估游离苯妥英的浓度。

6、卡马西平：已有联合使用丙戊酸钠与卡马西平的临床毒性报告，因为丙戊酸钠可能引起卡马西平的毒性反应。在联合治疗开始时应进行临床监测，并按需要适时调整剂量。

7、拉莫三嗪：本品降低拉莫三嗪的代谢，并将拉莫三嗪的平均半衰期提高近两倍。这种相互作用可能会导致拉莫三嗪毒性增加，尤其是严重的皮疹。因此，建议进行临床监测并且应在适当的时候调整剂量（减小拉莫三嗪的剂量）。

8、齐多夫定：丙戊酸钠可能升高齐多夫定的血浆浓度，从而增加齐多夫定的毒性。

9、非尔氨酯：丙戊酸钠可能减少多达16％的非尔氨酯平均清除率。

10、奥氮平：丙戊酸钠可能降低奥氮平的血浆浓度。

11、卢非酰胺：丙戊酸钠可能升高卢非酰胺的血浆浓度，升高程度取决于丙戊酸浓度。特别是在儿童中，由于效果更显著，应谨慎使用。

12、丙泊酚：丙戊酸钠可能导致丙泊酚血液浓度的升高。当与丙戊酸钠合用时，应考虑降低丙泊酚剂量。

13、尼莫地平：丙戊酸钠与尼莫地平联合治疗可能升高50%的尼莫地平的血浆浓度。

14、抗凝血药和抗血小板聚集药：与含丙戊酸药品同时服用，可能会导致出血倾向增加。因此，建议在联合用药期间对凝血情况进行常规监测。

15、安定：在健康受试者中，丙戊酸钠可将地西泮自其在血浆蛋白结合位点上置换下来，并抑制其代谢。在接受联合治疗的患者中，体内游离安定的血药浓度可能会升高，游离地西泮的血浆清除率和分布容积可能会降低（分别降低25%和20%）。但是，半衰期仍维持不变。在健康受试者中，丙戊酸钠和劳拉西泮同时服用时可使劳拉西泮的血药浓度最高降低40%。在儿童中，同时服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。

16、抗癫痫药：具有酶诱导作用的抗癫痫药物（包括苯妥英、苯巴比妥、卡马西平）降低丙戊酸的血清浓度。联合治疗时，应根据临床反应和血液水平调整剂量。另一方面，联合使用非尔氨酯和丙戊酸钠时，丙戊酸的清除率降低了22％至50％，并因此升高了丙戊酸的血浆浓度。应监测丙戊酸钠的剂量。联合使用苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸代谢水平可能增加。因此，接受这两种药物治疗的患者应仔细监测高血氨症的体征和症状。

17、甲氟喹：甲氟喹增加丙戊酸代谢，并有引发惊厥作用；因此，在联合治疗时可能出现癫痫发作。

18、圣约翰草（St John's Wort）：具有血药浓度减低和抗惊厥疗效减低的风险。

19、维生素K依赖性抗凝剂：如同时使用维生素K依赖性抗凝剂时，应严密监测凝血酶原比率。

20、乙酰水杨酸：患有发热性疾病的婴儿和儿童不应同时服用含丙戊酸和乙酰水杨酸的药品。患有发热性疾病的青少年，只有在医生指导下才可同时服用。

21、西米替丁或红霉素：当与西米替丁或红霉素同时使用时，丙戊酸血清水平可能升高（由于肝脏代谢降低的结果）。

22、碳青霉烯类和氨曲南：碳青霉烯类（帕尼培南、美诺培南、亚胺培南等）：已有报告称，当与碳青霉烯类药物共同服用时，可导致丙戊酸在血液中的水平降低，在两天之内减少了60-100％，有时会引发惊厥。由于发病快和下降的程度，应当避免对丙戊酸水平稳定的患者联合使用碳青霉烯类药物。

23、利福平：利福平可能降低丙戊酸的血液水平，导致缺乏疗效。因此，在与利福平联合用药时，可以按需调整丙戊酸钠的剂量。

24、蛋白酶抑制剂：在联合用药时，蛋白酶抑制剂如洛匹那韦，利托那韦会降低丙戊酸的血浆浓度。

25、消胆胺：在联合用药时，消胆胺可能会引起丙戊酸血浆浓度的降低。

26、含雌激素药物：含雌激素类药物，包括雌激素类避孕药，雌激素是参与丙戊酸葡萄醛酸化的UDP-葡萄醛酸基转移酶（UGT）的异构体的诱导物；可能会增加丙戊酸盐的清除率，这会导致丙戊酸盐的血清浓度降低并潜在降低丙戊酸盐的疗效。考虑监测丙戊酸盐的血浆浓度。

