特瑞普利单抗注射液

活性成份：特瑞普利单抗，通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。

辅料：一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80。

本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

1、本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

2、本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

3、本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发转移性鼻咽癌患者的治疗。

4、本品联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻癌患者的一线治疗。

5、本品联合紫杉醇和顺铂适用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌的一线治疗。

6、本品联合培美曲塞和铂类适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

240mg（6ml）/瓶；80mg（2ml）/瓶。

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

一、推荐剂量

既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤、含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌、既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（单药治疗）：推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

局部复发或转移性鼻咽癌一线、不可切除的局部晚期/复发或转移性食管鳞癌一线和表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线：本品推荐剂量为固定剂量240mg，静脉输注每3周一次，至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

特瑞普利单抗联合化疗给药时，应首先给予特瑞普利单抗。另请参见化疗药物给药的处方信息。

已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见【注意事项】。

表1.本品推荐的治疗调整方案

1、肺炎：

2级：暂停用药，直至改善至0-1级。

3-4级或复发性2级：永久停药。

2、腹泻及结肠炎：

2-3级：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级：永久停药。

3、肝炎：

2级，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）在3-5倍正常值的上限（ULN）或总胆红素在1.5-3倍ULN：暂停用药，直至改善至0-1级。

3-4级，AST或ALT＞5倍ULN，或总胆红素＞3倍ULN：永久停药。

4、肾炎：

2-3级血肌酐升高：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级血肌酐升高：永久停药。

5、内分泌疾病：

症状性2-3级甲状腺功能减退，2-3级甲状腺功能亢进，2-3级垂体炎，2级肾上腺功能不全3级高血糖症或Ⅰ型糖尿病：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级甲状腺功能减退4级甲状腺功能亢进4级垂体炎3-4级肾上腺功能不全4级高血糖症或Ⅰ型糖尿病：永久停药。

6、皮肤不良反应：

3级皮疹或疑似史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级皮疹或确认SJS或TEN：永久停药。

7、血小板减少症：

3级：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级：永久停药。

8、其他：

2-3级血淀粉酶升高或脂肪酶升高2级胰腺炎2级心肌炎a2级重症肌无力2-3级首次发生的其他免疫相关性不良反应：暂停用药，直至改善至0-1级。

4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高3-4级胰腺炎3-4级心肌炎3-4级脑炎3-4级重症肌无力4级首次发生的其他免疫相关性不良反应：永久停药。

9、复发或持续的不良反应：

复发性3-4级（除外内分泌疾病）末次给药后12周内2-3级不良反应未改善到0-1级（除外内分泌疾病）末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量：永久停药。

10、输液反应：

2级：降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。

3-4级：必须立刻永久停用本品，并对症处理。

二、特殊人群

1、肝损伤

本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

2、肾损伤

本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

3、儿童人群

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。

4、老年人群

老年人（65岁及以上）建议在医生的指导下使用，无需进行剂量调整。

三、给药方法

本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下：

•本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。

•配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。

•本品不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100ml生理盐水（0.9%氯化钠）输液袋中，配制成终浓度为1-3mg/ml的稀释液，轻轻翻转混匀，混匀后使用无菌过滤器（0.2或0.22μm）静脉滴注。

•无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2-8℃下保存时间不超过24小时。如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。

•不可与其他药品混合或稀释。

•药瓶中剩余的药物不可重复使用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

一、安全性特征总结

本品单药治疗的安全性总结来自12项临床研究中接受临床推荐剂量及更高剂量的患者，共计943例，包括黑色素瘤（n=299）、鼻咽癌（n=195）、尿路上皮癌（n=153）、食管癌（n=62）、胃癌（n=61）、肺癌（n=45）、神经内分泌肿瘤（n=40）、头颈部癌（n=34）、淋巴瘤（n=18）、乳腺癌（n=14）、软组织肉瘤（n=12）、肾癌（n=4）及其他类型肿瘤（n=6）。上述研究中，851例接受了推荐剂量3mg/kg每2周1次的治疗，31例接受了10mg/kg每2周1次的治疗，61例接受了240mg固定剂量每2周1次的治疗。其中接受推荐剂量（3mg/kg每2周1次）治疗的851人中，中位用药时间99天（最长1075天），中位给药次数8次（最多76次），其中294例（34.5%）患者暴露时间≥6个月，157例（18.4%）患者暴露时间≥12个月。

本品单药治疗（n=943）所有级别的不良反应发生率为94.4%，发生率≥10%的不良反应为贫血、ALT升高、蛋白尿、AST升高、白细胞计数降低、血糖升高、TSH升高、甲状腺功能减退、皮疹、血胆红素升高、乏力、发热、瘙痒症、咳嗽、食欲下降、血甘油三酯升高、血肌酸磷酸激酶升高。3级及以上的不良反应发生率为31.2%，发生率≥1%的为贫血、低钠血症、脂肪酶升高、高血压、感染性肺炎、淀粉酶升高、血糖升高、ALT升高、AST升高、血胆红素升高、血甘油三酯升高、血小板减少症、淋巴细胞计数降低。导致停药的不良反应发生率为9.5%。

