西尼莫德片

本品的主要成分为西尼莫德。西尼莫德以西尼莫德富马酸共晶体的形式存在。

西尼莫德以西尼莫德富马酸共品体的形式存在，为白色至类白色粉末。

0.25mg：浅红色，圆形，双凸面斜边薄膜衣片，一面嵌印诺华标志，另一面印有“T”字样。

2mg：浅黄色，圆形，双凸面斜边薄膜衣片，一面嵌印诺华标志，另一面印有“II”字样。

本品适用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型疾病和活动性继发进展型疾病。

0.25mg，2mg（按C₅₈H₇₀F₆N₄O₆计）。

本品须用起始剂量包治疗，每日早晨服一次。不同CYP2C9基因型患者滴定期和剂量不同，漏服超24小时应重新滴定，维持期漏服不加倍。治疗中断4天及以上需重新开始。

一、首次给药前评估

1、CYP2C9基因型

开始西尼莫德治疗之前应当先确定患者的CYP2C9基因型，对于携带CYP2C9*1*3或*2*3基因型的患者，建议进行剂量调整，西尼莫德不能应用于携带CYP2C9*3*3基因型的患者。

2、全血细胞计数

评估最近一次全血细胞计数结果。

3、眼科评估

进行眼科检查，评估眼底，包括黄斑。

4、心脏评估

进行心电图检查确定是否存在传导异常，对于已存在心脏疾病的患者，建议由心脏专科医生进行评估并进行首次给药监测。

5、目前和既往用药史

如果患者正在接受抗肿瘤，免疫抑制、免疫调节治疗，或既往有这些药物的用药史，在开始治疗前应考虑可能出现非预期累积的免疫抑制作用。

6、疫苗接种

在西尼莫德治疗开始之前，请检测患者水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体，抗体阴性患者建议在开始治疗前，接种VZV疫苗。

7、肝功能

获得最近6个月的肝功能检查结果，特别是转氨酶和胆红素水平。

二、推荐剂量

必须使用起始剂量包开始治疗，每天早晨（空腹或进食状态下）服用一次推荐的每日剂量。

1、CYP2C9*1*1或*1*2或*2*2基因型患者

滴定期持续5天，剂量滴定方案如下：第1天和第2天0.25mg每日一次，第3天0.5mg（2片0.25mg）每日一次，第4天0.75mg（3片0.25mg）每日一次，第5天1.25mg（5片0.25mg）每日一次，第6天达到并开始使用西尼莫德维持剂量。

2、CYP2C9*2*3或*1*3基因型患者

滴定期持续4天，剂量滴定方案如下：第1天和第2天0.25mg每日一次，第3天0.5mg（2片0.25mg）每日一次，第4天0.75mg（3片0.25mg）每日一次，第5天达到并开始使用西尼莫德维持剂量（4片0.25mg）每日一次。

达到维持剂量的剂量滴定方案详见药品说明书。

3、漏服

如果在滴定期，滴定剂量漏服超过24小时，应从第1天重新开始滴定。如果维持期漏服，应在下一个预定时间服用处方剂量（剂量不应加倍）。

4、治疗中断后重新开始治疗

如果西尼莫德维持治疗连续中断4个或以上日剂量，则需要使用新的起始剂量包，重新开始西尼莫德治疗。因连续漏服3个日剂量导致的剂量中断无需重新滴定，而应当按照维持剂量继续治疗。

三、已有心脏疾病患者的首次给药监测

由于开始西尼莫德治疗会导致心率（HR）下降，对于有实性心动过缓[HR低于55次/分钟（bpm）]、Ⅰ度或Ⅱ度[莫氏Ⅰ型]AV传导阻滞、有心肌梗死或心力衰竭史的患者，建议进行首次给药6小时监测。

1、首次给药6小时监测

在具备适当处理症状性心动过缓医疗机构进行西尼莫德首次给药。首次给药后6小时内监测患者是否出现心动过缓的体征和症状，每小时测量脉搏和血压。对于这些患者，第1天观察期结束时进行ECG。

