雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装

本品为复方制剂，其组份为：雌二醇片含雌二醇2mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg。

1、雌二醇片：本品为砖红色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

2、雌二醇地屈孕酮片：本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合征。

雌二醇片含雌二醇2mg；

雌二醇地屈孕酮片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg。

每日口服1片，每28天为一个疗程。前14天，每日口服1片砖红色片（内含雌二醇2mg），后14天，每日口服1片黄色片（内含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg）。

一个疗程28天结束后，应于第29天起继续开始下一个疗程。患者应按照包装上标明的次序每日口服1片。应不间断地持续服药。

在起始治疗和持续治疗绝经相关症状时，应在最短疗程内使用最低有效剂量。

通常治疗应从雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装1/10（二醇片含二醇1mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇1mg和地屈孕酮10mg）开始。根据临床疗效，剂量随后可视个体需要而调整。如与雌激素不足相关的不适未被改善时，可增加剂量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装2/10（雌二醇片含雌二醇2mg，雌二醇地屈孕片含雌二醇2mg和地屈孕酮10mg）。

或遵医嘱。

如果患者正在服用周期性或者连续序贯的激索替代治疗药物，应完成之前的28天治疗周期后再换用本品。正在服用另一种连续联合激素替代治疗药物的患者，可随时开始服用本品。

如果漏用一次药物，则应尽快补服。如果漏服超过12小时，则建议不用补服前一次药物，应继续服用下一次药物。此时发生突破性出血或点滴样出血的可能性可能会增加。

本品的服用不受进食影响。

在临床试验中接受雌二醇/地屈孕酮治疗的患者报告的最常见的药物不良反应是头痛、腹部疼痛、乳房疼痛/触痛和背痛。

1、在临床研究期间报告了以下药物不良反应（ADR）。至少两名患者发生的ADR予以考虑。（十分常见≥1/10，常见≥1/100，<1/10；偶见≥1/1000至1/100，罕见≥1/10000至1/1000）

（1）感染和寄生虫病：常见阴道念珠菌病，偶见膀胱炎样症状。

（2）良性、恶性及未定性肿瘤：偶见平滑肌瘤体积增大。

（3）血液和淋巴系统疾病：罕见溶血性贫。

（4）免疫系统疾病：偶见过敏。

（5）中枢神经系统疾病：十分常见头痛，常见偏头痛、头晕；罕见脑膜瘤。

（6）眼病：罕见不能耐受接触镜（隐形眼镜），角膜曲率变陡。

（7）心脏疾病：罕见心肌梗塞。

（8）脉管性疾病：偶见高血压，外周血管病，静脉曲张，静脉血栓栓塞。

（9）胃肠道疾病：十分常见腹痛，常见恶心、呕吐、胃肠胀气；偶见消化不良。

（10）肝胆疾病：偶见胆囊疾病；肝功能异常，偶尔伴有乏力或不适，黄疸和腹痛。

（11）皮肤和皮下组织疾病：常见过敏性皮肤反应，皮疹，风疹，瘙痒；罕见黄褐斑或黑斑，可能停药后持续存在，多形性红斑，结节性红斑，血管性紫癜，神经性水肿。

（12）肌肉骨骼和结缔组织疾病：十分常见背部疼痛，罕见腿部痛性痉挛。

（13）生殖系统、性器官和乳房疾病：十分常见乳房疼痛/胀痛；常见月经不调（包括绝经后出血、子宫出血、月经过多、月经过少/停经、月经不调、痛经）、盆腔疼痛、宫颈分泌物性状和量发生变化；偶见乳房增大、经前期综合征样症状。

（14）全身性疾病和给药部位反应：常见身体虚弱（虚弱、乏力、不适）；周围性水肿。

（15）需调查者：常见体重增加，偶见体重减少。

2、乳腺癌：在合并使用雌激素-孕激素治疗超过5年后，报告的女性乳腺癌的风险升高2倍。雌激素单药治疗使用者中风险增加低于雌激素-孕激素联合治疗使用者中观察到的风险增加。