本品联合化疗的安全性总结来自3项随机双盲安慰剂对照临床研究，共计711例患者，包括鼻咽癌（n=146）、食管鳞癌（n=257）和非小细胞肺癌（n=308）。本品给药剂量为240mg固定剂量每3周1次。本品联合化疗所有级别的不良反应发生率为80.6%，发生率高于20%的不良反应为贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、食欲下降、乏力、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、便秘、周围神经病变、皮疹、发热和腹泻。不考虑研究者盲态因果关系评估，本品联合化疗与安慰剂联合化疗对比，3级及以上治疗中出现的不良事件在各研究中比对数据分别为：89.0%对比89.5%（鼻咽癌）；76.3%对比80.1%（非小细胞肺癌）；73.2%对比70.0%（食管癌）；发生率≥2%的为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、血小板减少症、感染性肺炎、淋巴细胞减少症、低钠血症、低钾血症、高血压、皮疹和乏力。导致本品停药的不良反应发生率为7.9%。

表2列出特瑞普利单抗临床试验中观察到的不良反应。按照系统器官分类和发生频率显示这些ADR。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至＜1/10），偶见（≥1/1000至＜1/100），罕见（≥1/10000至＜1/1000），十分罕见（＜1/10000）。基于晚期肿瘤患者单臂临床研究的安全性数据存在疾病自身或其他合并用药的混杂因素。黑色素瘤II期临床研究患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。

