多替拉韦钠

本品主要成分为多替拉韦钠。

1、多替拉韦钠片：本品为黄色双面凸起的圆形片，一面刻有“SV572”，另一面刻有“50”字样。

2、多替拉韦钠分散片：本品为白色双面凸起的圆形薄膜衣片，一面刻有“SVH7S”，另一面刻有“5”字样，除去包衣后显白色或类白色。

1、多替拉韦钠片：本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人和年满12岁的儿童患者。

2、多替拉韦钠分散片：本品联合其它抗逆转录病毒药物，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人、青少年和年龄≥4周且体重至少3公斤的儿童患者。

1、多替拉韦钠片：50mg（以多替拉韦计）。

2、多替拉韦钠分散片：5mg（按C₂₀H₁₉F₂N₃O₅计）。

多替拉韦钠片/分散片成人一般每日一次，耐药多每日两次，联用特定药时也多每日两次，青少年、儿童依体重年龄定剂量。

一、多替拉韦钠片：

本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。

1、成人：

（1）感染HIV-1且未被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50mg，口服，每日一次。当与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联用时，本品应按每日两次给药。

（2）感染HIV-1且被确诊或临床疑似对整合酶类抑制剂耐药的患者本品的推荐剂量为50mg，每日两次。应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法（见药理毒理－药效学）。在该人群中，应避免本品与某些药物（例如依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联合用药。

（3）漏服药物如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

12岁和12岁以上的青少年：对整合酶类药物不耐药的青少年HIV-1患者中（12至17岁，体重不低于40kg），本品的推荐剂量为50mg，每日一次。

2、老年人：65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同。

3、肾损害：轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）30mL/min，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异。

4、肝损害：在轻度或中度肝损害（Child-PughA或B级）的患者中不需要调整剂量。尚无关于重度肝损害患者（Child-PughC级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品。

5、儿童人群：尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。现有数据见不良反应、药理毒理－药效学、药代动力学，但未给出推荐剂量。

6、给药方法：口服。饭前饭后服用本品均可（参见药代动力学）。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随Q148突变的患者）。

二、多替拉韦钠分散片：

本品应该由具有治疗HIV感染经验的医生进行处方。

1、剂量

（1）成人：

①感染HIV-1且未被确诊对整合酶抑制剂耐药或临床推断对整合酶抑制剂不耐药的患者

本品的推荐剂量为30mg（6片），口服，每日一次。

当与某些药物（例如依非韦仑、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦或利福平）联用时，本品应按每日两次给药。

②感染HIV-1且被确诊或临床推断对整合酶抑制剂耐药的患者

本品的推荐剂量为30mg（6片），每日两次。

建模表明，对于存在耐药史（包括Q148+≥2G140A/C/S、E138A/K/T、L74I继发突变），治疗选择有限（少于2种活性药物）的晚期多重耐药的患者，可考虑增加剂量。

应根据整合酶耐药类型以决定此类患者的用法。

（2）年龄≥4周且体重至少3公斤的青少年、儿童、婴幼儿患者

①对整合酶类抑制剂不耐药的HIV-1患者

根据体重和年龄确定多替拉韦的推荐剂量

3kg至小于6kg：5mg，每日一次。

6kg至小于10kg，<6个月，10mg，每日一次。≥6个月，15mg，每日一次。

10kg至小于14kg：20mg，每日一次。

14kg至小于20kg：25mg，每日一次。

20kg或以上：30mg，每日一次。

或者，若优选该剂量水平，可将剂量平均分为2次进行用药，早晚各一次

用于儿童的分散片备选剂量方案

6kg至小于10kg：<6个月，5mg，每日两次。≥6个月，10mg，每日两次。

10kg至小于14kg：10mg，每日两次。

14kg至小于20kg：15mg，每日两次。

20kg或以上：15mg，每日两次。

②对整合酶类抑制剂耐药的HIV-1患者

没有足够的数据推荐本品在整合酶抑制剂耐药青少年、儿童和婴幼儿中的剂量。

2、薄膜包衣片

本品作为一种分散片，供体重至少为3公斤的4周龄及4周龄以上患者用药，或者供不适于接受薄膜包衣片的患者用药。本品也可作为一种薄膜包衣片，供体重至少为14公斤的6岁及6岁以上患者用药。患者可在分散片和薄膜包衣片间进行转换治疗。但分散片和薄膜包衣片的生物利用度不具有可比性，因此不能以mg/mg为单位进行互换。例如，分散片的推荐成人剂量为30mg，而薄膜包衣片为50mg。在分散片和薄膜包衣片之间进行转换用药的患者应遵循该制剂的具体给药建议。