3、子宫内膜癌：在有子宫的妇女中，不建议接受只使用雌激素的HRT治疗，该疗法增加了子宫内膜癌的风险。

4、静脉血栓栓塞：即腿部或盆腔的深静脉血栓和肺栓塞，在激素替代疗法使用者中较不使用HRT疗法者更常见。

5、卵巢癌：单用雌激素或联用雌激素-孕激素进行HRT治疗，可以导致卵巢癌风险轻度升高。

6、静脉血栓栓塞：HRT治疗可导致静脉血栓栓塞(VTE，即深静脉血栓或肺栓塞)的相对风险升高1.3-3倍

7、冠状动脉疾病：年龄超过60岁联用雌激素孕激素进行HRT治疗的患者中，冠状动脉疾病的风险轻度增加。

8、缺血性卒中：单用雌激素或联用雌激素-孕激素治疗可以导致缺血性卒中发生的相对风险升高。在接受HRT治疗的过程中，出血性卒中的风险不增加。

9、与雌激素/孕激素治疗有关的其它不良反应：

（1）良性、恶性和未定性肿瘤：雌激素依赖性良性和恶性肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌。孕激素依赖性肿瘤（如：脑膜瘤）体积增大。

（2）免疫系统疾病：系统性红斑狼疮。

（3）代谢性疾病：高甘油三酯血症。

（4）神经系统疾病：疑似痴呆症、舞蹈病、癫痫加重。

（5）血管病：动脉血栓栓塞。

（6）胃肠道疾病：胰腺炎（患有糖尿病高甘油三酯血症的女性患者）。

（7）皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。

（8）肾脏和泌尿疾病：尿失禁。

（9）生殖系统和乳房疾病：纤维囊性乳腺疾病，子宫颈糜烂.

（10）先天性、家族性和遗传疾病：卟啉症加重。

（11）调查：全身性增加甲状腺激素水平。

1、患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史。

2、患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜癌）。

3、原因不明的阴道出血。

4、未治疗的子宫内膜增生。

5、有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史。

6、患有易栓症（如蛋白C、蛋白S或抗凝血酶缺乏症。

7、活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌梗塞）。

8、急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史。

9、卟啉症。

10、已知或可疑妊娠。

11、己知对本品活性成份或任何辅料过敏。

对于绝经后妇女雌激素缺乏症状的治疗，只有当绝经相关症状对生活质量有不利影响时才能开始HRT治疗。对所有病例都应进行至少每年一次的风险和受益仔细评估，并且只有在受益超过风险时才能继续使用HRT。

HRT在治疗过早绝经的相关风险方面的证据是有限的。由于在年轻妇女中绝对风险水平较低，因此对于这部分妇女，其受益风险平衡优于更年长的妇女。

体检/随访

在开始或重新使用HRT疗法前，应全面调查个人或家族病史，同时结合HRT疗法的禁忌症和使用注意事项来指导体检（包括妇科检查和乳房检查）。在治疗期间建议根据妇女个体情况进行相应次数和内容的定期体检。应教育妇女将其乳房变化报告给医生或者护士（见下文“乳腺癌”部分）。定期乳房检查，包括成像技术，如乳房X线检查，应按照现行认可的筛查惯例并随临床上个体需要而调整。

需监护的疾病

若正患有下列任何一种疾病，或以前出现过，和/或妊娠期间或在既往激素治疗时病情加重者，该患者应被密切监护。必须考虑到这些疾病可能在本品治疗期间复发或加重，尤其是：

1、平滑肌瘤（子宫肌瘤）或子宫内膜异位症。

2、有血栓栓塞疾病的危险因素。

3、有雌激素敏感性肿瘤的危险因素（乳腺癌1级遗传）。

4、高血压。

5、肝脏疾病（如肝脏腺瘤）。

6、糖尿病伴或不伴血管病变。

7、胆石症。

8、偏头痛或（重度）头痛。

9、系统性红斑狼疮。

10、子宫内膜增生史。

11、癫痫。

12、哮喘。

13、耳硬化症。

14、脑膜瘤。

立即终止治疗的原因

如治疗中发现禁忌症以及出现下列情况时应停止治疗：

1、黄疸或肝功能恶化。

2、血压显著升高。

3、癫痛发偏头痛型头痛。

4、妊娠。

妊娠期不应使用本品。如在本品治疗期间出现妊娠应立即停药。

在孕妇中没有足够的使用雌二醇/地屈孕酮的数据。迄今为止多数流行病学研究结果显示因疏忽导致胎儿暴露于联合雌激素+孕激素时未见致畸作用或胎儿毒性作用。

哺乳期不应使用本品。

生育期不应使用本品。

不适用。

用于治疗65岁以上女性的资料尚不充足。

在下列情况下雌激素和孕激素的疗效可能会被减弱：

1、如与已知诱导药物代谢酶，特别是P450酶的药物合用，如抗癫病药（如苯巴比妥、卡马西平、苯妥英）和抗菌药/抗病毒药（如利福平、利福布汀、奈韦拉平、依法韦伦）可能会使雌激素和孕激素的代谢增加。