表2.特瑞普利单抗临床试验中观察到的不良反应汇总表

1、感染及侵染

单药治疗n=943：常见感染性肺炎，上呼吸道感染，尿路感染。偶见皮肤软组织感染。

联合化疗n=711：十分常见感染性肺炎。常见上呼吸道感染，尿路感染。

2、血液及淋巴系统疾病

单药治疗n=943：十分常见贫血，白细胞减少症。常见血小板减少症，淋巴细胞减少症，中性粒细胞减少症。偶见骨髓抑制。

联合化疗n=711：十分常见贫血，白细胞减少症，中性粒细胞减少症，血小板减少症，淋巴细胞减少症。

3、免疫系统疾病

单药治疗n=943：常见输液相关反应。偶见超敏反应。

联合化疗n=711：常见输液相关反应，超敏反应。

4、内分泌疾病

单药治疗n=943：十分常见甲状腺功能减退。常见甲状腺功能亢进。偶见甲状腺炎，肾上腺功能不全，垂体功能不全。

联合化疗n=711：十分常见甲状腺功能减退。常见甲状腺功能亢进，甲状腺炎。偶见肾上腺功能不全。

5、代谢及营养类疾病

单药治疗n=943：十分常见食欲下降，高血糖症。常见高脂血症，低钠血症，低钾血症，低钙血症，低蛋白血症，高尿酸血症，其他电解质异常。偶见糖尿病。

联合化疗n=711：十分常见食欲下降，低钠血症，低钾血症，高血糖症。

6、肝胆系统疾病

单药治疗n=943：常见肝功能异常。偶见肝炎。

联合化疗n=711：常见肝功能异常。偶见肝炎。

7、精神病症

单药治疗n=943：常见失眠。

联合化疗n=711：十分常见失眠。

8、神经系统疾病

单药治疗n=943：常见头痛，头晕，周围神经病变。偶见味觉障碍。

联合化疗n=711：十分常见周围神经病变。常见癫痫，头晕。偶见晕厥，味觉障碍，脑炎。

9、眼科疾病

单药治疗n=943：常见视力模糊。偶见干眼症，结膜炎，葡萄膜炎。

联合化疗n=711：偶见视力模糊。

10、心脏疾病

单药治疗n=943：常见心动过速。偶见心肌炎，心包积液。

联合化疗n=711：常见心律失常，心力衰竭。偶见心肌炎。

11、血管疾病

单药治疗n=943：常见高血压。偶见低血压，血栓形成。

联合化疗n=711：常见高血压。

12、呼吸系统、胸及纵膈疾病

单药治疗n=943：十分常见咳嗽。常见非感染性肺炎，呼吸困难，鼻衄。偶见胸腔积液，胸膜炎。

联合化疗n=711：十分常见咳嗽。常见非感染性肺炎，呼吸困难，胸腔积液。

13、胃肠系统疾病

单药治疗n=943：常见恶心，腹泻，便秘，腹痛，呕吐，口腔黏膜炎。偶见胰腺炎，胃肠炎。

联合化疗n=711：十分常见恶心，呕吐，便秘，腹泻，腹痛。常见口干，口腔粘膜炎。偶见肠炎，胰腺炎。

14、皮肤及皮下组织类疾病

单药治疗n=943：十分常见皮疹，瘙痒症。常见皮肤色素脱失，皮炎。偶见毛发颜色改变，银屑病，皮肌炎。

联合化疗n=711：十分常见皮疹。常见瘙痒症。偶见银屑病，皮肤干燥，皮肤色素脱失，多形性红斑。

15、肌肉骨骼及结缔组织疾病

单药治疗n=943：常见骨骼肌肉痛，关节痛。偶见肌炎，关节炎，肌无力。

联合化疗n=711：十分常见骨骼肌肉痛。常见关节炎。偶见肌炎。

16、肾脏及泌尿系统疾病

单药治疗n=943：常见血尿。偶见肾损伤，膀胱炎。

联合化疗n=711：常见血尿，肾损伤。偶见膀胱炎。

17、全身性疾病及给药部位各种反应

单药治疗n=943：十分常见发热，乏力。常见流感样疾病，水肿，胸痛。

联合化疗n=711：十分常见发热，乏力。

18、耳及迷路类疾病

单药治疗n=943：偶见耳鸣，听力减退，眩晕，中耳炎。

联合化疗n=711：常见眩晕，听力减退。

19、各类检查（包括实验室）

单药治疗n=943：十分常见丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，甲状腺功能检查异常，尿蛋白检出，血胆红素升高，血肌酸磷酸激酶升高。常见碱性磷酸酶升高，淀粉酶升高，脂肪酶升高，体重降低，其他心电图检查异常，肾功能检查异常。偶见嗜酸粒细胞升高，肌钙蛋白增高，皮质醇降低，血催乳素升高。

联合化疗n=711：十分常见丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，血肌酐升高。常见甲状腺功能检查异常，血胆红素升高，淀粉酶升高，碱性磷酸酶升高，血肌酸磷酸激酶升高。偶见肌钙蛋白增高，脂肪酶升高。

二、特定不良反应描述

以下信息来自于接受本品单药治疗（943例患者）和本品联合化疗治疗（711例患者）的汇总安全性信息。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。

1、免疫相关性肺炎

在接受本品单药治疗的患者中24例（2.5%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为5例（0.5%），2级为9例（1.0%），3级为7例（0.7%），5级为3例（0.3%）。

至发生的中位时间为3.7个月（范围0.6-16.7个月），中位持续时间为1.2个月（范围0.4-4.2+月）。有11例（1.2%）患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，6例（0.6%）患者需要暂停本品治疗。其中20例（占83.3%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为60mg（范围10-80mg），中位给药持续时间为20天（范围2-126天），其中19例（占79.2%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。6例（占25.0%）患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.2个月（范围0.4-4.2月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中32例（4.5%）患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为4例（0.6%），2级为19例（2.7%），3级为6例（0.8%），5级为3例（0.4%）。

至发生的中位时间为4.5个月（范围1.2-9.8个月），中位持续时间为1.6个月（范围0.4-6.1+月）。有6例（0.8%）患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，15例（2.1%）患者需要暂停本品治疗。其中25例（占78.1%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为75mg（范围5-200mg），中位给药持续时间为29天（范围4-82天），其中22例（占68.8%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。15例（占46.9%）患者病情缓解，中位缓解时间为2.4个月（范围0.8-6.1月）。

2、免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品单药治疗的患者中3例（0.3%）患者出现免疫相关性腹泻，其中2级为1例（0.1%），3级为2例（0.2%），无4级及以上病例，无确诊的免疫相关性结肠炎发生。

至发生的中位时间为1.0个月（范围0.4-12.6个月），中位持续时间为0.5个月（范围0.1-1.0+个月）。1例（0.1%）患者需要暂停本品治疗。无患者接受皮质类固醇治疗。所有患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月（范围0.1-1.0个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中6例（0.8%）患者出现免疫相关性结肠炎，其中2级为3例（0.4%），3级为3例（0.4%），无4级及以上病例。

至发生的中位时间为3.4个月（范围1.5-5.1个月），中位持续时间为1.5个月（范围1.3-2.0+个月）。3例（0.4%）患者需要永久停用本品，2例（0.3%）需要暂停本品治疗。其中4例（占66.7%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为97.5mg（范围60-187.5mg），中位给药持续时间为36天（范围16-220天），其中4例（占66.7%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。3例（占50.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月（范围1.3-2.0个月）。

3、免疫相关性肝炎

在接受本品单药治疗的患者中36例（3.8%）患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中2级为3例（0.3%），3级为23例（2.4%），4级为8例（0.8%），5级为2例（0.2%）。

至发生的中位时间为1.1个月（范围0.1-7.9个月），中位持续时间为0.6个月（范围0.1-5.3+月）。有14例（1.5%）患者需要永久停用本品，8例（0.8%）患者需要暂停本品。其中9例（占25%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为80mg（范围40-200mg），中位给药持续时间为8天（范围3-46天），均为高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。20例（占55.6%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月（范围0.1-5.3月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中14例（2.0%）患者出现免疫相关性肝功能障碍和肝炎，其中2级为3例（0.7%），3级为10例（1.4%），4级为1例（0.1%）。

