甲苯磺酸尼拉帕利胶囊

本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利。

本品内容物为白色至类白色粉末。

本品适用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

100mg（按C₁₉H₂₀N₄O）。

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。

一、剂量

1、卵巢癌一线维持治疗：对于体重<77kg或者基线血小板计数<150000/μL的患者，本品推荐剂量为每天一次口服200mg；对于体重≥77kg且基线血小板计数≥150000/μL的患者，本品推荐剂量为每天次口服300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。患者应在含铂化疗结束后的12周内开始本品治疗。

2、复发性卵巢癌维持治疗：本品推荐剂量为每天一次口服300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。

建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。

如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。

二、剂量调整

1、针对不良反应的剂量调整（详见药品说明书）

通常情况下，建议首先暂停治疗（但暂停治疗应不超过28天），至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。

如果需要进一步下调剂量至100mg/天以下，则停用本品。

2、低体重患者

NOVA研究中，约25%的患者体重低于58kg，并且约有25%的患者体重大于77kg。低体重患者（78%）中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者（53%）。仅有13%的低体重患者在第3个疗程（28天为1个疗程）之后仍保持300mg剂量。对于体重低于58kg的患者，可考虑200mg的起始剂量。

三、特殊人群用药

1、肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量。目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用。

2、肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。且前尚无重度肾功能损害或接受血液透析治疗的终末期肾病患者的数据：这些患者应慎用。

3、儿童

尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。

4、老年人

对于老年患者（≥65岁），无需调整剂量。年龄≥75岁的患者临床数据有限。

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。

在PRIMA、NOVA和QUADRA试验中接受本品治疗的1314例患者中最常见的（发生率>10%）不良反应为恶心（65%）、血小板减少症（60%）、贫血（56%）、疲乏（55%）、便秘（39%）、肌肉骨骼痛（36%）、腹痛（35%）、呕吐（33%）、中性粒细胞减少症（31%）、食欲减退（24%）、白细胞减少症（24%）、失眠（23%）、头痛（23%）、呼吸困难（22%）、皮疹（21%）、腹泻（18%）高血压（17%）、咳嗽（16%）、头晕（14%）、急性肾损伤（13%）、尿路感染（12%）和低镁血症（11%）。

一、卵巢癌一线维持治疗

PRIMA试验是一项在728例接受尼拉帕利或安慰剂治疗的一线含铂化疗后的晚期卵巢癌患者中开展的随机、安慰剂对照、双盲研究。在接受尼拉帕利治疗的患者中，中位治疗持续时间为11.1个月（范围：0.03至29个月）。

1、在PRIMA试验中接受尼拉帕利治疗的所有患者

在接受尼拉帕利治疗的患者中，有32%出现了严重不良反应。>2%的严重不良反应有血小板减少症（16%）、贫血（6%）和小肠梗阻（2.9%）。0.4%的患者出现了致死性不良反应，包括肠穿孔和胸腔积液（各1例患者）。

在接受尼拉帕利治疗的患者中，有12%因不良反应永久停药。>1%的导致永久停药的不良反应包括血小板减少症（3.7%）、贫血（1.9%）、恶心和中性粒细胞减少症（各1.2%）。在80%的患者中，不良反应导致剂量下调或暂停给药，其中最常见的是血小板减少症（56%）、贫血（33%）和中性粒细胞减少症（20%）。

PRIMA试验接受尼拉帕利治疗的所有患者中发生率≥10%的不良反应

（1）血液和淋巴系统疾病：血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症。

（2）胃肠系统疾病：恶心、便秘、呕吐。

（3）全身疾病和给药部位各种反应：疲乏。

（4）各类检查：AST/ALT水平升高。

（5）代谢和营养障碍：食欲减退。

（6）肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉骨骼疼痛。

（7）神经系统病症：头痛、头晕。

（8）精神类疾病：失眠。

（9）肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤。

（10）呼吸系统、胸部和纵膈病症：呼吸困难、咳嗽。

（11）血管性疾病：高血压。

PRIMA试验接受尼拉帕利治疗的所有患者中发生率≥25%的实验室检查异常：血红蛋白下降、血小板计数下降、白细胞计数下降、血葡萄糖升高、中性粒细胞绝对计数下降、淋巴细胞计数下降、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、血镁下降、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高。