2、尽管利托那韦和奈非那韦是已知的强效抑制剂，但与甾体类激素合用时却显示诱导效应。

3、含有贯叶连翘（金丝桃属）的草药制剂可能诱导雌激素和孕激素的代谢。

4、临床上，雌激素和孕激索代谢增加可能导致效应削弱并改变子宫出血类型。

药效学相互作用

在使用HCV联合药物方案奥比他韦/帕立瑞韦/利托那（联用或不联用达塞布韦）的临床试验中，ALT升高超过5倍正常值上限（ULN）更常见于使用炔雌醇成分药品（如CHC）的女性。对于使用含快雌醇成分之外的其他雌激素成分（如雌二醇）药品的女性，其ALT升高率与未接受任何雌激素女性的ALT升高率相似；然而，由于服用这类其他雌激素的女性数量有限，因此在与联合药物方案奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦（联用或不联用达塞布韦）以及方案格卡瑞韦/呱仑他韦联合用药时需谨慎。

本品不受进食影响。

雌二醇和地屈孕酮都是低毒性的物质。药物过量可能出现恶心、呕吐、乳房触痛、头晕、腹痛、困倦/疲劳和药物撤退性出血症状。不必给予特定的症状治疗。前述信息也适用于儿童药物过量。

本品为雌二醇和地屈孕酮组成的雌-孕激素复方制剂。

1、雌二醇：本品活性组份为合成的 17β- 雌二醇，具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。雌二醇可以替代更年期妇女雌激素生成的减少，减轻更年期的症状。

2、地屈孕酮：

地屈孕酮是具有口服活性的孕激素，与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长，雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。添加孕激素可大大降低未切除子宫的妇女雌激素诱导的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。

雌二醇

1、吸收：雌二醇的吸收取决于粒径大小：微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。

2、分布：雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约98%-99%应用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合，其中约30%-52%与白蛋白结合，同时约46%-69%与性激素结合球蛋白(SHBG)结合。

3、代谢：口服后，雌二醇被完全代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应，直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。

4、消除：在尿中，主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在10-16个小时之间。在哺乳的母亲中，雌激素可分泌到乳汁中。

5、剂量与时间的依赖关系：每日口服本品之后，雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。一般情况下，稳态浓度在用药的8到11天内出现。

地屈孕酮

1、吸收：口服地屈孕酮片10mg后，地屈孕酮被迅速吸收。地屈孕酮及其活性代谢物20α-二氢孕酮(DHD)的血药浓度峰值分别约为3.2ng/ml和57ng/ml;相应的Tmax值中位数分别为0.75和1.75h。地屈孕酮和DHD随时间变化的总药物暴露量(AUC)分别约为9.1和220ng.h/ml。地屈孕酮的绝对生物利用度(20mg服剂量对比7.8mg静脉输注剂量)是28%。

单次给药后，进食可使地屈孕酮的血药浓度达峰时间延迟约1小时，导致地屈孕酮血药峰浓度降低约20%，但未影响地屈孕酮和DHD的暴露程度。

观察到的进食对地屈孕酮血浆峰浓度的影响不具有临床意义。因此，本品可与食物同时服用。

2、分布：地屈孕酮静脉给药后，稳态分布容积约为1400L。超过90%的地屈孕酮和DHD与血浆蛋白结合。

3、代谢：口服给药后，地屈孕酮快速代谢为DHD。体外数据显示，代谢的主要途径(即产生DHD的途径)是在人细胞质中经醛酮还原酶1c(AKR1c)催化。除这种胞内代谢外，还存在经细胞色素P450同工酶（CYP）几乎完全为CYP3A4)的其他代谢途径，生成不太重要的代谢物。主要活性代谢物DHD的浓度在给药后达峰时间与地屈孕酮相似。DHD的血药浓度明显高于原形药。DHD和地屈孕酮的AUC与Cmax比值为25和20。地屈孕酮和DHD的平均终末消除半衰期均约为15小时。所有表征代谢物的共同特征是维持原药的4，6-二烯-3-酮的构型和17a-羟基缺乏。这表明地屈孕酮缺乏雌激素和雄激素效应。

4、消除：标记地屈孕酮口服给药后，平均63%的剂量经尿液排泄。总血浆清除率为6.4L/分钟。排泄在72小时内完成，尿液中的DHD主要为葡糖醛酸结合物。

5、剂量和时间依赖性：口服剂量范围为2.5-20mg时，单次给药和多次给药的药代动力学呈线性。比较单次给药和多次给药的药代动力学发现，地屈孕酮和DHD的药代动力学未随重复给药而改变。稳态条件通常在治疗3天后达到。

30℃以下原包装内保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

进口药品注册标准：JX20130310。

进口药品注册证号：H20150345。