苹果酸奈诺沙星胶囊

本品主要成份为奈诺沙星，其化学名称为：7-[（3S，5S）-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-甲氧-4-氧-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸苹果酸盐半水合物。

本品其他成分为微晶纤维素及硬脂酸镁。

本品内容物为类白色至淡黄绿色颗粒或粉末。

本品用于治疗对奈诺沙星敏感的由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌所致的轻、中度成人（≥18岁）社区获得性肺炎。

0.25g（以C₂₀H₂₅N₃O₄计）。

本品用于上述感染性疾病（见适应症）的治疗，通用的用法用量如下所示，但必须结合疾病严重程度由临床医生最终确定。

1、肾功能正常患者中的剂量：口服，成人一次0.5g（2粒），一日1次。疗程为连续服用7至10天，也可根据病情需要适当延长。

2、肾功能不全患者中的剂量调整：对于肌酐清除率>50mL/min患者没有必要进行剂量调整。中、重度肾功能减退者的用药尚无研究资料。

3、肝功能不全患者中的剂量调整：本品未单独进行肝功能不全患者的药代动力学研究，但本品经由肝脏的代谢量很少。

4、老年患者：年龄在60-70岁的老年人无需调整用药剂量。

5、与螯合剂的药物相互作用：含镁抗酸剂、铝、金属阳离子如铁离子制剂不宜与本品同服，宜在本品服用2小时后再服用此类药物。含钙补充剂与本品并用时没有必要进行剂量调整。

6、食物与奈诺沙星口服制剂：本品的服用可以不考虑进食的影响，但仍建议空腹、在至少进食前1小时或进食后2小时服用本品。

7、接受本品的患者的水摄入：已有喹诺酮类药物引起结晶尿、管型尿的报告。虽然本品的临床试验中未发现相应的病例，但仍建议接受本品治疗的患者应补充足够的水分，以防止可能形成高浓度浓缩尿。 

1、胃肠系统疾病：恶心、腹泻、呕吐、腹部不适等。

2、各类神经系统疾病：头痛、头晕等。

3、血液及淋巴系统疾病：中性粒细胞减少症。

4、皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、皮疹、面部潮红、红斑等。

5、肝胆系统疾病：肝脏功能异常。

6、各种肌肉及结缔组织疾病：肌肉抽搐。

7、呼吸系统、胸及纵膈疾病：发声困难。

8、严重和其他重要的不良反应：主动脉瘤和主动脉夹层的风险。

对喹诺酮类药物过敏者、妊娠和哺乳期妇女、18岁以下患者禁用。

1、警告

已有文献报道，近年来临床不良反应报告频现，包括严重的不良反应。安全审查发现，无论是口服还是注射氟喹诺酮类都与可致残的包括肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统的不良反应有关。这些不良反应可能发生于氟喹诺酮类药物暴露后数小时至数周，且有可能是永久性的。已有文献报道，氟喹诺酮类药物全身用药时致残性和潜在的永久性严重不良反应可同时发生，这些不良反应包括肌腱炎、肌腱断裂、中枢神经系统相关反应、重症肌无力恶化、外周神经系统病变、QT间期延长、尖端扭转型室速及光毒性。这些不良反应可发生在用药后几小时内至几周内，且几种不良反应可能会同时发生。已有文献报道，在所有年龄组中，使用其他含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加。在通常60岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。已有文献报道，使用其他含氟喹诺酮类药物，可能使重症肌无力患者的肌无力恶化。本品为无氟喹诺酮类药物，尚未发现重症肌无力恶化，但也应严密观察，且应避免已知重症肌无力史的患者使用本品。本品为无氟喹诺酮类药物，目前已有的安全性评价数据尚未发现包括但不限于肌腱炎或肌腱断裂、中枢神经系统相关反应、重症肌无力恶化、外周神经系统病变、尖端扭转型室速及光毒性等这些不良反应，但也应在使用过程中进行严密观察。如果患者服用后一旦出现任何严重不良反应及相关症状，如肌腱、关节、肌肉疼痛，针样刺痛或刺痛感，混乱和幻觉，应及时告诉医务人员。医务人员应立即对出现严重不良反应的患者停药，并选择非氟喹诺酮类抗菌药进行后续治疗。患者和医务人员积极上报相关药物不良反应，并随时关注药品监管机构不断更新的喹诺酮类药物的安全问题。

