泽布替尼胶囊

本品活性成份为泽布替尼。

辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。胶囊壳中含有明胶和二氧化钛。

本品为白色至类白色硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。

本品单药适用于治疗：

1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

2）成人慢性淋巴细胞白血病（CLL） /小淋巴细胞淋巴瘤 （SLL） 患者。

3）成人华氏巨球蛋白血症（WM） 患者。

基于一项单臂临床试验的总体缓解率结果附条件批准 MCL 适应症，完全批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

80mg。

本品须在有血液系统肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

应口服给药，每天的用药时间大致固定。应用水送服整粒胶囊，可在饭前或饭后服用。请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。如果未在计划时间服用本品，患者应在当天尽快服用，并在第二天恢复正常用药计划。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。

推荐的泽布替尼每日口服总剂量为320mg。给药方案为每次160mg（2粒80mg胶囊），每日两次，直到发生疾病进展或出现不可耐受的毒性。

一、与CYP3A抑制剂或诱导剂联合给时的剂量调整

1、CYP3A抑制剂：

（1）强效CYP3A抑制剂：每次80mg，每日一次。出现不良反应时根据剂量调整建议暂停给药。

（2）中效CYP3A抑制剂：每次80mg，每日两次。出现不良反应时根据剂量调整建议调整剂量。

2、CYP3A诱导剂：

（1）强效CYP3A诱导剂：避免同时使用。

（2）中效CYP3A诱导剂：避免同时使用。如果必须使用此类诱导剂，则泽布替尼剂量需增加至每次320mg，每日两次。

停止使用CYP3A抑制剂后，恢复本品剂量调整前用量。

二、出现不良反应时的剂量调整（详见说明书）

无症状的淋巴细胞增多不应视为不良反应，出现此事件的患者应继续服用本品。

三、特殊人群用药

1、肝功能损伤

轻度至中度肝损伤患者不建议进行剂量调整。重度肝损伤患者推荐剂量是每次80mg（1粒80mg胶囊），口服，每日两次。

2、肾功能损伤

轻度至中度肾功能损伤患者不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率<30mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应。

3、老年用药

老年患者无需进行剂量调整。

4、儿童用药

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

以下不良反应的详细内容请参见说明书[注意事项]。

·出血

·感染

·乙肝病毒再激活

·血细胞减少症

·第二种原发恶性肿瘤

·心律失常

·肿瘤溶解综合征

·高血压

临床试验经验

由于临床试验是在冬种不同条件下进行的，在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的发生率。

安全性特征总结

泽布替尼的安全性特征基于十项单药临床试验中1550例接受泽布替尼单药治疗的B细胞恶性肿瘤患者的汇总数据，这些临床试验包括一项1期临床研究（BGB-3111-1002）、一项1/2期临床研究（BGB-3111-AU-003）、四项2期研究（BGB-3111-205、BGB-3111-206、BGB-3111-210、BGB-3111-214）、三项3期床研究（BGB-3111-302、BGB-3111-304、BGB-3111-305），以及一项长期扩展研究（BGB-3111-LTE1）。接受泽布替尼治疗的1550例患者，中位治疗持续时间为28.6个月。在这些患者中，81.0%的患者暴露时间至少1年，63.2%的患者暴露时间至少2年，31.2%的患者暴露时间至少3年。

根据十项研究的汇总数据，最常见的不良反应（≥20%）为中性粒细胞计数降低、血小板减少、上呼吸道感染、青肿、出血/血肿、骨骼肌肉疼痛、皮疹、血红蛋白降低和感染性肺炎。最常见的3级或以上不良反应（≥5%）为中性粒细胞计数降低、感染性肺炎、血小板减少和高血压。

1550例接受泽布替尼治疗的患者中有59例（3.8%）患者因不良反应终止治疗，导致治疗终止的最常见不良反应为感染性肺炎（1.9%）。300例（19.4%）患者因不良反应暂停给药，导致暂停给药的常见不良反应为中性粒细胞减少症和感染性肺炎（各5.9%）。68例（4.4%）患者出现导致剂量降低的不良反应，导致剂量降低的最常见不良反应为中性粒细胞减少症（0.9%）。

不良反应的发生频率按以下标准分级：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）、不详（无法根据现有数据估计）。不良反应在每个系统器官分类中以发生频率递减顺序列出。以下所示为十项临床试验中报告的泽布替尼单药治疗过程中发生的不良反应

