度拉糖肽注射液

本品活性成份为：度拉糖肽（通过DNA重组技术，利用CHO细胞生产）。度拉糖肽结构式为：分子量：59,671Da（非糖基化）62,561Da（糖基化主要形式）辅料：柠檬酸三钠二水合物，无水柠檬酸，甘露醇，聚山梨酯80，注射用水。

本品为无色澄明溶液。

本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：单药治疗：仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。联合治疗：在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍、或磺脲类药物、或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。

0.75mg:0.5ml（预填充注射笔）1.5mg:0.5ml（预填充注射笔）。

用量

本品的推荐起始剂量为0.75mg每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至1.5mg每周一次。最大推荐剂量为1.5mg每周一次。

当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险（参见[不良反应]和[注意事项]）。

使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物的剂量。

肾功能损害患者

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整（eGFR在15~90ml/min/1.73m2之间）。在终末期肾病患者（<15ml/min/1.73m2）中的治疗经验非常有限，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群（参见[临床试验]和[药代动力学]）。

肝功能损害患者

肝功能损害患者无需进行剂量调整。老年患者无需根据患者年龄进行剂量调整（参见[药代动力学]）。

儿科人群

目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

给药方法

度拉糖肽经皮下注射给药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。

可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。

若遗漏给药，如果距下一次预定给药至少为3天（72小时），应尽快给药。如果距下一次预定给药少于3天（72小时），应放弃这次给药，且定期进行下一次计划给药。在每一种情况中，患者均可再恢复其常规每周一次的给药方案。

若需要，只要距上一次给药超过3天（72小时），可改变每周给药的日期。

安全性概要

在已完成和进行中的II期，III/IIIb期和IV期临床研究中，共有12654名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，呈一过性。

选定不良反应的描述

低血糖

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生率为5.9%至10.9%，比率为0.14至0.62事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为39.0%和40.3%，比率为1.67和1.67事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为0%和0.7%，比率为0.00和0.01事件/患者/年。

当度拉糖肽1.5mg与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为11.3%，比率为0.90事件/患者/年，无重度低血糖发作。

当度拉糖肽1.5mg与甘精胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为35.3%，比率为3.38事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为0.7%，比率为0.01事件/患者/年。

当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为85.3%和80.0%，比率为35.66和31.06事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为2.4%和3.4%，比率为0.05和0.06事件/患者/年。

胃肠道不良反应

分别使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，累积报告的104周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9%和21.2%）、腹泻（10.7%和13.7%）和呕吐（6.9%和11.5%）。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前2周达到峰值，在接下来的4周内迅速下降，之后维持相对稳定。

在2型糖尿病患者中进行的长达6周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次给药后的第2-3天，且在随后的给药中下降。

急性胰腺炎

在II期和III期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为0.07%，0.14%和0.19%（无论伴或不伴其他降糖治疗）。

胰酶

度拉糖肽治疗与胰酶（脂肪酶和/或胰淀粉酶）均值较基线增加有关，增加范围为11%-21%（参见[注意事项]）。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。

心率增加

使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，心率平均小幅增加2至4次每分钟（bpm），窦性心动过速且伴随相对基线增加≥15bpm的发生率分别为1.3%和1.4%。

一度房室传导阻滞/PR间期延长

使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，据观察PR间期相对基线平均小幅增加2至3毫秒（msec），一度房室传导阻滞发生率分别为1.5%和2.4%。

免疫原性

在临床研究中，度拉糖肽治疗期间抗度拉糖肽抗体的发生率为1.6%，表明度拉糖肽分子中GLP-1的结构修饰和IgG4部分的修饰以及与天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显著影响。发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。

过敏反应

在II期和III期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5%的患者报告了全身性过敏反应事件（如荨麻疹、水肿）。罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。

注射部位反应

在接受度拉糖肽治疗的患者中，1.9%的患者报告了注射部位不良事件。0.7%的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件（如皮疹、红斑），且一般为轻度。