至发生的中位时间为2.3个月（范围0.7-9.2个月），中位持续时间为0.7个月（范围0.4-6.4+月）。有10例（1.4%）患者需要永久停用本品，3例（0.4%）患者需要暂停本品。其中13例（占92.9%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为70mg（范围15-150mg），中位给药持续时间为20天（范围4-48天），其中11例（占78.6%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。12例（占85.7%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月（范围0.4-6.4月）。

4、免疫相关性肾炎

在接受本品单药治疗的患者中4例（0.4%）患者出现免疫相关性肾功能障碍，其中3级为4例（0.4%），无4级及以上病例，无确诊的免疫性肾炎发生。

至发生的中位时间为3.0个月（范围0.7-5.1个月），中位持续时间为0.5个月（范围0.1-1.0+个月）。无患者使用皮质类固醇治疗，3例（75.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月（范围0.1-1.0个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有1例（0.1%）患者出现3级免疫相关性肾功能障碍。无4级及以上病例。

至发生的时间为2.7个月，持续时间为1.7个月。该患者暂停本品，该患者接受皮质类固醇治疗，起始剂量为50mg。该患者病情缓解，缓解时间为1.7个月。

5、免疫相关性心肌炎

在接受本品单药治疗的患者中3例（0.3%）患者出现免疫相关性心肌炎，其中2级2例（0.2%），3级为1例（0.1%），无4级及以上病例。至发生心肌炎的中位时间为1.0个月（范围1.0-1.3个月），中位持续时间为1.3个月（范围1.2-1.5+个月）。所有患者因免疫相关性心肌炎永久停用本品。

所有患者接受了高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为120mg（范围80-160mg），中位给药持续时间为29天（范围28-37天）。所有患者激素治疗后迅速起效，2例患者病情缓解，中位缓解时间为1.3个月，1例病情稳定恢复中。

在接受本品联合化疗治疗的患者中3例（0.4%）受试者发生免疫相关性心肌炎，其中3级为1例（0.1%），4级为2例（0.3%）。

至心肌炎发生的中位时间为1.7个月（范围1.4-4.1个月），中位持续时间为1.0个月（范围1.0-1.0+个月）。2例（0.3%）患者需要永久停用本品。3例患者均接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量625mg（范围30-625mg），中位给药持续时间为5.5天（范围1-10天）。其中2例（占66.7%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。1例（占33.3%）患者病情缓解，至缓解时间为1.0个月。

6、免疫相关性肌炎

在接受本品治疗的患者中2例（0.2%）受试者发生免疫相关性肌炎，均为3级（0.2%），无4级及以上病例。至肌炎发生的中位时间为0.6个月（范围0.4-0.8个月），中位持续时间为2.0个月（范围1.8-2.1个月）。2例（0.2%）患者需要永久停用本品。所有患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为100mg（范围80-120mg），中位给药持续时间为33.5天（范围30-37天）。3例患者激素治疗后均病情缓解，中位缓解时间为2.0个月（范围1.8-2.1个月）。

在接受本品治疗的患者中97例（10.3%）发生治疗相关性无症状血肌酸磷酸激酶升高，其中1级72例（7.6%），2级17例（1.8%），3级5例（0.5%），4级3例（0.3%）。至血肌酸激酶升高的中位时间为2.8个月（范围0.4-16.7个月），有4例（0.4%）患者因血肌酸磷酸激酶升高永久停用本品，6例（0.6%）患者需要暂停本品治疗。83例（占85.6%）患者未经处理而病情缓解，中位缓解时间为0.5个月（范围0.1-4.6个月）。1例患者因4级肌酸激酶升高接受高剂量皮质类固醇治疗，起始剂量为120mg，后逐渐减量，治疗19天后缓解至1级。

在接受本品联合化疗治疗的患者中3例（0.4%）受试者发生免疫相关性肌炎，其中1级为1例（0.1%），3级为2例（0.3%），无4级及以上病例。

至肌炎发生的中位时间为3.9个月（范围1.2-6.2个月），中位持续时间为0.1个月（范围0.1-0.1+个月）。2例（0.3%）患者需要永久停用本品。2例（占66.7%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量200mg（范围150-250mg）。1例（占33.3%）患者病情缓解，至缓解时间为0.1个月。

7、免疫相关性胰腺炎

在接受本品单药治疗的患者中，有5例（0.5%）患者出现免疫相关性胰腺炎。其中1级为1例（0.1%），2级为4例（0.4%），无3级及以上病例。至发生的中位时间为1个月（范围0.4-5.6个月），中位持续时间为1.9个月（范围0.3-2.5+个月）。有3例（0.3%）患者需要永久停用本品，1例（0.1%）患者需要暂停本品。无患者使用皮质类固醇治疗。4例（80.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月（范围0.3-2.5个月）。