2、6小时监测后额外的监测

如果6小时后存在以下异常（即使无症状），应继续监测直至异常消失：

（1）给药后6小时心率低于45bpm；

（2）给药后6小时的心率，是给药后的最低值，提示对心脏的最大药效学作用可能尚未达到；

（3）给药后6小时ECG显示新发生的Ⅱ度或更高度的AV传导阻滞。

如果出现给药后症状性心动过缓、缓慢型心律失常或传导异常相关症状，或给药后6小时ECG显示新发生的Ⅱ度或更高度AV传导阻滞，或QTc≥500msec，应给予适当的治疗，开始持续ECG监测。如果不需要药物治疗，继续监测至症状消失。如果需要药物治疗，继续监测过夜，在第一次给药后重复6小时监测。

如果考虑对以下患者进行西尼莫德治疗，应咨询心脏病学专家以确定起始治疗期问最合适的监测策略（可能包括整夜监测）：

（1）已有心脏和脑血管疾病；

（2）给药前或6小时观察期间QTC间期延长，或有QT延长的额外风险，或同时使用会延长QT的药物并目己知有发生尖端扭转性室性心动过速风险；

（3）同时使用会减缓心率或AV传导的药物。

以下严重不良反应参见【注意事项】：

感染、黄斑水肿、缓慢型心律失常和房室（AV）传导阻滞、呼吸影响、肝损伤、血压升高、胎儿风险、可逆性后部脑病综合征、既往免疫抑制或免疫调节治疗的非预期累加免疫抑制作用、停用西尼莫德后严重的残疾加重、停用西尼莫德后免疫系统影响。

一、临床试验经验

临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中的发生率直接比较，可能也无法反映临床实践中的发生率。

已有1737名MS患者接受西尼莫德2mg或更高剂量，每日一次治疗，这些患者入组研究1和在MS患者中进行的一项2期安慰剂对照研究。在研究1中，西尼莫德治疗组67%的患者，安慰剂组有59.0%的患者，完成研究的双盲部分，不良事件导致西尼莫德治疗组8.5%的患者和安慰剂组5.1%的患者中止治疗，在研究1中接受西尼莫德治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率至少10%）是头痛、高血压和转氨酶升高。

以下所列不良反应是西尼莫德组患者中发生率至少5%及发生率比安慰剂组高≥1%的不良反应，包括头痛、高血压、转氨酶升高、跌倒、外周水肿、恶心、头晕、腹泻、心动过缓、肢体疼痛。

以下不良反应在西尼莫德治疗组的发生率低于5%，但发生率至少比安慰剂组高1%：带状疱疹，淋巴细胞减少症、癫痫发作、震颤、黄斑水肿、AV传导阻滞（Ⅰ度和Ⅱ度），乏力和肺功能降低。

1、癫痫发作

在研究1中，西尼莫德治疗组1.7%的患者和安慰剂组0.4%的患者报告癫痫发作，尚不清楚这些事件是受MS影响或者与西尼莫德有关，还是与这两者都有关。

2、呼吸影响

西尼莫德治疗时观察到1秒用力呼气量（FEV1）出现剂量依赖性降低。

3、血管事件

西尼莫德治疗组3.0%的患者和安慰剂组2.6%的患者报告血管事件，包括缺血性卒中、肺栓寒和心肌梗死，其中一些为致命性事件，医生和患者在整个治疗期间应该警惕血管事件的发生，即使之前没有血管症状。应告知患者血管事件导致的心脏或大脑缺血的症状，以及发生时应采取的措施。

4、恶性肿瘤

在研究1中接受西尼莫德治疗的患者报告了恶性肿瘤，例如原位恶性黑素瘤和精原细胞瘤。另一种S1P调节剂报告与皮肤恶性肿瘤的风险增加有关。

1、己知对本品任何成份过敏的患者；

2、CYP2C9*3/*3基因型；

3、在过去6个月发生心肌梗死，不稳定型心绞痛、脑卒中，TIA，需要住院的失代偿性心力衰竭，Ⅲ或Ⅳ级心力衰竭；

4、有莫氏Ⅱ度Ⅱ型、Ⅲ度AV传导阻滞或病窦综合征，除非患者有运行正常的起搏器。

一、感染

1、感染风险

西尼莫德引起外周淋巴细胞计数剂量依赖性降低至基线值的20-30%，这是由于淋巴组织中淋巴细胞的可逆性隔离所致。因此，西尼莫德可能增加感染的风险，其中一些为严重性感染，使用西尼莫德时曾发生危及生命和罕见的致命感染。