2、在PRIMA中基于体重或血小板计数确定起始剂量接受本品治疗的患者

在基于体重和血小板计数确定的剂量接受尼拉帕利治疗的患者中，中位治疗持续时间为11.0个月（范围：1天至16个月）。

在接受尼拉帕利治疗的患者中，有27%出现了严重不良反应。>2%的严重不良反应为贫血（8%）和血小板减少症（7%）。未发生导致死亡的不良反应。

在接受尼拉帕利治疗的患者中，有14%因不良反应永久停药。>2%的导致永久停药的不良反应包括血小板减少症和贫血（各3.0%）、恶心（2.4%）。

72%的患者因不良反应导致剂量下调或暂停给药，其中最常见的是血小板减少症（50%）、贫血（23%）和中性粒细胞减少症（15%）。

PRIMA试验接受尼拉帕利治疗的所有患者中发生率≥10%的不良反应

（1）血液和淋巴系统疾病：血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症。

（2）胃肠系统疾病：恶心、便秘、呕吐。

（3）全身疾病和给药部位各种反应：疲乏。

（4）代谢和营养障碍：食欲减退。

（5）神经系统病症：头痛、头晕。

（6）精神类疾病：失眠。

（7）肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤。

（8）呼吸系统、胸部和纵膈病症：呼吸困难。

（9）血管性疾病：高血压。

PRIMA试验中基于体重或血小板计数确定起始尼拉帕利起始剂量接受治疗的患者中发生率≥25%的实验室检查异常：血红蛋白下降、白细胞减少、血小板减少、血葡萄糖升高、中性粒细胞绝对计数下降、淋巴细胞计数下降、碱性磷酸酶升高、血镁下降、肌酐升高、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高。

二、复发性卵巢癌维持治疗

在NOVA试验中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗（300mg每天一次）的安全性。该试验中不良反应导致69%的患者减量或暂停用药，其中发生率最高的是血小板减少症（41%）和贫血（20%）。该试验中因不良反应导致的永久停药率为15%。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为250天。

1、NOVA试验接受尼拉帕利治疗的患者中发生率≥10%的不良反应

（1）血液和淋巴系统疾病：血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症。

（2）心血管系统疾病：心悸。

（3）胃肠系统疾病：恶心、便秘、呕吐、粘膜炎/口腔炎、消化不良、口干。

（4）全身症状和给药部位反应：疲乏/虚弱。

（5）代谢和营养障碍：食欲减退。

（6）感染和侵染类疾病：泌尿道感染。

（7）各类检查：AST/ALT水平升高。

（8）肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛。

（9）神经系统疾病：头痛、头晕、味觉障碍。

（10）精神类疾病：失眠、焦虑症。

（11）呼吸系统、胸部和纵膈疾病：鼻咽炎、呼吸困难、咳嗽。

（12）皮肤和皮下组织疾病：皮疹。

（13）血管疾病：高血压。

2、NOVA试验接受尼拉帕利治疗的患者中发生率≥25%的实验室检查异常：血红蛋白下降、血小板计数下降、白细胞计数下降、中性粒细胞绝对计数下降、AST水平升高、ALT水平升高。

此外，在NOVA试验中接受本品治疗的患者中发生率≥1%，但<10%的不良反应和实验室检查异常有：心动过速、外周水肿、低血钾、支气管炎、结膜炎、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、体重下降、抑郁、鼻出血。

对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。

1、血液学不良反应

在接受本品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应（血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症）的报告。

在PRIMA试验接受本品治疗的患者中，≥3级的血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症的总体发生率分别是39%、31%和21%，分别有4%、2%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。在接受基于体重或血小板计数确定的尼拉帕利起始剂量给药的患者中，分别有22%、23%和15%的患者发生≥3级血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，分别有3%、3%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。

在NOVA试验中，分别有29%、25%和20%的接受本品治疗的患者发生≥3级血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症，分别有3%、1%和2%的患者因血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症而停药。

在患者从既往化疗引起的血液学不良反应恢复（≤1级）之前不得开始本品治疗。治疗期间第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来11个月的治疗中每月监测一次，在此之后，建议定期监测。如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后28天内仍未好转，应停用本品，并转诊患者至血液科，进行进一步检查，包括骨髓分析和血液样本遗传学分析。

2、骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS/AML）

在临床试验中，接受本品单药治疗的患者报告了MDS/AML，其中包括致死性结局的病例。在国外临床试验中接受本品治疗的1785例患者中，有15例出现了MDS/AML（0.8%）。