不良事件所致的停药

在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为2.6%（0.75mg）和6.1%（1.5mg），安慰剂组为3.7%。在整个研究期间（至104周），度拉糖肽组不良事件所致停药的发生率为5.1%（0.75mg）和8.4%（1.5mg）。对于度拉糖肽0.75mg和1.5mg，最常见的导致停药的不良反应分别为恶心（1.0%、1.9%）、腹泻（0.5%、0.6%）、呕吐（0.4%、0.6%），且一般报告于最初的4-6周。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。本品禁用于有甲状腺髓样癌（MTC）个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者（参见[注意事项]）。

度拉糖肽不得用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治疗。度拉糖肽不能代替胰岛素。在快速停用胰岛素或减少剂量后，胰岛素依赖性患者出现了糖尿病酮症酸中毒（参见[用法用量]）。

脱水

接受度拉糖肽治疗的患者报告了脱水，有时会导致急性肾衰竭或肾功能损害加重，尤其是在治疗开始时。许多报告的不良肾脏事件发生在出现恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。应告知接受度拉糖肽治疗的患者可能发生脱水的风险，尤其是与胃肠道副作用相关的脱水风险，并应采取预防措施，避免体液消耗。

GLP-1受体激动剂的使用可能与胃肠道不良反应相关。治疗肾功能损害患者时应予以考虑，因为恶心、呕吐和/或腹泻等不良反应可能会引起脱水，而导致肾功能的恶化。尚未在重度胃肠道疾病患者中研究度拉糖肽，包括重度胃轻瘫，因此不推荐度拉糖肽用于此类人群。

甲状腺C细胞肿瘤的风险

胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂类药物曾在临床相关暴露量下引起小鼠和大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和腺癌。雄性和雌性大鼠终身暴露后，度拉糖肽导致甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和腺癌）的发生率呈剂量相关和治疗持续时间依赖性增加（参见[药理毒理]）。度拉糖肽与人类甲状腺C细胞肿瘤的相关性尚未确定。目前尚不清楚本品是否会导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

接受度拉糖肽治疗的一名患者报告了1例MTC。该患者的治疗前降钙素水平约为正常上限（ULN）的8倍。上市后报告显示，接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗的患者中发生MTC病例。这些报告中的数据不足以建立或排除人类MTC和GLP-1受体激动剂使用之间的因果关系。

本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者或者患有MEN2的患者。告知患者关于使用本品可能引起MTC的潜在风险以及甲状腺肿瘤的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑）。

对于使用本品治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素监测或甲状腺超声监测的价值尚不明确。此类监测可能增加不必要的程序风险，因为血清降钙素的检测特异性低，并且甲状腺疾病的背景发病率高。血清降钙素值显著提高可能提示MTC，MTC患者的降钙素值通常>50ng/L。如果测定血清降钙素，发现升高，患者应进行进一步的评价。体格检查或颈部影像学检查时发现甲状腺结节的患者也应进行进一步的评价。

急性胰腺炎

GLP-1受体激动剂的使用与发生急性胰腺炎的风险相关。在临床试验中，曾报告急性胰腺炎与度拉糖肽相关（参见[不良反应]）。

应告知并观察患者急性胰腺炎的特征性症状包括持续性剧烈腹痛。若怀疑发生了胰腺炎，应停用度拉糖肽。若确诊胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶升高不能提示急性胰腺炎（参见[不良反应]）。

低血糖

度拉糖肽与磺脲类药物联用可能增加低血糖的风险。可通过减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险（参见[用法用量]和[不良反应]）。

已有接受度拉糖肽治疗的患者发生严重过敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿的上市后报告（参见[不良反应]）。如果发生过敏反应，停用度拉糖肽治疗；立即给予标准治疗，并进行监测，直至体征和症状消退。既往曾对度拉糖肽发生过敏反应的患者不应使用本品（参见[禁忌]）。