在研究1中，西尼莫德治疗组与安慰剂组总体感染发生率相似（分别为49.0%和49.1%），但是，带状疱疹、疱疹感染，支气管炎，鼻窦炎，上呼吸道感染和真菌性皮肤感染在西尼莫德治疗的患者中更常见。在研究1中，严重感染的发生率为西尼莫德治疗组2.9%，安慰剂组2.5%。

开始西尼莫德治疗之前，应评估近期（最近6个月内或终止既往治疗之后）全血细胞计数结果。

有重度活动性感染的患者在感染消退之前不应开始西尼莫德治疗。由于停止西尼莫德治疗后残留的药效学反应（如降低外周淋巴细胞计数）仍可能持续3-4周，在这期间应当始终监测感染。

对于治疗中出现感染症状的患者，应当采取有效的诊疗措施。如果患者出现严重感染，应考虑暂停西尼莫德治疗。

2、隐球菌感染

另一种鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂报道过致命的隐球菌脑膜炎（CM）和播散性隐球菌感染病例。使用西尼莫德时也发生过罕见的CM病例。医生应该警惕CM的临床症状或体征。如果患者的症状或体征符合隐球菌感染，应该立即进行诊断评估和治疗。应该暂停西尼莫德治疗直至排除隐球菌感染。如果诊断为CM，给予适当的治疗。

3、疱疹病毒感染

西尼莫德开发项目中报道过疱疹病毒感染病例（包括一例VZV感染再激活导致的水痘-带状疱疹脑膜炎），在研究1中，疱疹感染的发生率为西尼莫德治疗组4.6%，安慰剂组3.0%，在研究1中报告带状疱疹感染的发生率增加，其中西尼莫德治疗组2.5%，安慰剂组0.7%。

4、进行性多灶性脑白质病

进行性多灶性脑白质病（PML）是JC病毒（JCV）导致的脑部机会性病毒感染，一般只见于免疫力受损的患者，通常导致死亡或严重残疾。PML相关的典型症状多样，在几天至几周内进展，包括一侧身体进行性无力或肢体笨拙，视力暗碍以及思维，记忆和定向力变化，导致意识模糊和人格改变。

在西尼莫德开发项目中没有患者报告PML，但是在接受S1P受体调节剂和其他多发性硬化（MS）治疗的患者中曾经报道PML，与一些风险因素有关（例如免疫力受损的患者，多种免疫抑制剂治疗）。医生应该警惕可能提示PML的临床症状或MRI异常。MRI异常可能出现在临床体征或症状之前。如果怀疑PML，应该暂停西尼莫德治疗直至排除PML。

5、既往或伴随抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制治疗

合并给予抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗（包括皮质激素）时应谨慎，因为这些治疗有增加免疫系统反应的风险。

6、疫苗接种

如果患者没有医疗保健专业人员确认的水痘史，或者没有病历记录接受过全程抗VZV接种，则应该在开始西尼莫德治疗之前进行抗VZV抗体检测对于抗体阴性的患者，建议在开始西尼莫德治疗之前全程接种水痘疫苗，并延后4周再开始西尼莫德治疗，使疫苗完全发挥作用。

患者在服用西尼莫德期间以及停止西尼莫德治疗后4周内不应接种减毒活疫苗。

如果在西尼莫德服药期间接种疫苗，疫苗效果可能会减低。如果计划接种疫苗，建议提前1周停止西尼莫德治疗，一直到接种4周后再开始治疗。

二、黄斑水肿

西尼莫德治疗组1.8%的患者和安慰剂组0.2%的患者报告黄斑水肿。大多数事件发生在治疗开始后的前4个月。

建议所有患者在开始治疗前和使用西尼莫德期间出现视力变化时进行眼科检查，包括眼底，黄斑检查。

尚未评估黄斑水肿患者继续西尼莫德治疗后的情况。应考虑个体患者的潜在获益和风险后再决定是否停用西尼莫德。

1、有葡萄膜炎或糖尿病史的患者中的黄斑水肿

有葡萄膜炎史的患者和糖尿病患者在西尼莫德治疗期间发生黄斑水肿的风险增加。在有葡萄膜炎史的MS患者中，黄斑水肿的发生率也增加。根据在接受所有剂量西尼莫德的成人患者中获得的临床试验经验，在有葡萄膜炎或糖尿病史的MS患者中，黄斑水肿的发生率约为10%，在没有这些病史的患者中为2%。除了治疗前眼底检查（包括黄斑），有糖尿病或葡萄膜炎史的MS患者还应该定期接受随访检查。