27、喹硫平：丙戊酸钠与喹硫平联合用药可能增加发生中性粒细胞减少症、白细胞减少症的风险。

1、当急性超大剂量服药时，通常出现的症状包括伴有肌张力低下的昏迷、反射低下、瞳孔缩小、呼吸功能障碍、代谢性酸中毒、低血压和循环衰竭/休克。

2、大量过量给药一般预后良好，但有导致死亡的病例报道。

3、当用药过量时，由于丙戊酸盐制剂中钠成分的存在，可能导致高钠血症。

4、临床症状可以多变，有报道说血药浓度过高时会出现癫痫发作。与脑水肿有关的颅内高压病例也曾报道过。

5、对过量服药的处理应根据症状，洗胃治疗在药物摄入后10-12小时内有效，保持尿液分泌、心肺监测。

6、纳洛酮也被成功地用于一些个别病例逆转丙戊酸钠用药过量导致的中枢神经系统抑制效应。由于在理论上纳洛酮也对丙戊酸钠的抗癫痫效应有所逆转，所以在癫痫患者中应用纳洛酮时应该多加注意。

7、在药物大量过量的情况下，如必要可采用血液透析和血液灌注进行处理。

丙戊酸钠在血液中以丙戊酸离子存在。丙戊酸发挥治疗作用的机制尚不清楚，其抗癫痫活性可能与升高脑内γ-氨基丁酸（GABA）的浓度有关。

1、遗传毒性：丙戊酸盐在Ames试验和小鼠淋巴瘤试验中未见致突变性，在大鼠原代培养肝细胞中未诱导DNA修复。但是，在体内试验中在不同的给药途径下产生不一致的结果。经口给药后，丙戊酸盐不引起大鼠骨髓染色体畸变和小鼠显性致死作用。腹腔注射给药后，丙戊酸盐可引起啮齿类动物DNA链断裂和染色体损伤升高。此外，文献报道与未给予丙戊酸盐的健康受试者相比，给予丙戊酸盐的癫痫患者的姐妹染色单体互换（SCE）发生率升高。然而，当对给予丙戊酸盐的癫痫患者与未给药的癫痫患者的SCE发生率进行比较时得到矛盾的结果。这些DNA/染色体损伤结果的临床相关性尚不明确。

2、生殖毒性：在成年大鼠（丙戊酸钠）和犬（丙戊酸）经口给药的亚慢性/慢性毒性试验中，大鼠在1250mg/kg/天剂量时，犬在150mg/kg/天及以上剂量时，出现睾丸萎缩/退化或精子发生异常以及睾丸重量降低。在幼龄大鼠中，丙戊酸钠腹腔注射或静脉注射给药，在240mg/kg/天（严重毒性剂量）下观察到睾丸重量降低，但未见睾丸组织病理学变化，在90mg/kg /天剂量下未见对睾丸重量的影响。大鼠生育力试验显示，雄性大鼠交配前60天和交配期间经口给予丙戊酸，最高剂量为350mg/kg/天，未见对雄性生育力的影响。丙戊酸盐在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用（多器官系统的畸形）。宫内暴露于丙戊酸钠导致大鼠和小鼠的听觉系统形态学和功能改变。据文献报道，宫内暴露于丙戊酸盐的小鼠和大鼠的第一代子代出现行为异常；小鼠第一代宫内急性暴露于致畸剂量的丙戊酸盐后，在第二代中也观察到了一些行为变化，第三代中的变化不太明显。这些发现的潜在机制和临床相关性尚不清楚。

3、致癌性：大鼠和小鼠两年致癌性试验中，掺食法经口给予丙戊酸约80、160mg/kg/天（以体表面积计低于人最大推荐剂量），观察到雄性大鼠皮下纤维肉瘤和雄性小鼠细支气管肺泡腺瘤发生率高于同期对照组，但与文献对照背景值大致相当。

1、 采用血药浓度作为指标的考察结果显示，口服药物的生物利用度接近100%。

2、大部分药物在血液中分布，并存在与细胞外液的快速交换过程。同时药物也可在脑脊液（CSF）和大脑总分布。CSF中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。

3、 药物的半衰期为15-17小时。儿童通常更短。

4、产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为40-50mg/L，范围可放宽至40-100mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高，必须在产生的疗效与可能产生的副反应之间进行权衡，尤其是那些与血药浓度相关的副反应。但是，如果血药浓度水平一直维持在150mg/L之上，则需要减低剂量。

5、连续服药3-4天后药物的血药浓度达到稳态。

6、丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氧化等转化后通过尿液排泄。

7、 丙戊酸盐可被透析出来，但血液透析仅影响游离药物的血药浓度（约占血药浓度的10%）。

8、 丙戊酸盐对CYP450代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其他的抗癫痫药物相比，其不会使自身和其他药物的降解速度加快，如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较，相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点：

（1） 没有吸收延迟相。

（2） 吸收相延长。

（3） 生物利用度相同。

（4） 总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低（Cmax 约降低 25%，且在服药后4-14小时之间呈现相对稳定的平台期）。在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象，丙戊酸的血药浓度较稳定且持续24小时：一天两次口服相同剂量后，丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。

（5） 总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。

密封，置25℃以下干燥处保存。

中国药典2020年版二部。

国药准字H20010595。