2、严重或重要的不良事件

根据文献报道，喹诺酮类药物使用中偶有用药后发生以下严重或重要的不良事件：肌腱炎和肌腱断裂、重症肌无力恶化、严重过敏反应、光敏反应/光毒性、肝毒性、中枢神经系统毒性、外周神经病变、伪膜性结肠炎、QT间期延长、血糖紊乱。这些严重或重要的不良事件多见于含氟喹诺酮类药物。

本品为无氟喹诺酮类药物，截至2013年9月底，在全球奈诺沙星的临床试验中，已有1034名患者接受了口服本品的治疗，未发现上述严重或重要的不良事件。虽然如此，但仍建议在本品的使用中对上述严重或重要的不良事件予以关注，并进行观察。

（1）肌腱炎和肌腱断裂

服用本品后未发现肌腱炎或肌腱断裂。在所有年龄组中，使用其他含氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的风险增加。在通常60岁以上的老年患者、接受糖皮质激素治疗的患者和接受肾移植、心脏移植或肺移植的患者中，这个风险进一步增加。如果患者出现疼痛、水肿、炎症或肌腱断裂应停用本品，一发现有肌腱炎或肌腱断裂的症状应立即建议患者休息，并联系他们的医生考虑换用非喹诺酮类药物治疗。

（2）重症肌无力恶化

服用本品后未发现重症肌无力恶化。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生重症肌无力恶化。本品尚未发现，但也应进行严密观察，且应避免已知重症肌无力史的患者使用本品。

（3）严重过敏反应

服用本品后未发现休克等严重过敏反应。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生休克等严重过敏反应。本品尚未发现，但也应密切观察。若发生严重过敏，应立即停用本品，并根据临床具体情况而采取以下药物或方法治疗：肾上腺素及其他抢救措施，包括吸氧、静脉输液、抗组织胺药、皮质类固醇等。

（4）肝毒性

服用本品后未发现肝毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生肝毒性。本品尚未发现，但也应密切观察，若患者出现肝炎的体征和症状，应当立即咨询医生。

（5）中枢神经系统影响

服用本品后未发现中枢神经系统毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物偶有用药后发生惊厥、中毒性精神病、颅内压升高和中枢神经系统刺激症状，上述反应可能会在第一次用药后出现。本品尚未发现，但也应密切观察，若患者出现上述症状，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。且本品应慎用于有中枢神经系统疾病及癫痫病史的患者。

（6）伪膜性结肠炎

服用本品后未发现伪膜性结肠炎。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患者可能会引起伪膜性结肠炎等伴有血便的重症结肠炎。本品尚未发现伪膜性结肠炎，但也应密切观察。如果患者在接受本品治疗时出现严重腹泻，需要考虑为这个诊断，在这种情况下须立即采取足够的治疗措施。

（7）外周神经病变

服用本品后未发现外周神经病变。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物进行治疗的患者罕有出现感觉神经或感觉运动神经轴突的多神经元病变。本品尚未发现，但也应进行严密观察。如果患者出现神经元病变的症状如疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木和/或无力或其他感觉错乱如轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常时，应当立即咨询医生。

（8）QT间期延长

在奈诺沙星临床试验中，48名健康受试者的全面QT/QTc临床研究的结果显示：奈诺沙星500mg/750mg引起的QTc延长平均值均较莫西沙星400mg为短；奈诺沙星在500mg的治疗剂量下，QTc间期平均最大变化量为8.74毫秒，而莫西沙星则为13.04毫秒。整合性II/III期研究人群的安全性资料显示：奈诺沙星在500mg的治疗剂量下，对于QTc延长的安全性在实际临床意义上与左氧氟沙星500mg相仿。根据文献报道，某些含氟喹诺酮类药物可能使心电图的QT间期延长，少数患者会出现心律失常。上市后监测期间自发报告接受含氟喹诺酮类药物治疗的患者出现尖端扭转型室速的患者罕见。已知QT间期延长的患者、未纠正的低血钾患者及使用IA类（奎尼丁、普鲁卡因胺）和III类（胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物的患者应避免使用本品。老年患者更容易引起药物相关的QT间期的影响。本品和可能延长QT间期的药物，如红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药，合并用药时可能存在累加效应，所以与这些药物合用应慎重。本品在致心律失常的条件存在时应慎用，例如：严重的心动过缓或急性心肌缺血。

