盐酸恩沙替尼胶囊

本品主要成份为盐酸恩沙替尼。

本品内容物为白色或类白色粉末。

本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

（1）25mg；（2）100mg（按C₂₆H₂₇CI₂FN₆O₃计）。

本品推荐每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服，可空腹或与食物同服。漏服距下次超12小时应补服，呕吐则不补额外剂量。

1、ALK检测

本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

2、剂量及给药方法

本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg，每天在同一时间口服给药空腹或与食物同服。

如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

3、剂量调整

如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE，第4.03版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需调整剂量，本品的起始剂量为225mg每日一次；首次减量至200mg每日一次；第二次减量至150mg每日一次。

出现不良反应后盐酸恩沙替尼胶囊的剂量调整原则详见说明书。

4、特殊人群

无需因患者年龄、体重、性别和吸烟状态进行剂量调整。

（1）肝功能损害

轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

（2）肾功能损害

轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品。

本品不良反应涉及多系统，常见皮肤及皮下组织、胃肠、全身性疾病等，有肝毒性、皮肤毒性、消化道毒性、肾毒性等不良反应，还可能出现间质性肺病、心动过缓、眼部疾病和神经系统影响等。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸恩沙替尼（以下简称“恩沙替尼”）引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

恩沙替尼的安全性数据来自于5项临床研究的安全性数据汇总，总计有506例晚期NSCLC患者接受本品治疗，其中有460例患者暴露于225mg（每天一次）剂量水平。在460例患者中，不良反应导致18.7%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为皮疹、瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病、水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和恶心；12.4%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为皮疹、瘙痒症、丙氨酸氨基转移酶升高和水肿；4.4%（20例）的患者因不良反应而永久停药。

在225mg剂量水平，常见的（≥5%）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹61.5%、瘙痒28.0%和其他皮肤及皮下组织类疾病20.9%）、胃肠系统疾病（恶心18.0%、便秘17.0%、呕吐13.5%、口腔炎7.0%、腹部不适5.2%和腹泻5.0%）、全身性疾病（水肿17.8%、乏力9.6%和发热6.1%）、代谢及营养类疾病（食欲下降8.3%和电解质失调5.7%）、贫血（9.4%）、各种肌肉骨骼疾病（6.7%）、各类感染（6.3%）、高胆红素血症（6.5%）、眼及附属器官疾病（6.1%）和心律失常（5.9%）。

常见的（≥5%）实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高（35.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（30.2%）、血肌酐升高（13.7%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.6%）、其它肝酶异常（6.7%）和血细胞计数异常（5.9%）。

以下为225mg剂量下发生率≥1%的所有级别不良反应及3-4级不良反应：

1、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病。

2、胃肠系统疾病：恶心、便秘呕吐、口腔炎、腹部不适、腹泻、消化不良、便血、胃食管返流病。

3、全身性疾病：水肿、乏力、发热、不适。

4、代谢及营养类疾病：食欲下降、电解质失调、低蛋白血症、高尿酸血症、脂肪代谢疾病。

5、血液及淋巴系统疾病：贫血。

6、神经系统疾病：异常感觉、头痛、头晕、周围神经病。

7、肝胆系统疾病：高胆红素血症、肝功能异常。

8、心脏器官疾病：心律失常、心脏不适。

9、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：各种肌肉骨骼疾病。

10、感染及侵染类疾病：各类感染。

11、眼器官疾病：眼及附属器官疾病。

12、呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难、间质性肺疾病。

13、血管与淋巴管类疾病：潮红、血压异常。

14、肾脏及泌尿系统疾病：肾功能异常。

15、精神病类：睡眠障碍。

16、各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高、γ-谷氨酰转移酶升高、其它肝酶异常、血细胞计数异常、激素异常、血肌酸磷酸激酶升高、淀粉酶升高、血乳酸脱氢酶升高、体重降低、血葡萄糖升高、血尿素升高、心电图异常、血肌酸磷酸激酶MB升高。