三、缓慢型心律失常和房室传导延迟

由于开始西尼莫德治疗会导致心率一过性减慢和房室传导延迟，应该采用剂量滴定计划达到西尼莫德的维持剂量。没有在以下患者中研究西尼莫德：

在过去6个月发生心肌梗死，不稳定型心绞痛、脑卒中、TIA或需要住院的失代偿性心力衰竭；

纽约心脏协会Ⅱ-Ⅳ级心力衰竭；

心脏传导异常或心律紊乱（包括完全性左束支阻滞、窦性停搏或窦房传导阻滞）、症状性心动过缓、病窦综合征、莫氏Ⅱ度Ⅱ型AV传导阻滞或或更高度的AV传导阻滞（病史或筛选时观察到），除非患者有运行正常的起搏器。

显著QT延长（QTc大于500msec）；

需要Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗的心律失常。

1、心率减慢

第1天，西尼莫德第一剂滴定剂量给药后1小时内开始出现心率减慢，大约3-4小时减至当天最慢。后续几天继续上调剂量，可见心率进一步减慢，第5-6天相比第1天基线值的差距最大。在第1天观察到每日给药后平均每小时绝对心率减慢的最大值，脉搏平均减慢5-6bpm。后续几天，给药后心率减慢不明显。继续给药，第6天后心率开始上升，并在给药开始后10天内达到安慰剂水平。

在研究1中，西尼莫德治疗组4.4%的患者和安慰剂组2.9%的患者发生心动过缓。发生心动过缓的患者一般没有症状。极少数患者出现症状，包括头晕或疲乏，这些症状在无干预的情况下24小时内消退。很少观察到心率低于40bpm。

2、房室传导阻滞

开始西尼莫德治疗导致一过性房室传导阻滞，其时间模式与剂量滴定期间心率减缓的时间模式相似。AV传导阻滞在大多数情况下表现为Ⅰ度AV传导阻滞（ECG上可见PR间期延长），见于研究1中西尼莫德治疗组5.1%的患者和安慰剂组1.9%的患者，临床试验显示，开始西尼莫德治疗时出现Ⅱ度AV传导阻滞（通常为莫氏Ⅰ型，即文氏）的患者不到1.7%。传导异常一般为一过性、无症状，在24小时内消退，很少需要阿托品治疗，无需停止西尼莫德治疗。

如果考虑西尼莫德治疗，以下患者应该咨询心脏病学专家：

显著QT延长（QTc大于500msec）的患者；

需要Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药物治疗的心律失常患者；

有缺血性心脏病、心力衰竭、心脏停搏、心肌梗死病史、脑血管疾病和未控制的高血压的患者；

有Ⅱ度莫氏Ⅱ型或更高度的AV传导阻滞，病窦综合征或窦房心脏传导阻滞的患者。

3、关于起始治疗的建议

获得所有患者的ECG以确定是否存在已有的传导异常。

对于所有患者，建议在开始西尼莫德治疗时采用剂量滴定以帮助减少心脏影响。

对于有实性心动过缓（HR<55bpm）、Ⅰ度或Ⅱ度[莫氏Ⅰ型]AV传导阻滞，心肌梗死或心力衰竭（开始治疗前>6个月发生）病史的患者，建议进行ECG检查和首次给药监测。

由于有心脏停搏史、脑血管疾病、来控制的高血压或重度来治疗的睡眠呼吸暂停的患者可能无法耐受显著的心动过缓，不建议这些患者使用西尼莫德，如果考虑治疗，应该在开始治疗前咨询心脏病学专家，以确定最合适的监测策略。

在有反复晕厥或症状性心动过缓史的患者中，西尼莫德的使用应该基于总体获益-风险评估。如果考虑治疗，应该在开始治疗前咨询心脏病学专家，以确定最合适的监测策略。在同时接受会减缓心率的药物（例如β受体阻滞剂，钙离子通道阻滞剂地尔硫卓和维拉帕米以及可能减缓心率的其他药物，如伊伐布雷定和地高辛）治疗的患者中使用西尼莫德的经验有限，在开始西尼莫德治疗时同时使用这些药物可能导致重度心动过缓和心脏传导阻滞。