患者在发生继发性MDS/AML之前，接受本品治疗持续时间从0.5个月到4.9年不等。所有患者往接受过含铂化疗和/或其他DNA损伤药物治疗（包括放疗）。

如果患者在本品治疗过程中确认MDS和/或AML，应停止本品治疗。

3、高血压，包括高血压危象

在PRIMA试验中，接受本品治疗的患者中有6%发生3-4级高血压，而安慰剂组患者只有1%发生3-4级高血压，从首次给药到首次发病的中位时间为43天（范围：1至531天），中位持续时间为12天（范围：1至61天）。无患者因高血压而停药。

在NOVA试验中，接受本品治疗的患者中有9%发生3-4级高血压，而安慰剂组患者只有2%发生3-4级高血压。从首次给药到首次发病的中位时间为77天（范围：4至504天），中位持续时间为15天（范围：1至86天）。小于1%的患者因高血压而停药。

本品治疗期间应监测血压和心率，前两个月内至少每周监测一次，然后第一年内每月一次，此后定期监测。密切监测有心血管疾病的患者，尤其是冠状动脉功能不全、心律失常和高血压的患者。如必要，应采用降压药和调整本品剂量的方式控制高血压。

4、可逆性后部脑病综合征（PRES）

在接受本品治疗的患者中，罕见（0.09%的临床试验患者）可逆性后部脑病综合征（PRES）病例报告。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病，可能出现快速演变的症状，包括癫痫、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。PRES的诊断需要进行脑部成像，首选核磁共振成像（MRI）。如果发生PRES，建议停用本品，并采取对症治疗（包括控制高血压）。在既往出现过PRES的患者中，尚不清楚再次使用本品治疗的安全性。

5、妊娠/避孕

处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后一次给药后6月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用本品。对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊娠试验。

6、对驾驶和机械操作能力的影响

本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响。服用本品的患者可能发生无力、疲乏和头晕。发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。

1、妊娠

目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。尚未开展动物生殖和发育毒性研究。但是，基于其作用机制，在对妊娠期女性应用的情况下，本品可引起胚胎或胎儿损害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期间使用本品。

2、哺乳

关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏障进入乳汁，是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据。但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性，建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后1个月内避免进行母乳喂养。

3、避孕

具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后6个月内必须采取有效的避孕措施。

4、生育力

基于动物研究，对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力。

目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

在PRIMA试验中，39%的患者年龄≥65岁，10%的患者年龄≥75岁。在NOVA试验中，35%的患者年龄≥65岁，8%的患者年龄≥75岁。总体而言，未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异，但不能排除一些老年人会更敏感。

尚未对本品进行临床药物相互作用研究。

体外研究

1、CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物M1均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。

2、CYP诱导：尼拉帕利或M1均不是CYP3A4诱导剂。尼拉帕利在体外是CYP1A2的弱诱导剂。

3、代谢底物：尼拉帕利是羧酸酯酶（CE）的底物，生成M1后进一步通过形成葡糖醛酸代谢。

4、UGT抑制：尼拉帕利在体外浓度高达200μM时对UDP葡糖酸基转移酶（UGT，包括UGT1A1、UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7）未显示抑制作用。因此，尼拉帕利不太可能对UGT产生有临床意义的抑制。

5、转运蛋白系统抑制：尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白（P-gp）、胆酸盐外排转运蛋白（BSEP）或多药耐药相关蛋白2（MRP2）。尼拉帕利是多药和毒素外排蛋白（MATE）1和2的抑制剂，IC50分别为0.18μM和≤0.14μM。与这些转运蛋白底物（例如二甲双胍）的药物联合给药时，不能排除这些药物血浆浓度会升高。M1不是P-gp、BCRP、BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的抑制剂。尼拉帕利或M1均不是有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3或有机阳离子转运蛋白（OCT）1，有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3或有机阳离子转运蛋白（OCT）2的抑制剂。

6、转运蛋白系统底物：尼拉帕利是P-gp和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP、MRP2、MATE1或MATE2的底物。代谢产物M1不是P-gp、BCRP、BSEP或MRP2的底物，但是MATE1或MATE2的底物。尼拉帕利或M1均不是OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT1、OAT3或OCT2的底物。