恩沙替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的安全性数据主要来自一项国际多中心、随机、对照、开放、三期X396-CL1-301研究。X396-CLI-301研究中入组未经治疗或既往最多接受过1种化疗方案治疗、ALK阳性的晚期NSCLC患者，其中共有143例患者接受盐酸恩沙替尼治疗，给药剂量为225mg（每天一次），中位暴露时间为22.05个月；共有146例患者接受克唑替尼治疗，给药剂量为每次250mg，每天两次，中位暴露时间为11.89个月。

在接受恩沙替尼（225mg，每天一次）治疗的143例患者中，有31.5%的患者因不良反应暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血肌酐升高、血胆红素升高、皮疹、瘙痒、疲乏、水肿、心动过缓、食欲减退、肺部感染；有23.8%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为皮疹、瘙痒、丙氨酸氨基转移酶升高、水肿、肝细胞损伤；有9.1%的患者因不良反应永久停药，导致永久停药的不良反应（≥1%）为丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、非感染性肺炎。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼225mg剂量水平下常见的（≥5%）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹67.8%，瘙痒26.6%、皮肤干燥9.8%、脱发7.0%和丘疹6.3%）、胃肠系统疾病（恶心22.4%、呕吐11.9%和便秘20.3%）、全身性疾病及给药部位各种反应（水肿21.0%、疲乏7.7%和发热6.3%）、代谢及营养类疾病（食欲下降11.2%、高尿酸血症8.4%和低白蛋白血症4.9%）、血液及淋巴系统疾病（贫血14.4%）、各类神经系统疾病（味觉障碍8.4%）。常见的（≥5%）实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高48.3%、天门冬氨酸氨基转移酶升高37.8%、血肌酐升高14.0%、血碱性磷酸酶升高13.3%、γ-谷氨酰转移酶升高13.3%、结合胆红素升高8.4%、血乳酸脱氢酶升高7.7%、血胆红素升高7.7%。

Ⅲ期研究中的安全性特征与安全性汇总分析大体相似，中国患者亚组的安全性数据与全人群数据基本一致。

X396-CL1-301研究中发生率≥5%的所有级别不良反应及3-4级不良反应如下：

1、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒、皮肤干燥、脱发、丘疹。

2、胃肠系统疾病：恶心、呕吐、便秘、腹泻。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、疲乏、发热。

4、代谢及营养类疾病：食欲下降、低白蛋白血症、高尿酸血症、低钙血症。

5、血液及淋巴系统疾病：贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症。

6、各类神经系统疾病：味觉障碍、头晕。

7、心脏器官疾病：窦性心动过缓。

8、眼器官疾病：视觉损害。

9、肝胆系统疾病：肝脏功能异常。

10、各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、血肌酐升高、γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血乳酸脱氢酶升高、血胆红素升高、白细胞计数降低、血肌酸磷酸激酶升高、嗜中性粒细胞计数降低。

一、特别关注不良反应

1、肝毒性

接受本品治疗的患者可发生肝酶和胆红素升高，中位发生时间为37天。本品临床研究中，225mg剂量水平有192例（41.7%）的患者发生了包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、高胆红素血症和其他肝酶异常至少一项的肝脏功能检查值异常，其中22例（4.8%）严重程度为3-4级。185例（40.2%）患者发生了丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，其中14例（3.0%）严重程度为3级或以上级别，27例（5.9%）患者发牛丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高同时合并胆红素升高。发生了2例肝功能不全的严重不良事件，研究者判断与研究药物相关。有3.3%的患者由于肝脏功能检查异常导致暂停用药，2.0%的患者因肝脏功能检查异常导致剂量降低，1.1%的患者永久停药。