其他GLP-1受体激动剂有引起速发过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受度拉糖肽治疗后是否更容易发生速发过敏反应。

急性肾损伤

接受GLP-1受体激动剂包括度拉糖肽在内治疗的患者中，已有急性肾损伤和慢性肾病加重的上市后报告，有时可能需要透析。这些事件中有些不清楚患者的基础肾病，大部分患者有过恶心、呕吐、腹泻或脱水的经历。因为这些反应可以使肾功能恶化，所以肾损伤患者在起始度拉糖肽治疗或递增剂量时应谨慎。报告严重胃肠道反应的肾损伤患者应监测肾功能（参见[用法用量]）。

其他

每1.5mg本品中，钠含量小于1mmol（23mg），基本为“不含钠”。

对驾驶和操作机器能力的影响

度拉糖肽对驾驶和机械操作能力无影响或影响可忽略不计。当度拉糖肽与磺脲类药物联用时，应该告知患者在驾驶和操作机械时避免低血糖发生。

处置和处理的注意事项

应按照当地要求处置任何未使用的药品或废弃材料。

使用说明

预填充注射笔仅供单次使用。

必须认真遵守包装说明书内的注射笔使用说明。

若出现颗粒，或溶液出现浑浊和/或变色，不得使用度拉糖肽。

不得使用已冻结的度拉糖肽。

妊娠

尚无度拉糖肽用于孕妇的数据或数据有限。动物研究表明度拉糖肽具有生殖毒性（参见[药理毒理]）。因此，妊娠期不推荐使用度拉糖肽。

哺乳

尚不清楚度拉糖肽是否在人乳中分泌。不能排除度拉糖肽对新生儿/婴儿的风险。度拉糖肽不得在哺乳期使用。生育度拉糖肽对人类生育功能的影响未知。

目前尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。老年用药参见[用法用量]。

度拉糖肽延迟胃排空可能会影响同时口服的其他药物的吸收率。在下文所述的临床药理学研究中，度拉糖肽不会对口服药物的吸收产生任何临床相关程度的影响。然而，对于接受需经胃肠道快速吸收或延缓吸收的口服制剂患者而言，应考虑在与度拉糖肽联用时，可能会影响这些口服制剂的暴露。

西格列汀

与单剂度拉糖肽联用时，西格列汀的暴露不受影响。与2个连续剂量的度拉糖肽联用后，西格列汀AUC（0-τ）和Cmax分别降低了约7.4%和23.1%。与西格列汀单药相比，与度拉糖肽联用后西格列汀的tmax大约增加0.5小时。

西格列汀在24小时内对二肽基肽酶4抑制作用最高可达80%。西格列汀和度拉糖肽联用时，度拉糖肽的暴露和Cmax分别增加约38%和27%，中位tmax增加约24小时。因此，度拉糖肽确实具有高度的保护作用，可防止其被二肽基肽酶4降解失活（参见[药理毒理]）。暴露水平增加可能会增强度拉糖肽对血糖水平的影响。

扑热息痛

在首次1mg和3mg度拉糖肽给药后，扑热息痛的Cmax分别降低36%50%，tmax中位值分别为3小时和4小时。在达到3mg度拉糖肽的稳态后，扑热息痛的AUC（0-12）、Cmax或tmax之间无统计学显著差异。当与度拉糖肽联用时，无需调整扑热息痛的剂量。

阿托伐他汀

度拉糖肽与阿托伐他汀联用时，阿托伐他汀及其主要代谢产物邻羟基阿托伐他汀的Cmax和AUC（0-∞）分别降低了70%和21%。度拉糖肽给药后，阿托伐他汀和邻羟基阿托伐他汀的平均t1/2分别增加17%和41%。这些观察不具有临床相关性。阿托伐他汀与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

地高辛

地高辛稳态时连续使用两次度拉糖肽，地高辛的整体暴露（AUCτ）和tmax不变；Cmax降低了22%。预计该变化不具有临床结果。地高辛与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