对于接受稳定剂量β受体阻滞剂的患者，在添加西尼莫德治疗之前应当参考静息心率。如果长期β受体阻滞剂治疗背景下静息心率>50bpm，则可以添加西尼莫德治疗，如果静息心率≤50bpm，应中断β受体阻滞剂治疗，直至基线心率>50bpm，然后可以开始西尼莫德治疗，而在西尼莫德滴定至目标维持剂量后就可以重新开始β受体阻滞剂治疗。

对于使用其他会减慢心率的药物的患者，由于对心率可能有累加影响，一般在咨询心脏病学专家前不应开始西尼莫德治疗。

4、起始治疗期间漏服剂量和中断后重新开始治疗

如果漏服一剂滴定剂量或维持治疗期间连续漏服4天或以上日剂量，应当重新从第1天开始剂量滴定，并遵循滴定监测建议。

四、呼吸影响

在西尼莫德治疗的患者中，早在治疗开始后3个月观察到绝对1秒用力呼气量（FEV1）剂量依赖性下降，在一项成人患者的安慰剂对照试验中，与安慰剂相比，2年后绝对FEV1较基线下降88mL（95%Cl；139，37），2年后预测FEV1百分比在西尼莫德治疗组与安融剂组之间的平均差异是2.8%（95%Cl；-4.5，-1.0），没有足够的信息可用于确定药物停用后FEV1下降的可逆性，在研究1中，5例患者因为肺功能检测结果下降停用西尼莫德，在伴有轻度至中度哮喘和慢性阻塞性肺病的MS患者中评估了西尼莫德，该亚组的FEV1变化与总体人群相似，如果有临床指征西尼莫德治疗期间成该进行呼吸功能的呼吸肺活量测定监测。

五、肝损伤

西尼莫德治疗的患者可能发生转氨酶升高。开始西尼莫德治疗之前应该评估近期（最近6个月内）转氨酶和胆红素水平。

在研究1中，西尼莫德治疗组10.1%的患者和安慰剂组3.7%的患者观察到转氨酶和胆红素升高，主要是由于转氨酶（丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶/γ-谷氨酰转移酶（ALT/AST/GGT））升高。

在研究1中，西尼莫德治疗组分别有5.6%和1.4%的患者，安慰剂组分别有1.5%和0.5%的患者，ALT或AST升高至正常值上限（ULN）的3倍和5倍，西尼莫德治疗的患者ALT或AST升高至ULN的8倍和10倍（分别为0.5%和0.296），安慰剂组没有，大多数转氨酶升高事件发生在开始治疗后6个月内。ALT水平在停用西尼莫德后大约一个月内恢复正常。在临床试验中，如果升高超过3倍且患者出现肝功能障碍相关的症状，则停用西尼莫德。

如果患者在治疗过程中出现提示肝功能障碍的症状，比如原因不明的恶心，呕吐、腹痛，疲乏，厌食，皮疹伴嗜酸性粒细胞增多或黄疸和/或尿色加深，应检查肝功能。如果确认出现严重肝损伤，则应停用西尼莫德。

虽然没有数据支持既存肝脏疾病的患者在服用西尼莫德期间出现肝功能检查异常的风险更高，但有严重肝脏疾病史的患者在使用西尼莫德时应谨慎。

六、血压升高

在研究1中，与安慰剂相比，西尼莫德治疗的患者收缩压大约平均升高3mmHg，舒张乐升高1.2mmHg，在治疗开始后1个月左右首次检测到，继续治疗时持续存在。西尼莫德治疗组12.5%的患者和安慰剂治疗组9.2%的患者报告高血压为不良反应。西尼莫德治疗期间应当监测血压并适当处理。

七、胎儿风险

根据动物研究，西尼莫德可能导致胎儿损害。由于从体内消除西尼莫德大约需要10天，有生育能力的女性应该在西尼莫德治疗期间和停止治疗后10天内采取有效的避孕措施以避免妊娠。