1、感染及侵染类疾病：十分常见上呼吸道感染、感染性肺炎（包括感染性肺炎、常见下呼吸道感染）、尿路感染，常见支气管炎，偶见乙型肝炎再激活。

2、血液及淋巴系统疾病：十分常见中性粒细胞减少、血小板减少症、贫血。

3、各类神经系统疾病：头晕。

4、血管与淋巴管类疾病：十分常见青肿、挫伤、出血/血肿、血尿症、高血压；常见瘀点、瘀斑、鼻衄；偶见胃肠出血。

5、胃肠系统疾病：十分常见腹泻、便秘。

6、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹；常见瘙痒。

7、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见骨骼肌肉疼痛、关节痛、背痛。

8、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见疲乏；常见乏力、外周水肿。

9、呼吸系统、胸及纵膈疾病：十分常见咳嗽。

10、代谢及营养类疾病：偶见肿瘤溶解综合征。

11、各类检查：十分常见中性粒细胞计数降低、血小板减少、血红蛋白降低。

本品禁用于已知对泽布替尼或辅料超敏（如速发过敏和类速发过敏反应）的患者。

1、出血

在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，曾发生严重出血和致死性出血事件。5.2%的患者发生严重出血事件，其中包括血尿（0.9%）和上消化道出血（0.3%）。4.6%的患者发生3级或更高级别的出血事件，其中包括血尿（0.8%），胃肠出血（0.2%），颅内出血、硬膜下出血、硬膜下血肿和胸腔积血（各0.1%）。50.6%的患者发生任意级别的出血事件，以挫伤常见（>10%）。分别有1.3%、6.3%、1.2%的患者因出血事件降低本品剂量、暂停给药、终止治疗。

出血事件的发生机制尚不清楚。

本品可能会增加接受抗血小板或抗凝治疗患者的出血风险，应监测患者的出血迹象。需接受手术的患者，应根据手术类型和出血的风险，进行风险获益评估，考虑在术前和术后暂停本品3-7天如发生与治疗有关的3级或3级以上的出血或任何级别的内出血时，应永久终止本品治疗。

2、感染

在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中有致死性感染、非致死性感染（包括细菌、病毒或真菌感染，或败血症）和机会性感染（如疱疹病毒、隐球菌、曲霉和耶氏肺孢子虫感染）的报告。有26.1%的患者发生3级或以上级别的感染事件，其中最常见的是感染性肺炎（7.9%）、COVID-19（2.6%）、COVID19肺炎（2.4%）、尿路感染（2.1%）和上呼吸道感染（1.8%）。分别有1.9%、20.0%、3.9%的患者因感染事件导致降低本品剂量、暂停给药、终止治疗。

对感染高危患者，应考虑对单纯疱疹病毒、耶氏肺孢子虫肺炎和其他感染进行预防治疗。监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征，并给予相应治疗。

3、乙肝病毒（HBV）再激活

在本品单药的临床试验中有乙型肝炎病毒再激活（0.9%）报告。在这些临床试验中，活动性乙型肝炎患者已除外。本品对于乙型肝炎病毒再激活的影响尚不清楚。应在使用本品前明确乙型肝炎病毒状态。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建议在开始本品治疗前咨询肝炎专科医师，并依据当地诊疗常规监测管理，以防止乙型肝炎复发。在临床试验中乙型肝炎核心抗体阳性患者须接受预防性抗乙型肝炎病毒治疗。

4、血细胞减少症

基于实验室检测结果，在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，血细胞减少十分常见，表现为中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血，并常见有3级或4级血细胞减少症的报告。

患者因中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血导致降低本品剂量的发生率分别为1.1%、0.4%和0.1%；因中性粒细胞减少症和血小板减少症终止治疗的发生率均为0.2%，因贫血终止治疗的发生率为0.1%。

在治疗期间建议密切监测全血细胞计数，如发生血细胞减少，应根据临床需求给予对症治疗；必要时暂停用药，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后再恢复用药。

5、第二种原发恶性肿瘤

同类产品有发生第二种原发恶性肿瘤的报道。在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有14.7%发生第二种原发恶性肿瘤，最常见的是皮肤癌（8.8%）（其中包括基底细胞癌[5.0%]和皮肤鳞状细胞癌[3.5%]）。建议患者做好防晒措施。