3、漏服药物

如果患者漏服，必须尽快服用本品，前提是下一次服药时间在4小时之后。如果下一次服药时间在4小时内，患者不得服用漏服剂量，按照常规给药方案服药即可。

4、老年人

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同。

5、肾损害

轻度、中度或重度（肌酐清除率（CrCl）<30mL/分，没有接受透析）肾损害的患者不需要调整剂量。尚无关于接受透析受试者的数据，但预计在此人群中药代动力学无差异。

6、肝损害

在轻度或中度肝损害（Child-PughA或B级）的患者中不需要调整剂量。尚无关于重度肝损害患者（Child-PughC级）的数据；因此在这些患者中必须慎用本品。

7、儿童人群

尚未确定本品在4周龄以下或体重低于3公斤的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。

8、给药方法

口服。

饭前饭后服用本品均可。存在整合酶类耐药的情况下，首选餐后服用本品，以增强暴露（尤其是伴随Q148突变的患者）。分散片可分散在饮用水中，或用饮用水整片吞服。

分散时，水量将取决于处方的药片数量。在服用前，应保证药品完全分散。但是，不应咀嚼、分割或碾碎分散片。必须在制备后30min内进行药物给药。如果已超过30min，则应冲掉所有药物，并配制新的给药溶液。

为了降低窒息风险，患者如需将药片整片吞服，则每次不可吞服超过1片。

一、多替拉韦钠片：

1、免疫系统病证：

不常见：超敏反应、免疫重建炎性综合征。

2、精神病症：

常见：失眠、异常做梦、抑郁、焦虑。

不常见：自杀想法或自杀未遂（主要见于曾患有抑郁症或其他精神疾病的患者）。

3、精神系统病症：

非常常见：头痛。

常见：头晕。

4、胃肠道病症：

非常常见：恶心、腹泻。

常见：呕吐、肠胃气胀、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适。

5、肝胆病症：

不常见：肝炎。

罕见急性肝衰竭。

6、皮肤和皮下组织病症：

常见：皮疹、瘙痒。

7、全身性疾病和给药部位各种反应：

常见：疲乏。

8、实验室检查：

常见：丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。

二、多替拉韦钠分散片：

1、免疫系统病症：不常见超敏反应、免疫重建炎性综合征。

2、精神病症：

常见失眠、异常做梦、抑郁、焦虑。

不常见惊恐发作、自杀想法或自杀企图（主要发生于有抑郁症或其他精神疾病史的患者）。

3、神经系统病症：非常常见头痛。常见头晕。

4、胃肠道病症：非常常见恶心、腹泻。常见呕吐、胃肠胀气、上腹部疼痛、腹痛、腹部不适。

5、肝胆病症：不常见肝炎。罕见急性肝衰竭、胆红素升高。

6、皮肤和皮下组织病症：常见皮疹、瘙痒。

7、肌肉骨骼及结缔组织疾病：不常见关节痛。不常见肌痛。

8、全身性疾病和给药部位各种反应：常见疲乏。

9、各类检查：常见丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高、肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。不常见体重增加。

一、多替拉韦钠片：

1、禁止多替拉韦与吡西卡尼联合使用。

2、已知对多替拉韦或对本品的任何成份过敏者禁用。

二、多替拉韦钠分散片：

1、禁止将多替拉韦与治疗窗窄的药物联合使用。这些药物为有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的底物，包括但不限于氨吡啶（也称为达伐吡啶，参见【药物相互作用】）。