抗高血压药

赖诺普利稳态时联用多剂量度拉糖肽，赖诺普利AUC或Cmax无临床相关变化。在研究第3天和24天，观察到赖诺普利tmax明显延迟约1小时。美托洛尔与单剂量度拉糖肽联用时，美托洛尔的AUC和Cmax分别增加19%和32%。美托洛尔tmax延迟1小时，该变化不具统计学显著意义。这些变化不具有临床相关性；因此，赖诺普利或美托洛尔与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

华法林

与度拉糖肽联用时，S-和R-华法林暴露以及R-华法林Cmax未受影响，而S-华法林Cmax下降22%。AUCINR增加2%，可能无临床显著意义，且不影响最大国际标准化比值效果反应（INRmax）。达到最大国际标准化比值反应（tINRmax）的时间延迟6小时，与S-和R-华法林tmax延迟约4和6小时一致。这些变化不具有临床相关性。华法林与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

口服避孕药

度拉糖肽与口服避孕药（诺孕酯0.18mg/炔雌醇0.025mg）联用时，不影响诺孕曲明和炔雌醇的整体暴露。诺孕曲明和炔雌醇的Cmax分别下降26%和13%，tmax分别延迟2和0.30小时，这些变化具有统计学显著意义。这些观察值均不具有临床相关性。口服避孕药与度拉糖肽联用时无需进行剂量调整。

二甲双胍

二甲双胍（速释制剂[IR]）稳态时联用多剂量度拉糖肽，二甲双胍AUCτ增幅高达15%，Cmax降幅高达12%，tmax无变化。这些变化符合度拉糖肽导致的胃排空延迟，且在二甲双胍的药代动力学变异范围内，无临床相关性。与度拉糖肽联用时，不建议对二甲双胍速释制剂进行剂量调整。

配伍禁忌

未进行相关相容性研究，因此不得将本药物与其他药物混合。

临床研究中，度拉糖肽过量的影响包括胃肠道疾病和低血糖。在药物过量事件中，应根据患者的临床体征和症状给予适当的支持性治疗。

度拉糖肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，与内源性GLP-1（7-37）具有90%的氨基酸序列同源性。在胰腺β细胞中，GLP-1受体是一类膜结合细胞表面受体，可与腺苷酸环化酶偶联。度拉糖肽可激活GLP-1受体，增加β细胞内环磷酸腺苷（cAMP）含量，导致葡萄糖依赖性胰岛素释放；度拉糖肽还可抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空。

生殖毒性

在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，度拉糖肽剂量高达16.3mg/kg（以AUC计，为人最大推荐剂量（MRHD）1.5mg/周的130倍），未见对精子形态、交配、生育力、妊娠、胚胎存活的不良影响。在雌性动物中，≥4.9mg/kg（以AUC计，为MRHD的32倍）的母体动物毒性（可见摄食量和体重增加减少）剂量下，可见动情周期延长，平均黄体数、平均着床数以及活胎数剂量依赖性的降低。

妊娠大鼠于器官发生期分别每3天皮下注射度拉糖肽0.49、1.63、4.89mg/kg（以AUC计，分别为MRHD1.5mg/周的4、14、44倍），≥1.63mg/kg可见胎仔体重减轻，这与药理作用导致的母体摄食量和体重增加减少有关。4.89mg/kg剂量下还可见骨化不全和着床后丢失率增加。妊娠兔于器官发生期分别每3天皮下注射度拉糖肽0.04、0.12、0.41mg/kg（以AUC计，分别为MRHD的1、4、13倍），0.41mg/kg剂量下可见肺小叶发育不全的胎仔内脏畸形及椎骨和/或肋骨骨骼畸形，该剂量下母体动物可见药理作用相关的摄食量和体重增加减少。