6、心律失常

同类产品的临床试验和上市后监测中均报道过房颤、房扑及室性心动过速在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有4.6%的患者发生房颤或房扑事件，其中1.9%的患者为3级或以上级别事件，1.2%的患者发生室性快速性心律失常，包括室性期外收缩、室性心律失常或室性心动过速，其中0.2%的患者为3级或以上级别事件。存在心脏风险因素、患有高血压和急性感染患者的风险可能会增加。

在接受本品治疗期间，应定期监测患者是否发生心律失常，对出现心律不齐症状（如心悸、头晕、昏厥、胸部不适或新发呼吸困难）的患者进行临床评价，根据指征要求患者接受心电图（ECG）检查。出现心律失常时应及时调整治疗。

7、肿瘤溶解综合征

使用本品单药治疗时，尤其是在接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，偶见肿瘤溶解综合征个案报告。治疗前应评估风险（如高肿瘤负荷）并采取适当的预防措施。密切监测患者并予以适当的治疗。

8、高血压

在接受本品单药治疗的血液系统恶性肿瘤患者中，有15.2%的患者发生高血压事件，其中7.5%为3级或者以上级别。无患者因高血压导致终止治疗。分别有5例（0.3%）、15例（1.0%）的患者因高血压导致降低本品剂量、暂停给药。应定期监测接受本品治疗患者的血压，并酌情使用新的降压药或调整原有降压药治疗。

9、特殊人群

（1）肝功能损伤

本品在重度肝损伤患者中的安全性尚未建立。重度肝损伤患者建议调整本品剂量。轻度至中度肝损伤患者不建议改变剂量。肝损伤患者接受本品治疗时应监测不良反应。

（2）肾功能损伤

本品经肾消除量极少。临床试验中入组了轻度和中度肾损伤患者，尚未在严重肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估本品的药代动力学特征。

对于伴轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率≥30mL/min，根据Cockcroft-Gault公式进行估算）的患者，不建议进行剂量调整。重度肾功能损伤（肌酐清除率<30mL/min）或透析患者使用本品需监测相关不良反应。

（3）育龄女性和男性

妊娠检测

在本品治疗开始前，需对有生育能力的女性进行妊娠状态检查。

避孕

本品可能产生胚胎-胎儿毒性。建议有生育能力的女性在本品治疗期间及治疗结束后1周内采取高效避孕措施。如果在怀孕期间服用本品或服用本品期间怀孕，应明确告知患者本品可能对胎儿造成危害。

建议男性在本品治疗期间以及治疗结束后1周内采取高效避孕措施。

10、对驾驶及操作机械能力的影响

尚未进行研究来评价本品对驾驶和操作机械能力的影响。

11、其他

远离儿童放置。

建议女性在服用本品期间应避免怀孕及母乳喂养。如果在妊娠期间使用本品或者患者服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害。

目前尚无关于本品及其代谢物是否会经人乳分泌，是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。母乳喂养可能会导致婴儿因本品产生严重不良反应因此建议哺乳期女性在接受本品治疗期间以及末次给药后至少两周内不要进行母乳喂养。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

本品临床试验接受单药治疗的1550例患者中，61%的患者≥65岁，22%的患者≥75岁。老年（>65岁）患者≥3级的不良反应和严重不良反应发生率（分别为63%和47%）均高于年轻（<65岁）患者（分别为57%和36%）。在疗效上，老年患者与年轻患者之间未观察到总体差异。对老年患者无需因为年龄因素进行剂量调整。

一、CYP3A抑制剂对泽布替尼的作用

中效或强效CYP3A抑制剂

1、临床影响：泽布替尼与中效或强效CYP3A抑制剂联合给药会增加泽布替尼的暴露量。泽布替尼暴露量增加可能导致药物相关毒性增加。

2、预防或管理：当泽布替尼与中效或强效CYP3A抑制制剂联合给药时应降低泽布替尼的剂量。

二、CYP3A诱导剂对泽布替尼的作用

中效或强效CYP3A诱导剂

1、临床影响：泽布替尼与中效或强效CYP3A诱导剂联合给药会降低泽布替尼的暴露量。暴露量降低可能会降低泽布替尼的疗效。

2、预防或管理：泽布替尼应避免与强效CYP3A诱导剂联合给药。考虑给予CYP3A诱导作用较弱的替代药物泽布替尼应避免与中效CYP3A诱导剂联合给药。如果必须使用此类诱导剂，则泽布替尼剂量需增加至每次320mg，每日两次。