在接受本品单药治疗的患者中98例（10.4%）发生治疗相关性无症状血淀粉酶/脂肪酶升高，其中1级51例（5.4%），2级16例（1.7%），3级23例（2.4%），4级8例（0.8%）。至胰酶升高的中位时间为1.8个月（范围0.4-15.2个月），有3例（0.3%）患者需要永久停用本品，10例（1.1%）患者需要暂停本品治疗。80例（占81.6%）患者未经处理而病情缓解，中位缓解时间为0.6个月（范围0.1-3.7个月）。1例患者因3级脂肪酶升高暂停本品治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗，起始剂量为80mg，后逐渐减量，治疗8天后缓解。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有1例（0.1%）患者出现3级免疫相关性胰腺炎。无4级及以上病例。

至发生的时间为2.3个月，持续时间为1.6个月。该患者暂停本品，未接受皮质类固醇治疗。该患者病情缓解，缓解时间为1.6个月。

8、免疫相关性内分泌疾病

（1）甲状腺功能减退

在接受本品单药治疗的患者中，共有137例（14.5%）患者发生甲状腺功能减退，其中1级为64例（6.8%），2级为73例（7.7%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为2.8个月（范围0.3-20.3个月），中位持续时间为2个月（范围0.3-13.8+个月）。1例（0.1%）患者需要永久停用本品，4例（0.4%）患者需要暂停本品。83例（60.6%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中65例（47.4%）患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。55例（40.1%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.9个月（范围0.3-13.8个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有84例（11.8%）患者发生甲状腺功能减退，其中1级为36例（5.1%），2级为48例（6.8%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为3.8个月（范围0.7-15.8个月），中位持续时间为1.8个月（范围0.4-15.7+个月）。无患者需要永久停用本品，6例（0.8%）患者需要暂停本品。55例（占65.5%）患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中45例（占53.6%）患者需要持续接受甲状腺激素替代治疗。25例（占29.8%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.8个月（范围0.4-15.7个月）。

（2）甲状腺功能亢进

在接受本品单药治疗的患者中，共有60例（6.4%）患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为43例（4.6%），2级为17例（1.8%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为1.8个月（范围0.5-17.6个月），中位持续时间为1.1个月（范围0.4-7.5+个月）。无患者需要永久停用本品，3例（0.3%）患者需要暂停本品。其中3例（5.0%）患者接受甲状腺激素拮抗治疗。52例（86.7%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.1个月（范围0.4-7.5个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有25例（3.5%）患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为23例（3.2%），2级为2例（0.3%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为2.3个月（范围0.7-12.5个月），中位持续时间为1.2个月（范围0.7-3.7+个月）。无患者需要永久停用本品或者暂停本品。1例（占4.0%）患者接受持续甲状腺激素拮抗治疗。15例（占60.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.2个月（范围0.7-3.7个月）。

（3）甲状腺炎

在接受本品单药治疗的患者中，共有5例（0.5%）患者发生甲状腺炎，其中1级为4例（0.4%），2级为1例（0.1%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为3.2个月（范围0.9-7个月），中位持续时间为3.5个月（范围3.2-3.7+个月）。无患者需要暂停本品或永久停用本品。3例患者合并甲亢和甲减，1例合并甲减，并接受甲状腺激素替代治疗。2例患者接受口服醋酸泼尼松片治疗。2例（占40%）患者病情缓解，缓解时间约为3.5个月（范围3.2-3.7个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，共有17例（2.4%）患者发生甲状腺炎或甲状腺功能不全，其中1级为5例（0.7%），2级为12例（1.7%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为1.6个月（范围0.7-13.5个月），中位持续时间为0.5个月（范围0.3-5.8+个月）。1例（0.1%）患者需要永久停用本品，3例（0.4%）需要暂停本品治疗。13例（占76.5%）患者接受了甲状腺激素替代或拮抗治疗，其中10例（占58.8%）患者接受持续甲状腺激素替代或拮抗治疗。3例（占17.6%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.5个月（范围0.3-5.8个月）。

（4）高血糖症及Ⅰ型糖尿病

在接受本品单药治疗的患者中，有21例（2.2%）患者出现高血糖症或糖尿病控制不良，其中1级为12例（1.3%），2级为1例（0.1%），3级为7例（0.7%），4级为1例（0.1%），无Ⅰ型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒病例及5级病例。

至发生的中位时间为1.5个月（范围0.3-11.4个月），中位持续时间为0.5个月（范围0.1-8.8+个月）。有3例（0.3%）患者需要永久停用本品，无患者因高血糖事件暂停本品治疗。6例（占28.6%）患者接受胰岛素治疗，中位给药持续时间为6.5天（范围5-7天）。12例（占57%）患者病情缓解，至中位缓解时间为0.5个月（范围0.3-8.8个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有1例（0.1%）患者出现3级高血糖症或糖尿病。无4级及以上病例。至发生的时间为0.7个月，持续时间为0.03个月。该患者未永久停用或暂停本品治疗。该患者接受胰岛素治疗，病情缓解，缓解时间为0.03个月。