轻度肝脏功能检查异常的患者（50例）与肝脏功能检查正常的患者相比，不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量降低/永久停药不良反应发生率均未见明显差别。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有69例（48.3%）患者发生丙氨酸氨基转移酶升高不良反应，其中5例（3.5%）严重程度为3-4级，54例（37.8%）发生天冬氨酸氨基转移酶升高不良反应，1例（0.7%）严重程度为3级，19例（13.3%）发生γ-谷氨酰转移酶升高不良反应，1例（0.7%）严重程度为3级。各有1例（0.7%）发生丙氨酸氨基转移酶升高、急性肝衰竭、肝功能检查异常和肝损伤的严重不良反应。有5.6%的患者因丙氨酸氨基转移酶升高导致暂停用药，2.1%的患者因天冬氨酸氨基转移酶升高导致暂停用药，1.4%的患者因血胆红素升高导致暂停用药。有4.2%的患者因丙氨酸氨基转移酶升高进行药物减量。各有2.1%的患者因丙氨酸氨基转移酶升高和天冬氨酸氨基转移酶升高永久停药，有1.4%的患者因血胆红素升高永久停药。

2、皮肤毒性

接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性，中位发生时间为9天。本品临床研究中，225mg剂量水平有342例（74.4%）患者发生了包括皮疹、瘙痒等至少一项在内的皮肤不良反应，其中60例（13.0%）严重程度为3级，无4级不良反应。发生了7例皮肤的严重不良反应，包括6例皮疹和1例瘙痒合并皮肤变色。有11.3%的患者由于皮肤毒性导致暂停用药，7.8%的患者因皮肤毒性进行减量，1.1%的患者永久停药。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有118例（82.5%）患者发生了包括皮疹、瘙痒在内的皮肤不良反应，其中23例（16.1%）严重程度为3-4级。各有1例（0.7%）患者发生红斑性发疹、全身皮疹和药疹的严重不良反应。有18.2%的患者因皮肤不良反应暂停治疗，14.0%的患者进行药物减量，1.4%的患者永久停药。

3、消化道毒性

接受本品治疗的患者可发生恶心、呕吐和腹痛腹泻等消化道毒性，中位发生时间为7天。225mg剂量水平有197例（42.8%）患者发生了消化道不良反应，包括恶心（83例，18.0%）、呕吐（62例，13.5%）、腹痛腹胀（24例，5.2%）和腹泻（19例，4.1%）等，1例患者同时发生呕吐、腹痛和腹泻，其中2例患者发生3级恶心和/或呕吐，1例患者发生3级腹泻。8例（1.7%）患者因消化道毒性暂停用药，4例（0.9%）患者降低剂量，1例患者因呕吐永久停药。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有68例（47.6%）的患者发生消化道不良反应，包括恶心（32例，22.4%）、便秘（29例，20.3%）、呕吐（17例，11.9%）等，其中有1例发生3级恶心，1例发生3级腹泻，1例发生3级口腔疼痛。无消化道相关的严重不良反应发生。有2.1%的患者因消化道不良反应暂停治疗，2.1%的患者进行药物减量，0.7%的患者永久停药。

4、肾毒性

接受本品治疗的患者可发生肾功能检查异常和肾脏疾病等肾毒性，中位发生时间为42天。本品临床研究中，225mg剂量水平有74例（16.09%）患者发生血肌酐升高（63例，13.7%）、肌酐清除率下降（1例，0.2%）、肾损害（4例，0.9%）等肾毒性，未发生严重程度3级或以上的肾脏功能检查异常或肾脏及泌尿系统疾病，低于1%的患者由于肌酐升高、急性肾损伤和肾损害的原因需要中断给药或下调剂量，未发生因肾毒性导致的永久停药。

本品临床研究中排除了肌酐>1.5倍正常值上限和24小时尿肌酐清除率<50mL/min的患者，无此类患者使用本品的数据。与肾脏功能检查正常的患者相比，轻度肾脏功能检查异常的患者（18例）的不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量调整/永久停药不良反应发生率均没有明显差别。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有20例（14.0%）患者发生血肌酐升高、2例（1.4%）发生尿蛋白、2例（1.4%）发生肾小球滤过率降低、2例（1.4%）发生急性肾损伤等肾脏不良反应，未发生3-4级肾脏系统及肾脏功能相关实验室检查的不良反应。未发生肾脏严重不良反应。有1例（0.7%）患者因急性肾损伤暂停治疗，1例（0.7%）患者因肾小球滤过率降低暂停治疗，未发生导致减量和永久停药的肾脏不良反应。