（9）血糖紊乱服用

本品后未发现血糖紊乱如症状性高血糖和低血糖反应。根据报道，其他含氟喹诺酮类药物曾有关于血糖紊乱如症状性高血糖或低血糖的报道，这种情况多发生于同时口服降糖药（如优降糖/格列本脲）或使用胰岛素的糖尿病患者。对于此类患者，建议应密切监测其血糖变化情况。如果患者在接受本品治疗时出现症状性高血糖或低血糖反应，应立即停用本品，并采取适当的治疗措施。

（10）光敏反应/光毒性

服用本品后未发现光敏反应或光毒性。根据报道，使用其他含氟喹诺酮类药物可导致少见的日光或紫外光暴露后中度至重度的光敏感性/光毒性反应，可能表现为暴露于光照部位（典型者包括面部、颈部V区、前臂伸侧、手背）的过度的日晒反应（例如，晒伤、红斑、渗出、水泡、大疱、水肿）。本品尚未发现，但也应密切观察，并应当避免过度暴露于上述光源，若发生光敏反应或皮肤损伤时应停用本品。

（11）耐药菌的产生

在尚未确诊或高度怀疑细菌感染的情况下开奈诺沙星处方并不会为患者带来益处，并可增加产生耐药菌的风险。

（12）主动脉瘤和主动脉夹层的风险

流行病学研究报告使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层的发生率增加，尤其是老年患者。风险增加的原因尚未确定。对于已知患有主动脉瘤或主动脉瘤高风险的患者，仅在没有其他抗菌治疗可用的情况下，使用苹果酸奈诺沙星胶囊。

1、妊娠

怀孕用药分级C。大鼠口服剂量高达1000mg/kg/天时，本品没有致畸作用，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的17倍。但可以使胎鼠体重降低和骨化发育延迟。兔口服剂量达80mg/kg/天时，未观察到本品具有致畸作用，这一剂量相当于相对体表面积相同时人类最大推荐剂量的2.7倍。但此剂量使胎仔体重降低和骨化发育延迟。上述现象与母体体重和摄食量降低有关。

本品对妊娠妇女还未进行足够的设有良好对照的试验，不能确保妊娠妇女的用药安全，所以妊娠或有可能妊娠的妇女禁用。只有当对胎儿的潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于妊娠妇女。

2、哺乳期妇女本品对哺乳期妇女还未进行足够的设有良好对照的试验，不能确保哺乳期妇女的用药安全（包括婴幼儿的安全），所以哺乳期妇女禁用。只有当对哺乳期妇女潜在益处大于潜在危险时才能将本品用于哺乳期妇女，但应暂停哺乳。

对儿童的安全性尚未确立，但本品用于幼年犬时，可导致一过性关节软骨病变，故禁用于小于18岁的患者。

老年患者可能对QT间期的药物相关性作用更敏感。因此同时使用本品和某些可以导致QT间期延长的药物（例如IA或Ⅲ类抗心律失常药）或存在尖端扭转型室速危险因素（如已知QT间期延长、顽固性低血钾）的患者使用本品时应谨慎。

如果考虑肌酐清除率的差异，由于本品大部分是从肾脏排泄的，因此肾功能损害的患者发生药物毒性反应的危险性较高。而老年患者肾功能减退的可能性较大，因此选择剂量时应特别谨慎，而且需要同时监测肾功能。

流行病学研究报告使用氟喹诺酮类药物后两个月内主动脉瘤和主动脉夹层的发生率增加，尤其是老年患者。（见【注意事项】）。

1、螯合剂：抗酸剂、硫糖铝、金属阳离子、含钙补充剂

本品与二价阳离子的螯合作用相似于其他含氟喹诺酮类药物，同时使用本品和抗酸剂如镁铝制剂、金属阳离子如铁制剂会影响本品的胃肠道吸收，导致全身药物浓度显著低于预期浓度。宜在服用本品2小时后再服用此类药物。本品和含钙补充剂并用时，会轻微影响本品的胃肠道吸收，但这种变化可能不具临床意义。故含钙补充剂与本品并用时没有必要进行剂量调整。

2、华法林

一项在16名健康受试者中进行的临床试验显示本品对R-和S-华法林的血药峰浓度、AUC和其他药代动力学参数没有明显作用，凝血指标药效学参数PTmax、AUC0-t,PT和AUC0-t,aPTT也没有明显变化。本品对华法林的药代动力学和药效学均无明显影响。