目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确定。如果发生过量用药，医护人员应采取对症支持治疗。

尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷（突变或野生型的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。

1、遗传毒性

尼拉帕利Ames试验结果为阴性。尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。该致染色体断裂作用性与尼拉帕利主要药理学作用所致的基因组不稳定性一致，提示其在人体中可能具有潜在的遗传毒性。

2、生殖毒性

基于其作用机制，尼拉帕利对胎仔具有潜在风险，因此未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性试验。

尼拉帕利尚未进行生育力试验。大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠≥10mg/kg和犬≥1.5mg/kg剂量下（分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC_0-24hr的0.3和0.012倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药4周后可见恢复趋势。

3、致癌性

尼拉帕利尚未进行致癌性研究。

4、其他

在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白（DAT）、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和5-羟色胺转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。尼拉帕利在患者中可能引起与抑制这些转运蛋白有关的反应（例如，心血管或中枢神经系统）。

切断迷走神经的犬静脉给予（给药30分钟以上）尼拉利1、3和10mg/kg（血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cmax的0.5、1.5和5.8倍），导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20%、18-27%和19-25%，心率相对于给药前水平分别加快2-11%、4-17%和12-21%。

此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利10mg/kg后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）血浆Cmax比值分别为0.10和0.52。

一、全球PK数据

尼拉帕利300mg单次给药后，平均（±SD）血浆峰浓度（Cmax）为804（±403）ng/mL。在30mg（批准推荐剂量的0.1倍）至400mg（批准推荐剂量的1.3倍）的日剂量范围内，尼拉帕利全身暴露（Cmax和AUC）水平的升高与剂量成正比。对于30mg至400mg的剂量范围，每天一次给药连续21天后尼拉帕利暴露的蓄积比约为2倍。

1、吸收

尼拉帕利的绝对生物利用度约为73%。尼拉帕利口服给药后，在3小时内达血浆峰浓度Cmax。高脂膳食（800-1000卡，膳食中约50%的总热量来源于脂肪）未显著影响尼拉帕利的药代动力学。

2、分布

尼拉帕利与人类血浆蛋白的结合率为83.0%。平均（±SD）表观分布容积（Vd/F）为1220（±1114）L。在一项群体药代动力学分析中，尼拉帕利在癌症患者中的Vd/F为1074L。

3、清除

尼拉帕利日剂量300mg多次给药后，平均半衰期（t1/2）为36小时。在一项群体药代动力学分析中，癌症患者中尼拉帕利的表观总清除率（CL/F）为16.2L/h。

4、代谢

尼拉帕利主要通过羧酸酯酶（CEs）代谢，形成其主要无活性代谢产物，这些代谢产物随后会发生葡糖苷酸化。

5、排泄

单次口服放射性标记的尼拉帕利300mg后，21天内尿液中回收到的给药剂量的平均百分比为47.5%（范围33.4%至60.2%），粪便中为38.8%（范围28.3%至47.0%）。在6天内采集的合并样本中，尿液和粪便中回收到的原型尼拉帕利分别占给药剂量的11%和19%。

6、特殊人群

年龄（18至65岁）、种族/族群、轻度至中度肝损害或肾损害均对尼拉帕利的药代动力学无临床显著影响。

重度肾损害或接受血液透析治疗的终末期肾病对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。

重度肝损害对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。

二、中国PK据（研究ZL-2306-002）

中国癌症受试者单次口服尼拉帕利胶囊100mg、200mg和30mg后，血浆中尼拉帕利的达峰时间（Tmax）中位值分别为3.01、2.99和3.05h，峰浓度（Cmax）平均值分别为1003、1874和3308nM。体内暴露量随给药剂量的增加而增大，AUC_0-∞平均值分别为25733、47564和90006h·nM。在100mg-300mg剂量范围内，终末相消除半衰期、表观清除率、表观分布容积和平均驻留时间基本不随给药剂量的变化而变化，临床推荐剂量300mg组的t1/2平均值为36.5h，CL/F平均值为11.2L/h，Vd/F平均值为560.6L，MRT平均值为46.4h。

中国癌症受试者多次口服尼拉帕利胶囊100mg、200mg和300mg（每天一次，连续15天）后，尼拉帕利蓄积比的平均值分别为3.02、2.77和2.73。

密封，在25℃以下保存。

药品标准编号：YBH03062019。

国药准字H20190035。