在大鼠围产期毒性试验中，F0代母鼠每3天皮下注射度拉糖肽0.2、0.49、1.63mg/kg（以AUC计，分别为MRHD的2、4、16倍），1.63mg/kg给药组F1代，出生后平均体重可见统计学意义的降低（雄性至出生后63天，雌性至出生后84天），前后肢握力下降，雄性可见包皮分离延迟，雌性可见惊吓反应降低。这些生理发现可能与该组F1代相比对照组体型较小有关，因为这些结果仅在出生后早期评估中出现，在后期评估中未见以上反应。在开展的两项水迷宫记忆评估试验的一项试验中，与平行对照组相比，1.63mg/kg组雌性F1代平均逃避时间延长，平均错误数增高，这些结果可能与药理作用导致的F0代母鼠摄食量和体重增加减少有关，雌性F1代大鼠中出现的记忆障碍与人的相关性尚不清楚。

致癌性

在大鼠2年致癌性试验中，雌雄大鼠每周两次皮下注射度拉糖肽0.05、0.5、1.5、5mg/kg（以AUC计，分别为MRHD1.5mg/周的0.5、7、20、58倍），≥7倍MRHD（以AUC计）剂量下，大鼠可见剂量和给药时间依赖的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）发生率增加；≥0.5mg/kg剂量，可见C-细胞腺瘤有统计学意义增加；5mg/kg（以AUC计，为MRHD的58倍）剂量下，可见与甲状腺C细胞癌数量增加，尽管无统计学意义，但认为与给药相关。

在RasH2转基因小鼠6个月致癌性试验中，每周两次皮下注射度拉糖肽0.3、1、3mg/kg，各剂量下均未见甲状腺C细胞增生或肿瘤发生率增加。

大鼠中发现的甲状腺C细胞肿瘤与人相关性尚不明确。

吸收

在2型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后，在48小时内达到血浆浓度峰值。2型糖尿病患者多次皮下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值（Cmax）和总（AUC）暴露分别约为114ng/ml和14000ngh/ml。度拉糖肽（1.5mg）每周一次给药2至4周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽（1.5mg）单次给药，经腹部、大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg单次皮下给药后，平均绝对生物利用度分别为47%和65%。分布2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下给药达稳态后，平均分布容积为19.2L和17.4L。

生物转化

目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。

消除

稳态时度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表观清除率分别为0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分别为4.5和4.7天。

特殊人群

老年患者

年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。

性别和种族

性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。

体重或体重指数

指数（BMI）和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。

肾功能损害患者

在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，结果显示健康受试者和轻度至重度肾功能损害患者（肌酐清除率<30ml/min），包括终末期肾病（需要透析）患者之间药代动力学大致相似。与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度、重度和ESRD肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分别增加20%、28%、14%和12%。相应的Cmax值分别增加13%、23%、20%和11%。此外，在一项在2型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期52周的III期研究中，每周一次0.75mg和1.5mg本品的PK特征与前期临床研究中的PK特征相似。

肝功能损害患者

在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相比，肝功能损害患者度拉糖肽平均Cmax和AUC分别下降了30%至33%，具有统计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽tmax普遍增加。然而，未见度拉糖肽暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。

儿科人群

未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。

存放于冰箱内（2ºC-8ºC）。不可冷冻。存放于原包装内，以避光保存。使用时：本品可在不超过30ºC的温度下非冷藏存储长达14天。

进口药品注册证号0.75mg:0.5ml（预填充注射笔）：S201900211.5mg:0.5ml（预填充注射笔）：S20190022。

警告

甲状腺C细胞肿瘤风险

完整的黑框警示信息请参见说明书

•度拉糖肽导致大鼠甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为关于度拉糖肽诱发啮齿类动物的甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性尚未确定（详情请参考[注意事项]部分）。

•度拉糖肽禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者以及患有2型多发性内分泌腺瘤综合征（MEN2）的患者，告知患者关于MTC的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状（详情请参考[禁忌]、[注意事项]部分）。