在泽布替尼用药过量的处理方面尚无具体经验。本品无特定解毒剂。对于服用过量的患者，应进行密切监测并提供适当的支持性治疗。

泽布替尼是布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）选择性抑制剂，通过共价结合BTK蛋白481位点半胱氨酸从而抑制其223位点酪氨酸磷酸化，进而抑制BTK活性。BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键调节因子，在B细胞增殖、凋亡、分化和发育过程中发挥重要作用。体内试验显示，泽布替尼呈剂量依赖性地抑制Rec-1套细胞淋巴瘤细胞、TMD-8弥漫大B淋巴瘤细胞的生长。

1、一般毒性

大鼠1个月重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、皮肤、脾脏、前列腺、子宫和大肠，最大耐受剂量（MTD）为500mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的61倍[雌]和34倍[雄]）；大鼠13周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏，MTD为300mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的46倍[雌]和16倍[雄]）；大鼠26周重复给药毒性试验中，主要毒性靶器官为胰腺、肺脏、骨骼肌，MTD为300mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的42倍[雌]和25倍[雄]）。犬1个月重复给药毒性试验中，可见脾脏淋巴细胞减少，MTD为100mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的18倍）；犬13周重复给药毒性试验中，可见脾脏、肠系膜淋巴结、下颌淋巴结的淋巴细胞减少，MTD为100mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的15.5倍）；犬39周重复给药毒性试验中，可见粪便异常、眼结膜充血、胃肠道相关淋巴组织的淋巴细胞减少或噬红细胞增多，MTD为100g/kg/天（以AUC计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的19倍）。

2、遗传毒性

泽布替尼Ames试验、哺乳动物（CHO）细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性

SD大鼠经口给予泽布替尼30、100、300mg/kg/天，高剂量组（以体表面积计，约为人推荐剂量160mg/次[BID]的9倍）畸形精子发生率以及着床后丢失率高于对照组。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期经口给予泽布替尼3075、150mg/kg/天（以AUC计，分别约为人推荐剂量160mg/次[BID]的5、16.21倍），各剂量组均可见心脏畸形（2或3腔）；妊娠兔于器官形成期经口给予泽布替尼30、70、150mg/kg/天，低、中剂量组流产发生率高于对照组（以AUC计，低剂量约为人推荐剂量160mg/次[BID]的10倍），高剂量组（以AUC计，高剂量约为人推荐剂量160mg/次[BID]的33倍）着床后丢失率高于对照组。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于围产期经口给予泽布替尼30、75、150mg/kg天（以体表面积计，分别约为人推荐剂量160mg/次[BID]的0.9、2.4、4.8倍）中、高剂量组的F1代离乳前体重偏低；各剂量组F1代均可见药物相关的眼异常改变，包括：散瞳后瞳孔未散开或未完全散开，多伴有中等大及以上核性白内障、眼内结构无法检查或眼底不清楚、小的多点状角膜浑浊，提示眼内有炎症反应并影响眼内多个组织；F1代少数动物可见发生率较低（单眼发病）的虹膜粘连、瞳孔残膜、前房积血、角膜新生血管、眼睛变大或变小、晶体脱位、视网膜出血、虹膜充血、角膜色素沉积，不能排除与药物不相关；≥75mg/kg/天组的F0代出现与药物相关的短暂的、轻度的流涎、嘴唇肿胀及红/棕色鼻周围异物。

3、致癌性

泽布替尼尚未开展致癌性研究。

本品在40至320mg的剂量范围内血暴露量（Cmax和AUC）与剂量基本成比例。160mg每日两次给药后，泽布替尼的稳态AUC（AUC_0-24h）和稳态Cmax的几何平均值（%CV）分别为2099（42%）ng·h/mL和299（56%）ng/mL。重复给药后全身蓄积有限。

1、吸收

泽布替尼口服吸收的中位Tmax为2小时。健康人服用高脂餐（约1000卡路里，其中50%来源于脂肪）对泽布替尼的AUC或Cmax没有显著临床影响。

2、分布

泽布替尼与人血浆蛋白的结合率约为94%，全血-血浆浓度比为0.7-0.8。160mg每日两次给药后，泽布替尼的稳态终末期表观分布容积（Vz/F）的几何平均值（%CV）为522（71%）L。