（5）肾上腺皮质功能不全

在接受本品单药治疗的患者中，有5例（0.5%）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，其中1级为1例（0.1%），2级为4例（0.4%），无3级及以上病例。

至发生的中位时间为4.8个月（范围1.9-6.5个月），中位持续时间0.7个月（范围0.2-11.3+月）。有1例（0.1%）患者需永久停用本品，1例（0.1%）患者需要暂停本品。4例（占80.0%）患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量11.3mg（范围5.0-25.0mg），中位给药持续时间为12.0天（范围5.0-19.0天）。3例（占60.0%）患者病情缓解，至中位缓解时间为0.7个月（范围0.2-11.3个月）。2例患者接受强的松持续替代治疗。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，有5例（0.7%）患者出现免疫相关肾上腺皮质功能不全，其中2级为3例（0.4%），3级为2例（0.3%），无4级及以上病例。

至发生的中位时间为6.9个月（范围2.0-8.6个月）。有2例（0.3%）患者需永久停用本品，2例（0.3%）患者需要暂停本品。5例患者均接受了皮质类固醇持续治疗，强的松中位起始剂量20mg（范围10-100mg）。其中2例（占40.0%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。

（6）垂体功能不全

在接受本品单药治疗的患者中3例（0.3%）患者出现免疫相关性垂体功能不全，其中2级为1例（0.1%），3级为2例（0.2%），无4级及以上病例。

至发生的中位时间为8.4个月（范围7.0-25.0个月），中位持续时间为2.5个月（范围0.9-4.1+月）。有1例（0.1%）患者需永久停用本品，1例（0.1%）患者需要暂停本品。所有患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量7.5mg（范围5.0-50.0mg）。1例患者病情缓解，至缓解时间为4.1个月。2例患者接受强的松持续替代治疗。

联合化疗暂无裁定确认的免疫相关性垂体功能不全病例报告。

9、免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品单药治疗的患者中37例（3.9%）患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为20例（2.1%），2级为13例（1.4%），3级为4例（0.4%），无4级及以上病例。

至发生的中位时间为1.5个月（范围0.1-12.2个月），中位持续时间为2.0个月（范围0.1-12.0+个月）。有1例（0.1%）患者需要永久停用本品，3例（0.3%）患者需要暂停本品。36例患者接受皮质类固醇治疗（局部外用为31例，口服为3例，2例静脉给药）。中位给药持续时间为9天（范围1-80天），无患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。28例（占75.7%）患者病情缓解，缓解的中位时间为2.0个月（范围0.1-12.0个月）。

在接受本品单药治疗的299名恶性黑色素瘤患者中，47（15.7%）名患者出现皮肤色素脱失（包括皮肤色素减退、白癜风和白斑病），其中1级为45例（15.1%），2级为2例（0.7%），无3级以上病例。至发生的中位时间为3.3个月（范围0.5-10.2个月）。所有患者的皮损持续存在，但均未出现暂停或永久停用本品治疗，也未进行对症治疗。

在接受本品联合化疗治疗的患者中49例（6.9%）患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为20例（2.8%），2级为12例（1.7%），3级为17例（2.4%），无4级及以上病例。

至发生的中位时间为0.8个月（范围0.1-9.7个月），中位持续时间为1.1个月（范围0.1-7.7+个月）。有6例（0.8%）患者需要永久停用本品，8例（1.1%）患者需要暂停本品。43例（占87.8%）患者接受皮质类固醇治疗（局部外用为21例，口服为17例，5例静脉给药）。中位给药持续时间为23天（范围1-165天），8例（占16.3%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。28例（占57.1%）患者病情缓解，缓解的中位时间为1.1个月（范围0.1-7.7个月）。

10、其他免疫相关性不良反应

（1）血小板减少症

在接受本品单药治疗的患者中12（1.3％）患者出现免疫相关性血小板减少症，其中2级为1例（0.1％），3级为5例（0.5%），4级为5例（0.5%），5级为1例（0.1%）。

至发生的中位时间为0.6个月（范围0.1-6.7个月），中位持续时间为1.3个月（范围0.3-3.8+月）。有2例（0.2%）患者需要永久停用本品，1例（0.1%）患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。6例（占50.0%）患者病情缓解，中位缓解时间为1.3个月（范围0.3-3.8个月）。

在接受本品联合化疗治疗的患者中，11例（1.5%）受试者发生免疫相关性血小板降低，其中3级为3例（0.4%），4级为7例（1.0%），5级为1例（0.1%）。

至发生的中位时间为3.6个月（范围0.4-6.5个月），中位持续时间为1.0个月（范围0.3-4.0+月）。有4例（0.6%）患者需要永久停用本品，6例（0.8%）患者需要暂停本品。7例（占63.6%）患者接受皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为100mg（范围8.3-625mg），中位给药持续时间为17天（范围5-57天）。其中5例（占45.5%）患者接受高剂量（≥40mg强的松等效剂量）皮质类固醇治疗。6例（占54.5%）患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月（范围0.3-4.0个月）。