八、可逆性后部脑病综合征

在接受鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂的患者中报告罕见的可逆性后部脑病综合征（PRES）病例，在西尼莫德开发项目中，没有患者没有报告此类事件。但是，如果西尼莫德治疗的患者出现任何非预期的神经系统或精神病学症状/体征（例如认知缺陷，行为改变，大脑皮层视觉障碍或任何其他神经系统大脑皮层症状/体征），任何提示颅内压升高的症状/体征或神经功能恶化加速，医生应该立即安排全面的体格检查和神经病学检查，并且应该考虑行MRI。PRES的症状通常可逆，但可能演变为缺血性卒中或脑出血，延误诊治可能导致永久性神经系统后遗症。如果怀疑PRES，应该停用西尼莫德。

九、既往免疫抑制或免疫调节治疗的非预期累加免疫抑制作用

从具有长期免疫抑制或调节药物转为西尼莫德时，必须考虑这些药物的半衰期和作用机制，以避免非预期累加免疫抑制作用，同时尽可能降低疾病再激活的风险。

不建议在停用阿仑单抗后开始使用西尼莫德。

十、停用西尼莫德后严重的残疾加重

停用S1P受体调节剂后，很少有报道疾病严重恶化，包括疾病反弹。停止西尼莫德治疗后应该考虑严重疾病恶化的可能性。

西尼莫德停用后，应该观察患者是否出现严重的残疾加重，必要时应该给予适当的治疗。

十一、停用西尼莫德后免疫系统影响

停止西尼莫德治疗后10天内，血液中仍然有西尼莫德，在这个间期开始其他治疗将导致同时暴露于西尼莫德。

90%的患者在停止治疗后10天内淋巴细胞计数恢复到正常范围，但是由于残留的药效学反应，外周淋巴细胞计数降低可能会持续到未次给药后3-4周。在这期间使用免疫抑制剂可能会导致免疫系统的累加效应，故而在末次西尼莫德给药后3-4周内应谨慎用药。

1、妊娠

目前尚无妊娠妇女使用西尼莫德的数据，不能确定本品是否有导致不良发育结局的风险。根据动物研究数据及其作用机制，妊娠妇女服用西尼莫德可导致胎儿伤害，妊娠大鼠和家兔生殖发育研究显示，西尼莫德诱发了大鼠和家兔中的胚胎毒性和胎仔毒性以及大鼠中的致畸性。大鼠和家兔产前暴露于西尼莫德（起始剂量为人类最高推荐剂量2mg/日下暴露量的2倍）后观察到大鼠中着床后流产和胎仔畸形（外形、泌尿生殖器和骨骼畸形）发生率增加，以及家兔中胎仔死亡、流产和胎仔畸形（骨骼和内脏畸形）发生率增加。

如果女性患者在妊娠期使用西尼莫德或在服用本品期问受孕，应提醒其对胎儿有潜在风险。

对于已经妊娠或计划受孕的女性，只有在潜在获益超过对胎儿的潜在风险时才应考虑使用西尼莫德。

美国、加拿大、主要EU国家和南美国家的流行病学研究证明，MS人群中的出生缺陷风险与一般人群相似。美国MS人群中在自然流产和死胎方面的背景风险与美国一般人群相似。

2、哺乳期

尚不清楚西尼莫德是否会分泌到人乳汁中，目前尚无数据表明西尼莫德影响哺乳期幼儿或产乳。在哺乳期大鼠中进行的一项研究显示西尼莫德和/或其代谢物在乳汁中分泌。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，母亲对西尼莫德的临床需求以及西尼莫德或母体基础病症对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

3、有生育能力的女性和男性

开始西尼莫德治疗前，应告知有生育能力的女性可能对胎儿有严重的风险，在西尼莫德治疗期间需要采取有效的避孕措施。由于停止治疗后化合物从体内消除大约需要10天，对胎儿的潜在风险可能持续，女性在此期间应该采取有效的避孕。

儿童患者的安全有效性尚未建立。

西尼莫德临床研究未纳入足够数量的≥65岁受试者，尚不能确定他们与年轻受试者的反应是否不同。报告的其他临床经验没有发现老年人与年轻患者之间的反应差异。一般来说，考虑到肝功能、肾功能或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率增加，应该谨慎选择老年患者的剂量。