3、抗糖尿病药物

奈诺沙星的临床试验中有52名患者合并服用本品与抗糖尿病药（胰岛素、西他列汀、吡格列酮、阿卡波糖、格列吡嗪、格列美脲、格列苯、格列齐特、马来酸罗格列酮片、瑞格列奈、盐酸二甲双胍），没有人发生血糖变化相关的不良反应。文献报道联合应用喹诺酮类药物和抗糖尿病药物的患者可能出现血糖紊乱如高血糖和低血糖。因此，同时应用这些药物时应观察血糖水平。

4、非甾体类抗炎药物

奈诺沙星的临床试验中有86名患者合并服用本品与非甾体类抗炎药物，没有人发生CNS刺激和抽搐发作相关的不良反应。但本品与非甾体类抗炎药物建议不合用。

5、茶碱

一项在12名健康受试者中进行的临床试验显示本品对茶碱的药代动力学有轻微的影响，茶碱在稳态时的血药浓度和血浆暴露量有轻微的升高（大于10%，小于20%）。无论是单剂和多剂给药，茶碱对本品的药代动力学影响不大，本品的血药浓度和血浆暴露量均无明显变化。因此，与本品同时使用时，应观察茶碱水平并对茶碱剂量进行适当调整。

6、环孢霉素

根据报道，其他含氟喹诺酮类药物与环孢霉素同时使用时，患者的环孢霉素血药水平升高。本品尚未进行相关研究，因此本品与环孢霉素药物建议不合用。

7、丙磺舒和西咪替丁

一项在健康受试者中进行的临床试验显示丙磺舒或西咪替丁对本品的吸收速率及吸收程度没有明显作用。与单独用药时相比，本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时，本品的AUC升高约26%或9%，CLR降低约23%或13%。虽然这一差异具有统计学显著性，但本品与丙磺舒或西咪替丁联合用药时无需调整剂量。

8、与实验室或诊断检查的相互作用

根据报道，使用含氟喹诺酮类药物时，用市售试剂盒进行尿筛查阿片制剂可能会产生假阳性结果，有必要采用更特异的方法确定阿片阳性结果。本品尚未进行相关研究，但仍建议予以关注。

过量使用奈诺沙星的研究资料有限，健康成人受试者单次服用本品最大剂量1.5g及连续10日、每日服用最大剂量1g的研究均未发现有明显的不良反应。

文献报道，喹诺酮类药物过量时可出现以下症状：恶心、呕吐、胃痛、胃灼热、腹泻、口渴、口腔炎、蹒跚、头晕、头痛、全身倦怠、麻木感、发冷、发热、锥体外系症状、兴奋、幻觉、抽搐、谵狂、小脑共济失调、颅内压升高（头痛、呕吐、视神经乳头水肿）、代谢性酸中毒、血糖增高、GOT/GPT/ALP增高、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增加、血小板减少、溶血性贫血、血尿、软骨/关节障碍、白内障、视力障碍、色觉异常及复视。

如果发生过量用药需要进行急救时，应采取下述方式：洗胃、活性炭吸附药、泻药或其他缓泻剂（仅在服用口服制剂时），观察并给予水、电介质支持疗法。

其他急救措施及解毒药尚包括：

①输液（加保肝药物）：代谢性酸中毒给予碳酸氢钠注射液，尿碱化给予碳酸氢钠注射液，以增加本品由肾脏的排泄。

②强制利尿：给予呋喃苯氨酸注射液。

③对症疗法：抽搐时应反复给予安定静脉注射液。

奈诺沙星是一种无氟喹诺酮类抗菌药，其抗菌作用机制为抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的DNA回旋酶（gyrase）和第四型拓朴异构酶（topoisomerase Ⅳ）。

喹诺酮类耐药性由DNA旋转酶或拓朴异构酶Ⅳ的特定区域，也称为喹诺酮类耐药性决定区（QRDRs）的突变，或者药物外排系统（efflux）改变产生。本品为无氟喹诺酮类抗菌药，有别于其它含氟喹诺酮类抗菌药，其作用位点与含氟喹诺酮类抗菌药不同，因此未观察到本品与其它含氟喹诺酮类抗菌药之间有交叉耐药性产生。在体外试验中，本品能够对抗含氟喹诺酮类耐药之菌株。体外条件下由于自发变异而产生的对本品耐药的情况较少。