（2）本品上市后报告的免疫相关性不良反应

本品批准上市后还报告了表3所述不良反应。由于自发报告反应的人群样本量不确定，因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。

表3.特瑞普利单抗上市后经验中观察到的不良反应汇总表

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应。

内分泌疾病：自身免疫性多内分泌腺病综合征（表现为Ⅰ型糖尿病、甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退）。

神经系统疾病：重症肌无力。

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-JohnsonSyndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermalNecrolysis，TEN）。

胃肠系统疾病：溃疡性结肠炎。

本品未发生的其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1%）免疫相关性不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征。

心脏器官疾病：心包炎。

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、角膜炎。

免疫系统疾病：结节病、移植物抗宿主病。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、腱鞘炎（肌腱炎、滑膜炎和肌腱疼痛）、风湿性多肌痛、累及外分泌腺体如泪腺和唾液腺的自身免疫性疾病（舍格林综合征）。

各类神经系统疾病：脑膜炎、无菌性脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barrésyndrome）、脱髓鞘、肌无力综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）、多发性神经病。

内分泌系统疾病：甲状旁腺功能减退、1型糖尿病。

皮肤及皮下组织类疾病：伴嗜酸粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、苔藓样角化病（扁平苔藓和硬化苔藓）、结节性红斑。

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocyticnecrotizinglymphadenitis，又名Kikuchilymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、嗜酸性粒细胞增多症。

肾脏及泌尿系统：肾炎（自身免疫性肾炎、肾小管间质性肾炎和肾衰竭、急性肾衰竭、或有肾炎迹象的急性肾损伤、肾病综合征、肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎）。

11、输液反应

在接受本品治疗的患者中，由研究者评估的输液反应发生率为1.9%，其中4级1例，3级为3例，其余均为1级或2级，经对症处理后绝大多数患者均迅速缓解，有2例（0.1%）患者需要永久停用本品，其余患者经对症处理后均迅速缓解，并继续接受本品治疗。

12、免疫原性

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低与检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括样本的处理及分析方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的基础疾病等。因此应慎重比较不同产品的ADA发生率。

截至2018年5月，本品ADA阳性阈值是通过分析健康群体血清响应值进行构建。598例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518例患者进行了ADA的检测，阳性率为15.4%。598例中包含了HMO-JS001-II-CRP-01研究128例受试者，用药后ADA的阳性率为18.0%。

在JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中，通过所有患者个体给药前血清样品与健康个体血清筛选阈值进行独立样品检验分析，两个群体间ADA响应值的均值与方差均具有统计学差异。参考USFDA2019.01发布的免疫原性指导原则，ADA阳性阈值构建群体修改为所有患者个体给药前血清样品。根据更新的ADA阳性阈值，JS001-Ⅰb-CRP-1.0研究中190例受试者用药后ADA阳性率为3.7%。HMO-JS001-ⅡCRP-02研究中151例受试者用药后ADA阳性率6.6%。两项试验341例患者用药后ADA阳性率为5.0%。

在JS001-015-Ⅲ-NPC研究中141例接受特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨的受试者中进行了用药后ADA的检测，阳性率为3.5%。

在JS001-021-Ⅲ-ESCC研究中256例接受特瑞普利单抗联合紫杉醇和顺铂的受试者中进行了用药后ADA的检测，阳性率为8.6%。

在JS001-019-Ⅲ-NSCLC研究中，308例接受特瑞普利单抗联合化疗的受试者中用药后ADA阳性率为3.6%。

本品尚未进行中和抗体的检测。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对特瑞普利单抗药代、安全性及有效性的影响。

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

1、免疫相关不良反应

接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于3-4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1-2mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2-3级免疫相关不良反应未改善到0-1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。

2、免疫相关性肺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品。

3、免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2-3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品。

4、免疫相关性肝炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品。

5、免疫相关性肾炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告。应定期（每个月）监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2-3级血肌酐升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品。

6、免疫相关性心肌炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有心肌炎报告。如果患者出现心肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至心内科进行评估并及时治疗。2级心肌炎，应暂停本品治疗。3-4级免疫相关性心肌炎，应永久停用本品。

7、免疫相关性肌炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有肌炎报告。如果患者出现肌炎的症状和体征，应对患者进行密切监测，增加血清肌酸激酶和肾功能检测频率。多数出现血清肌酸激酶及其同工酶升高的患者无临床症状。2级肌炎，应暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肌炎，应永久停用本品。

8、免疫相关性胰腺炎

在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告。2-3级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或2级胰腺炎，应暂停本品治疗。4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、3-4级胰腺炎，应永久停用本品。

9、免疫相关性内分泌疾病

（1）甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退

在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。

（2）高血糖症及Ⅰ型糖尿病

在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及Ⅰ型糖尿病的报告。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级Ⅰ型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗。

（3）肾上腺功能不全

在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

（4）垂体功能不全

在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体功能不全的报告。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗。