1、抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制治疗

尚未研究西尼莫德与抗肿瘤，免疫调节或免疫抑制疗法联合治疗的情况，如果进行联合治疗，在治疗期间以及停用以上任一药物后几周内有累加免疫反应的风险，需谨慎。

从免疫作用持续较长的药物转换治疗时，必须考虑这些药物的半衰期和作用机制，以避免非预期累加免疫抑制作用。

鉴于阿仑单抗的免疫抑制反应的特征和持续时间，不建议在停用阿仑单抗后开始使用西尼莫德。

西尼莫德通常可在停用β干扰素或醋酸格拉替雷后立即开始使用。

2、抗心律失常药物、延长QT间期药物及降低心率的药物

尚未在使用延长QT间期药物的患者中研究西尼莫德。

在心动过缓患者中，Ⅰa类（例如奎尼丁，普鲁卡因胺）和Ⅲ类（例如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物有发生尖端扭转性室性心动过速病例。如果考虑西尼莫德治疗应该咨询心脏病学专家。

由于可能对心率造成累加效应，接受已知可致心律失常特性的QT间期延长药物、降低心率的钙离子通道阻滞剂（例如维拉帕米、地尔硫卓）或可能降低心率的其他药物（例如伊伐布雷定、地高辛）治疗的患者一般不应合用西尼莫德。如果考虑西尼莫德治疗，应就换用非降低心率药物问题或起始治疗的适当监测问题咨询心脏病专家，并治疗开始时适当的监测。

3、β受体阻滞剂

接受β受体阻滞剂的患者开始使用西尼莫德时需谨慎，因为会产生降低心率的累加效应：开始使用西尼莫德前可能需要暂时中断β受体阻滞剂治疗。接受稳定剂量西尼莫德的患者可开始β受体阻滞剂治疗。

4、疫苗接种

西尼莫德治疗期间以及治疗后一个月内接种疫苗可能不太有效；因此，在疫苗接种之前1周及接种后4周内应暂停西尼莫德治疗。

使用减毒活疫苗可能有感染风险，故而在西尼莫德治疗期间以及治疗停止后4周内不应该使用减毒活疫苗。

5、CYP2C9和CYP3A4抑制剂

中效CYP2C9抑制剂和中效或强效CYP3A4抑制剂会使西尼莫德暴露量显著增加，因此不建议西尼莫德与中效CYP2C9和中效或强效CYP3A4抑制的药物合用。这种合用药物方案可能包括中效CYP2C9/CYP3A4双重抑制剂（例如氟康唑）或中效CYP2C9抑制剂联合另外的中效或强CYP3A4抑制剂。

西尼莫德与中效CYP2C9抑制剂合用时需谨慎。

6、CYP2C9和CYP3A4诱导剂

中效CYP2C9诱导剂和强效CYP3A4诱导剂会使西尼莫德暴露量显著下降，对于所有患者都不建议西尼莫德与中效CYP2C9和强效CYP3A4诱导剂合用，这种合用药物方案可能包括中效2C9/强效CP3A4双重诱导剂（例如利福平或卡马西平）或中效CYP2C9诱导剂联合另外的强效CYP3A4诱导剂。

西尼莫德与中效CYP2C9诱导剂合用时需谨慎。

对于携带CYP2C9*1/*3和*2/*3基因型的患者，不建议西尼莫德与中效（例如莫达非尼、依法韦仑）或强效CYP3A4诱导剂合用。

在西尼莫德用药过量的患者中，必须观察心动过缓的体征和症状，可能包括整夜监测。需要定期测量脉率和血压，并且应该进行ECG。

西尼莫德没有特效解毒剂。透析和血浆置换都无法有效清除体内的西尼莫德。西尼莫德引起的心率下降可以通过阿托品或异丙肾上腺素逆转。

西尼莫德是一种鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，与S1P受体亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5）高亲和力结合。西尼莫德阻止淋巴细胞从淋巴结外排，减少外周血淋巴细胞的数量。西尼莫德治疗多发性硬化的作用机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统迁移有关。