3、代谢

代谢是泽布替尼的主要消除途径。它主要通过细胞色素P450（CYP）3A被代谢为几种代谢物。体循环中没有主要活性代谢物。

4、消除

单次口服160mg泽布替尼后，泽布替尼的平均终末消除半衰期（t1/2）约为2至4小时。160mg每日两次给药后，泽布替尼的表观口服清除率（CL/F）的几何平均值（%CV）为128（61%）L/h。

泽布替尼主要通过粪便排泄。健康人单次口服放射性标记的泽布替尼后，95%的放射活性在264小时内排泄，其中有大约87%通过粪便排泄，8%通过尿液排泄。在尿液中泽布替尼原型药占总剂量的1%以下，其余的排泄形式为代谢物。在粪便中泽布替尼原型药为主要药物相关成份，约占总剂量的38%。

5、特殊人群

（1）年龄、性别和种族因素

年龄、性别和种族因素对泽布替尼药代动力学的影响不具有临床意义。在中国受试者中泽布替尼的药代动力学特征与非中国受试者没有显著临床差异。

（2）肾损伤患者

泽布替尼的经肾消除量较少（约8%经尿液排泄）。基于群体药代动力学分析结果，泽布替尼在轻度和中度肾损伤患者（肌酐清除率≥30mL/min）的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。未在重度肾损伤患者或需要透析的肾损伤患者中评估泽布替尼的药代动力学特征。

（3）肝损伤患者

泽布替尼在肝脏中代谢。与肝功能正常的受试者相比，轻度（Child-PughA级）、中度（Child-PughB级）和重度（Child-PughC级）肝损伤患者中血浆总泽布替尼暴露量（AUC）分别升高11%、21%和60%，游离泽布替尼暴露量分别升高23%、43%和194%。

6、药物相互作用

（1）CYP3A抑制剂对泽布替尼的影响当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A抑制剂伊曲康唑（200mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax升高2.6倍，AUC_0-∞升高3.8倍。基于生理药代动力学模型（PBPK）模拟结果，当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A抑制剂氟康唑（200mg）、氟康唑（400mg）、地尔硫䓬（60mg）、红霉素（500mg）联合使用时泽布替尼的Cmax分别升高1.8倍2.7倍、1.5倍和2.8倍，AUC分别升高1.8倍2.8倍、1.6倍和3.2倍。泽布替尼治疗期间应避免摄入葡萄柚或塞维利亚橙，因为这些食物含有CYP3A抑制剂。

（2）CYP3A诱导剂对泽布替尼的影响

当泽布替尼与多次给药的强效CYP3A诱导剂利福平（600mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约92%，AUC降低约93%。当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂利福布汀（300mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约48%，AUC降低约44%。PBPK模拟结果表明当泽布替尼与多次给药的中效CYP3A诱导剂依非韦伦（600mg）联合使用时，泽布替尼的Cmax降低约58%，AUC降低约60%。

（3）抑制胃酸分泌药物对泽布替尼的影响

与抑制胃酸分泌药物（质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂）联合使用时，未观察到泽布替尼药代动力学有显著临床差异。

（4）泽布替尼对CYP底物的影响

与多次给药的泽布替尼联合使用时，咪达唑仑（CYP3A底物）的Cmax降低30%、AUC降低47%，奥美拉唑（CYP2C19底物）的Cmax降低20%、AUC降低36%。与泽布替尼联合使用时，未观察到华法林（CYP2C9底物）或罗格列酮（CYP2C8底物）的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼是CYP2B6的弱诱导剂。基于体外数据和PBPK模拟结果，在泽布替尼临床相关浓度下预计不会与CYP2B6底物发生相互作用。

（5）泽布替尼对转运蛋白底物的影响

与多次给药的泽布替尼联合使用时，地高辛（P-gp底物）的Cmax升高34%AUC升高11%。与泽布替尼联合使用时，未观察到瑞舒伐他汀（BCRP底物）的药代动力学有显著临床差异。体外数据表明，泽布替尼不会抑制肝摄取转运蛋白（OATP1B1和OATP1B3）或肾摄取转运蛋白（OAT1、OAT3和OCT2）。

密封，不超过30℃保存。

YBH05602023。

国药准字H20200005。