5、间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

接受本品治疗的患者可出现ILD/非感染性肺炎。225mg剂量水平有1例（0.2%）患者发生与药物相关的3级间质性肺病。患者在用药近2个月后出现间质性肺病，表现为活动后胸闷气促、咳嗽、咳痰并痰中带血，按照CTCAE分级为3级，研究者判断与药物相关并永久停药，停药后患者症状持续并死亡。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有3例（2.1%）患者发生3-4级非感染性肺炎的不良反应，1例（0.7%）患者发生3级间质性肺病的不良反应，1例（0.7%）患者发生间质性肺病的严重不良反应。2例（1.4%）患者因非感染性肺炎永久停药。

6、心动过缓

接受本品治疗的患者可出现心动过缓。225mg剂量水平有15例（3.3%）患者报告了心动过缓窦性心动过缓的药物不良反应，严重程度均为1级，中位发生时间为113天。没有患者需要终止治疗或降低剂量。

X396-CL1-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有5例（3.5%）窦性心动过缓、3例（2.1%）心动过缓的不良反应，严重程度均为1-2级。2例（1.4%）患者因心动过缓暂停治疗，1例（0.7%）患者因心动过缓的不良反应进行药物减量，没有患者因心动过缓需要永久停药。

7、眼部疾病

接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病，中位发生时间为20天。本品临床研究中，225mg剂量水平有28例（6.1%）发生了眼部疾病，严重程度均为1级。眼部疾病未发生严重不良反应，没有患者因眼部疾病导致暂停用药、药物减量或永久停药。

X396-CLI-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有15例（10.5%）患者发生眼部疾病的不良反应，严重程度均为1-2级。2例（1.4%）患者因眼部疾病暂停治疗，未发生导致减量和永久停药的眼部疾病不良反应。

8、神经系统影响

接受本品治疗的患者可发生异常感觉、头痛、头晕等神经系统疾病，中位发生时间为10天。本品临床研究中，225mg剂量水平有45例（9.8%）患者发生了包括味觉障碍、头痛、头晕等至少一项在内的神经系统不良反应，其中2例严重程度为3级，包括1例3级头晕和3级烧灼感。未发生神经系统的严重不良反应。1例患者由于头晕导致暂停用药，1例患者因烧灼感降低药物剂量，无患者因神经系统不良反应永久停药。

X396-CL1-301研究中恩沙替尼组（225mg剂量水平）有21例（14.7%）患者发生神经系统疾病的不良反应，严重程度均为1-2级。未发生导致暂停、减量和永久停药的神经系统不良反应。

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。

1、肝毒性

接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物（例如，克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、阿扎那韦、茚地那韦等CYP3A4强抑制剂，和利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂）联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括ALT、AST和总胆红素），之后每月检测一次。出现转氨酶和或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，肝酶（ALT/AST）升高>5倍和/或胆红素>3倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情况，进行剂量调整。

2、皮肤毒性

接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。在医师指导下，轻中度皮肤毒性可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3级及以上皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。发生皮肤毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

3、胃肠道不良反应

接受本品治疗的患者可发生重度胃肠道毒性。患者在服药前不需使用预防性止吐药。建议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重呕吐和/或腹泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液处理。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

4、肾毒性

接受本品治疗的患者可发生肾毒性。推荐患者在基线和盐酸恩沙替尼胶囊治疗期间每1-2月监测血肌酐、肌酐清除率等肾功能指标，有肾功能损害危险因素或既往史的患者可缩短监测周期。尚无足够的信息可以描述中度或重度肾功能不全的患者继续使用恩沙替尼的风险，中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。发生肾毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

5、间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

对于用药过程中出现提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或不明原因加重的患者（如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症），应直接就医，以排除是否为ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品，根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。如果确诊为ILD，则应永久停用本品。