10、免疫相关性皮肤不良反应

在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告。对1-2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹或疑似SJS/TEN，暂停本品治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用本品,并对患者进行专业评估和治疗。

11、免疫相关性神经系统不良反应

在接受本品治疗的患者中有重症肌无力致死病例报告。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，3级或4级必须永久停止本品治疗，考虑开始给予皮质类固醇治疗。重症肌无力的治疗，可给予口服吡啶斯的明，可根据症状增加剂量，并监测症状和肺功能，进行神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗，建议专科就诊。

12、其他免疫相关性不良反应

（1）血小板减少症

在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0-1级，根据临床判断是否可重新开始本品治疗。4级血小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗。

（2）其他

对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2-3级不良反应，应暂停本品治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始本品治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3-4级脑炎，应永久停用本品。

如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

在接受包括本品在内的PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告，均有致命和严重并发症报道。在这些患者中应权衡本品治疗的获益与可能的器官排斥风险，需要密切监测患者的移植排斥相关并发症，并及时进行干预。

13、输液反应

对于2级输液反应，在密切监测下可继续接受本品治疗或暂停给药，后续治疗可考虑使用解热镇痛类抗炎药和抗组胺类药物预防。≥3级输液反应，必须立即停止输液，给予对症支持治疗并永久停药。

14、对驾驶或操作机器能力

基于本品可能出现疲劳等不良反应，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

15、配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

1、妊娠

尚无妊娠妇女使用本品治疗的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性。已知人IgG4会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会经母体传输给发育中的胎儿。除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。

2、哺乳

尚不清楚本品是否能分泌到母乳中，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内停止哺乳。

3、避孕

育龄妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。

4、生育力

尚未开展研究评估本品对生育力的影响。本品对男性和女性生育力的影响不详。 

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

本品目前临床试验中>65岁老年患者占所有患者数的27.6%。

在943例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的23.2%。在711例接受特瑞普利单抗联合化疗治疗的患者中，>65岁老年患者占所有患者数的33.3%。未在老年患者中观察到明显安全性差异。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 

特瑞普利单抗是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。

因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。 

临床试验中尚未报告过药物过量病例（超过10mg/kg，每2周给药一次）。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。特瑞普利单抗可与T细胞表面的PD-1结合，阻断其与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而消除PD-1信号通路免疫抑制。本品可促进T细胞增殖，激活T细胞功能，抑制肿瘤生长。

1、遗传毒性

尚未开展本品遗传毒性研究。

2、生殖毒性

尚未开展本品的生育力研究。食蟹猴4周和26周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，对睾酮/游离睾酮水平未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。

通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

3、致癌性

尚未开展本品致癌性研究。

4、其他毒性

文献资料显示，在动物模型中抑制PD-1信号通路，可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

特瑞普利单抗的药代动力学（PK）特征在1-10 mg/kg的剂量范围内，Cmax基本表现为线性药代动力学特征，AUC的增加比例略高于剂量增加比例。在3mg/kg剂量稳态下消除半衰期约为12.6天。

在862例接受0.3至10mg/kg每2周给药一次，80至480mg每2周给药一次，或240mg每3周给药一次特瑞普利单抗治疗的不同瘤种患者中应用群体药代动力学分析特瑞普利单抗的药代动力学特征。结果显示，特瑞普利单抗的药代动力学可以用二房室模型描述，清除率随时间变化，变化趋势可以用S形Emax模型描述。

1、吸收

本品采用静脉途径给药，因此生物利用迅速且完全。

2、分布

群体药代动力学模型结果显示，特瑞普利单抗的中央室表观分布容积（Vd）是3.7L（CV%：27%），外周室表观分布容积是0.9L。

3、代谢

特瑞普利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其清除无关。

4、消除

基于群体药代动力学模型研究结果，特瑞普利单抗的清除率（CL）随时间变化，与基线清除率相比，清除率最大可降低约31%，给药后65天清除率可达到最大降幅的50%。基线清除率为14.58 mL/h（CV%：34%）。

5、特殊人群药代动力学

基于群体药代动力学模型分析结果，以下因素对特瑞普利单抗的清除率未见具有临床意义的影响：年龄（范围21至85岁），轻度肾损伤（60 mL/min≤CLcr< 89 mL/min），轻度肝损伤（总胆红素在ULN和1.5倍ULN之间伴任何ALT或AST,或总胆红素小于等于ULN且AST或ALT大于ULN且小于3.0倍ULN），肿瘤负荷和癌症类型。

6、儿童人群

特瑞普利单抗在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

7、肾损害

尚未在肾功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究。

8、肝损害

尚未在肝功能不全患者中进行特瑞普利单抗药代动力学研究。

于2-8℃避光保存、运输，不可冷冻。

YBS00822022。

240mg（6ml）/瓶规格：国药准字S20180015；

80mg（2ml）/瓶规格：国药准字S20191003。

本品为附条件批准上市。