本品的毒性与许多目前市售的含氟喹诺酮类药物相当，包括体外遗传毒性、对中枢神经和胃肠道系统的轻度作用；同样，本品未见体内遗传毒性。与其它含氟喹诺酮类药物不同，本品未见光毒性、全身主动过敏性反应、显著肝毒性或严重CNS毒性的证据。本品可产生轻度的一过性肾毒性和轻度的心脏毒性。

（1）遗传毒性

在Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验及小鼠淋巴瘤L5178Y细胞基因突变试验中，本品均显示为阳性结果。这些结果与其它含氟喹诺酮类药物一致。在小鼠微核试验和大鼠体内程序外DNA合成试验中，本品均显示为阴性结果。

（2）生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育研究显示：1000mg/kg奈诺沙星对亲代大鼠生育力和生殖参数及早期胚胎发育未见影响。在大鼠及兔胚胎生长发育研究中，胎体发育的NOAEL分别为30及20mg/kg/day；高剂量奈诺沙星会造成母体/胎仔体重降低和骨化发育延迟现象。围产期毒性研究显示，600mg/kg/day经口给药剂量会造成胎仔出生后之存活率轻微降低，但子代离乳后发育和生殖能力未见受影响。

（3）光毒性

小鼠纤维母细胞及裸小鼠10天重复经口给药试验中，奈诺沙星光照射后未见光毒性。

（4）心电图

在犬体内心电图模型试验中，50mg/kg奈诺沙星对QT（QTc）间期未见影响。猴28天重复给药毒性试验中，经口给予300mg/kg奈诺沙星3小时后观察到QTc延长和心率降低，这些变化在随后的24小时恢复正常。

（5）关节毒性

众所周知，喹诺酮类药物可造成未成年动物的承重关节软骨处病变。40mg/kg/day奈诺沙星在幼年犬亦观察到此现象，但此病变在停药13周后未再发现。奈诺沙星在幼年犬的NOAEL为20mg/kg/day。

1、吸收

口服本品后吸收迅速完全，通常在给药后1～2小时血浆药物浓度达峰。本品的绝对生物利用度约为106%，表明本品口服后完全吸收。健康志愿者单次口服给药250mg～750mg剂量范围内呈线性药代动力学特征，可以预测其药代动力学变化情况。每日空腹服药一次，剂量为500mg或750mg，3天后达稳态。经口每日服药一次，一次500mg或750mg，多次给药后血浆峰浓度的Mean±SD分别为7.02±1.77µg/mL或9.13±1.55µg/mL，血药谷浓度为0.37±0.10µg/mL或0.55±0.19µg/mL，连续给药10天后体内积蓄小（平均积蓄因子<10%）。进食高脂餐后口服奈诺沙星500mg将使健康志愿者达峰时间延迟约3小时，AUC0-∞仅降低了18％。患者群体药代动力学（PPK）结果显示，进普通餐者和空腹给药者的Cmax、Tmax和AUC0-tau值间差异较小。因此，服用本品与进食与否无关。

2、分布

奈诺沙星单次口服给药，剂量为500mg或750mg，其平均分布容积为200L左右，这表示本品可以广泛分布于身体各种组织中。离体情况下，应用平衡透析法，测得所研究的健康志愿者在奈诺沙星的血浆蛋白质结合率约16%。

3、代谢

本品在人血浆和尿液中的立体化学结构稳定，在体内尚未检测到I相代谢产物，不被P450酶等代谢。人体对本品的代谢量很低，它主要以原形由尿中排出。口服给药后，约70％的药物在72小时内以原形形式由尿中排出，约6％的药物在72小时内由粪便排出。不到2％的药物以葡萄糖醛酸的结合物的形式由尿中排出，这是在人类仅有的代谢产物。

4、排泄

本品主要经肾脏排泄。单次口服给药后72小时内约占给药量的70％的原形药物自尿中排出，约6％的原形药物自粪便排出。单次口服本品后其平均血浆末端相半衰期11小时左右。平均口服清除率及肾脏清除率分别为12L/h左右及8L/h左右。

密封保存。请将药品置于儿童触及不到的地方。

国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH00952016。

国药准字H20160006。