6、心动过缓

本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物（例如，β-受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及地高辛）联用。治疗期间应定期监测心率及血压。如心动过缓具有临床症状，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm，并降低本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品并立即就医；如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm，如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率≥60bpm后，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。

7、眼部疾病

接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病。新发眼部疾病应在医生的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描（OCT）和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力疾病患者继续使用恩沙替尼的风险。如果眼部疾病持续出现或加重，应于眼科就诊检查。发生眼部疾病的患者，应根据严重程度进行剂量调整。

8、神经系统影响

接受本品治疗的患者可发生味觉障碍、头痛、头晕等神经系统疾病。如果神经系统症状持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生的指导下接受相关检查及治疗。发生神经系统不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整。

9、对驾驶和机器操作能力的影响

本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。

1、避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

2、妊娠

目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、内脏及骨骼发育迟缓目畸形发生率升高）。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。

3、哺乳

目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中225mg剂量水平的460例患者中有81例（17.6%）患者的年龄≥65岁，老年患者的不良反应发生率为86.42%，其中3级以上不良反应发生率为34.57%。目前的临床研究数据表明，老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。

1、CYP3A4强抑制剂

目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。

体外试验表明本品的代谢主要可能由CYP3A4介导。与CYP3A4强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

2、P-gp抑制剂

体外试验表明本品可能是P-糖蛋白（P-gp）的底物。与P-gp抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对P-gp有抑制作用的药物（如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康唑、奎尼丁、利托那韦等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

3、CYP3A4强诱导剂和P-gp诱导剂

与CYP3A4强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物（如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

4、其他

体外试验表明恩沙替尼对主要CYP酶均基本无抑制作用和诱导作用，但1μM及10μM浓度的M465（恩沙替尼的主要非活性代谢产物）对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和M465的峰浓度水平相当225mg剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平均峰浓度为435ng/mL，结合M465的人血浆蛋白结合率（97.8%），预计M465最高游离浓度约为9.5ng/mL，这一浓度低于酶诱导试验受试浓度0.1μM对应的浓度（46.5ng/mL），因此如果以游离浓度计，在人体225mg剂量下对应的游离M465浓度达不到产生CYP酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和CYP3A4的底物联合使用时，发生相互作用的风险较小。

目前尚无已知的本品药物过量的病例。应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进行支持治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。

恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，对ALK的半数抑制浓度（IC₅₀）小于0.25nM，对EphrinA2激酶（EPHA2）、MET受体酪氨酸激酶（C-MET）亦可见抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293细胞（过表达EML4-ALKE13；A20）ALK自磷酸化，也可抑制非小细胞肺癌细胞H3122（EML4-ALKE13；A20）ALK磷酸化，同时抑制相应下游信号分子AKT、ERK及mTOR底物-核糖体蛋白（S6）的磷酸化。

恩沙替尼对非小细胞肺癌细胞H3122、H2228，淋巴瘤细胞SUDHL-1以及神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的IC50分别为0.015μM、0.045μM、0.009μM和0.068μM；对c-MET扩增的胃腺癌细胞MKN-45抑制作用的IC₅₀为0.156μM；对转染了克唑替尼耐药突变体EML4-ALK L1196M或C1156Y的Ba/F3细胞抑制作用的IC₅₀分别0.106μM和0.048μM。

1、遗传毒性

恩沙替尼细菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20.40、80mg/kg，可见母体体重及体重增重降低，子宫重量及脏器系数降低，胎盘重量、活胎数、妊娠率、窝胎仔总重及均重降低，胎仔骶尾椎、胸骨节、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化数降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、内脏变异及畸形率、骨骼变异及畸形率升高。该试验中母体毒性的NOAEL为40mg/kg（妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为5.76h·ug/ml，为临床推荐剂量225mg/天暴露量的0.8倍），胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL为20mg/kg（妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为3.75h·yg/ml，为临床推荐剂量225mg/天暴露量的0.5倍）。