1、遗传毒性

西尼莫德Ames试验，体外人外周血淋巴细胞染色体酶变试验，小鼠和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠从交配前4周至交配期间经口给予西尼莫德2，20，200mg/kg，与未给药雌性大鼠交配，所有剂量组交配前间隔时间均有剂量相关性延长，高剂量组着床数减少，着床前丢失增加，存活胎仔数减少，对生育力无不良影响的较高剂量为20mgkg，按体表面积折算，约相当于人推荐剂量（RHD）2mg/天的100倍；雌性大限从交配前2周至妊娠第6天经口给予西尼莫德0.1、0.3、1mg/kg，未见对雌性生育力的影响，高剂量下血浆暴露量（AUC）约相当于RHD下人体暴露量的16倍。

大鼠胚胎·胎仔发育毒性试验中，于器官发生期给予西尼莫德1、5、40mg/kg，高，中剂量组着床后全部丢失，仅低剂量组可获得胎仔进行评估，该剂量下着床后丢失和胎仔畸形（内脏和骨骼畸形）增加，未确定大鼠胚胎-胚胎发育的无不良影响剂量，低剂量下血浆暴露量（AUC）约相当于RHD下人体暴露量的18倍。

兔胚胎·胎仔发育毒性试验中，在器官发生期经口给予西尼莫德0.1、1、5mg/kg，高，中剂量可引起胚胎致死性和胎仔骨略变异发生率增加，对胚胎·胎仔发育的无不良影响剂量（0.1mg/kg）下的血浆暴露（AUC）低于RHD下的人体暴露量。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予西尼莫德0.05、0.15、0.5mg/kg，高，中剂量可引起子代死亡率增加、体重下降和性成熟廷迟，所有剂量下均观察到畸形增加，未确定大鼠围产期发育无不良影响剂量。按体表面积折算，低剂量（0.05mg/kg）低于RHD。

3、致癌性

在小鼠和大鼠上进行了灌周给药2年长期致癌性试验，小鼠给药剂量为2、8、25mg/kg/天，所有剂量组雌性小鼠恶性淋巴癌发生率升高，所有剂骨组雄性和雌性小鼠血管肉瘤以及血管癌和血管肉瘤合并发生率升高，按体表面积折算，低剂量2mg/kg/天约相当于RHD的5倍，大鼠给药剂量为雄性10、30、90mg/kg/天，雌性3、10、30mg/kg/天，高剂量组雄性大鼠观察到甲状腺滤泡细胞腺癌以及滤泡细胞腺癌和癌合并发生率升高，这些结果被认为是继发于大鼠肝酶诱导并与人类无关。高剂量下血浆暴露量（AUC）约相当于RHD下人体暴露量的200倍。

西尼莫德0.3mg至20mg每日一次多次给药后，西尼莫德浓度与剂量成比例增加。每日一次给药大约6天后达到稳态血浆浓度，稳态浓度大约是初次给药的2-3倍。采用滴定方案在治疗6天后达到西尼莫德的临床治疗剂量2mg，再继续给药4天达到稳态血浆浓度。

1、吸收

口服西尼莫德速释剂型的Tmax大约4小时（范围：3-8小时）达到最大血浆浓度（Cmax）。西尼莫德的吸收广泛，为≥70%。西尼莫德的绝对口服生物利用度约为84%。西尼莫德2mg每日一次给药10天以上，平均Cmax30.4ng/mL，平均AUCtau558h*ng/mL。进食会号致吸收延迟，Tmax中位数增加2-3个小时。食物摄入对全身暴露量（Cmax和AUC）没有影响。因此，饭前饭后服用皆可。

2、分布

在西尼莫德的平均分布容积124L，在人体血浆中约为68%。动物研究显示西尼莫德很容易穿过血脑屏障。健康受试者和肝肾功能损害患者中的蛋白结合率均>99.9%。

3、代谢

西尼莫德代谢广泛，主要经CYP2C9代谢（79.3%），其次是CYP3A4（18.5%）。主要代谢物M3和M17的药理学活性预计对西尼莫德在人体中的临床疗效和安全性不产生影响。

4、排泄

本品在MS患者中的表观总清除率（CL/F）估计为3.11L/h，表现消除半衰期大约为30小时。西尼莫德主要通过代谢从体循环消除，其次通过胆汁/粪便排泄消除。尿液中未检测到西尼莫德原形。

2-8℃保存。

进口药品注册标准JX20200007。

0.25mg：H20200010；

2mg：H20200011。