在另一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、50、125mg/kg，母体毒性的NOAEL为50mg/kg，胚胎-胎仔发育毒性的NOAEL低于20mg/kg。

3、致癌性

恩沙替尼尚未开展致癌性试验。

1、吸收

肿瘤患者单次口服本品225mg剂量后，中位达峰时间（Tmax）为3h（2-8h），几何平均峰浓度（Cmax）为206ng/mL，几何平均曲线下面积（AUC_0-t）为5230h*ng/mL。

空腹条件下，本品225mg每日一次口服给药，约第8-15天呈现达稳态趋势。达稳态以后，中位Tmax为3h（2-4h）；几何平均Cmax为435ng/mL，几何平均AUC_0-TAU为6950h*ng/mL，平均蓄积率为3.4。

空腹条件下，在150mg至250mg剂量范围内，单次口服或者多次服用本品达稳态后的PK参数与剂量的线性关系不明确。

相对于空腹服药，高脂高热量饮食可使AUC（AUC_0-t和AUCinf）和观察到的最大血药浓度（Cmax）分别降低约25%和37%。Ⅱ期临床研究（BTP-42322）统计结果显示日常饮食（普通餐前或普通餐后）对恩沙替尼的安全性和疗效无明显影响。基于当前已获得的研究数据，本品推荐空腹或与食物同服。

2、分布

肿瘤患者单次口服225mg本品后，本品的表观分布容积几何平均值（Vd/F）为1700L。健康人空腹或餐后单次口服本品225mg后，本品的表观分布容积几何平均值（Vd/F）分别为993L和1320L。提示恩沙替尼在组织内分布广泛。

恩沙替尼与人血浆蛋白的结合率大于90%。

3、代谢

体外研究显示，本品的代谢可能主要由CYP3A4介导。本品对CYP1A2和CYP2B6基本无抑制作用，对CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A（以咪达唑仑为底物）和CYP3A（以睾酮为底物）存在较弱的抑制作用。本品对人肝细胞CYP1A2和CYP2B6无明显诱导作用，高浓度（2μM）本品可能存在对CYP3A4微弱的诱导作用。本品的主要非活性代谢产物M465对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4的IC₅₀均大于50μM，对CYP2C8的IC₅₀为47.74M，均基本无抑制作用；0.1μMM465对CYP1A2、CYP3A4无诱导作用，对CYP2B6有轻微诱导作用（仅在一个供体中与阳性对照相对百分比>20%），1μM及10μMM465对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。

健康受试者单次口服200mg放射性标记的恩沙替尼后，在体内代谢广泛，主要代谢途径为酰胺键水解、氧化、N，N-去丙基等，Ⅱ相代谢产物主要为酰胺键水解代谢产物M465的葡萄糖醛酸结合物。恩沙替尼在血浆中主要以原形药和酰胺键水解产物M465形式存在，其放射性分别占血浆总放射性的27.45%和27.45%，其余代谢产物均低于血浆总放射性6%。

4、清除

本品单剂量给药后，平均消除半衰期（T_1/2）为28.8h。本品225mg一日一次给药后在稳态时的清除率几何平均值（CLss/F）为32.4L/h，低于单剂量225mg口服给药后的清除率（CL/F，41.8L/h）。

健康受试者单次口服放射性标记的恩沙替尼后，原药及代谢产物迅速排出体外，其中粪便的平均总排泄量占给药量的91.00±3.80%（粪便中原形药占给药量的38.12%），尿液的平均总排泄量占给药量的10.21±2.16%（尿液中原形药占给药量的4.39%），本品主要以原形药及代谢产物的形式经粪便排泄。

5、特殊人群

尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，年龄、性别、种族、ALT、AST、白蛋白、总胆红素、ALP、血清肌酐、肾小球滤过率（eGFR）等协变量对恩沙替尼的PK特征均无显著影响。

遮光，密封，25℃以下保存。请将本品置于儿童不能触及的地方。

YBH12852020。

（1）25mg：国药准字H20200009；

（2）100mg：国药准字H20200010。