2、已知对多替拉韦或对本品的任何辅料过敏的患者禁用本品。 

1、特别关注的整合酶类耐药

存在整合酶类耐药的情况下，决定使用多替拉韦时，应考虑在病毒株中突变的G140A/C/S、E138A/K/T、L74I发生Q148+2继发突变时，多替拉韦的活性大幅下降（参见毒理-药效学）。存在整合酶类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。

2、超敏反应

使用整合酶抑制剂，包括多替拉韦，曾报告过超敏反应，特征是皮疹、全身性表现，有时存在器官功能障碍，包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果延误停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。

3、免疫重建炎性综合征

开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应，并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始ART之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。相关例子为巨细胞病毒视网膜炎，全身和/或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP]。所有炎性症状必须立刻评价，如有必要，采取治疗。曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病（如Graves病、多肌炎和Gui11ain-Barr综合征），然而发作时间各不相同，有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。

开始本品治疗时，在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，可观察到肝功能指标升高，这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时，应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意。

4、机会性感染

接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV感染无法治愈，仍可发生机会性感染或HIV感染的其它并发症。因此应当由对这些HIV相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。

5、感染的传播

应告知患者尚未证实当前的抗逆转录病毒治疗（包括本品），可阻止通过性接触或血液污染将HIV传播给他人的风险。应继续采取适当的预防措施。

6、药物相互作用

在存在整合酶类耐药的情况下，应避免降低多替拉韦暴露量的因素。这包括与降低多替拉韦暴露量的药品（例如含镁/铝的抗酸剂、铁和钙补充剂、多维生素和诱导剂、依曲韦林（不含增强蛋白酶抑制剂）、替拉那韦/利托那韦、利福平、圣约翰草和某些抗癫痫药物）联合给药。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在开始和停止多替拉韦和二甲双胍合并用药时，应考虑调整二甲双胍的剂量，从而维持血糖控制。二甲双胍经肾脏消除，因此当与多替拉韦联合治疗时，监测肾功能具有重要意义。这种联合用药可能增加中度肾损害（3a期肌酐清除率[CrCl] 45-59 mL/min）患者发生乳酸酸中毒的风险，建议谨慎使用。强烈建议考虑降低二甲双胍的剂量。 

7、骨坏死

尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数），但在晚期HIV疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难，患者必须就诊。

8、脂肪重新分布

在接受抗逆转录病毒联合治疗期间，可观察到体脂重新分布/堆积现象，包括向心性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“类库兴氏综合征表现”。目前尚不明确这些事件的发生机制和远期效应。也尚未确立其因果关系。

9、对驾驶和操作机器能力的影响

尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而，必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

1、生育力

尚无关于多替拉韦对男性或女性生育力影响的数据。动物研究显示多替拉韦对雄性或雌性动物的生育力没有影响。应告知有生育能力的女性（WOCBP）使用多替拉韦的潜在神经管缺陷风险，并建议其采取有效避孕措施。建议在开始使用多替拉韦前进行妊娠检测。如果计划怀孕或在使用多替拉韦期间确诊为妊娠，并处于妊娠早期，则应与患者讨论继续使用多替拉韦与转为其他抗逆转录病毒治疗方案的风险和益处。

2、妊娠期

在博茨瓦纳开展的一项出生结局监测研究（正在进行中）的初步分析表明，与暴露于不含多替拉韦方案的母亲（0.11%）相比，在受孕时暴露于多替拉韦的母亲中，神经管缺陷的发生率（0.19%）增加，截至2020年4月，在这些母亲所产的3591个婴儿中，已报告了7例神经管缺陷。在一般人群中的神经管缺陷发生率为0.5-1例/1000活胎（0.05-0.1%）。由于大多数神经管缺陷见于胎儿发育的前4周内（末次月经后大约6周），该潜在风险将涉及受孕时和妊娠早期暴露于多替拉韦的女性。由于存在神经管缺陷的潜在风险，除非没有替代药物，否则在妊娠前三个月不应使用多替拉韦。

在妊娠妇女中，妊娠中期和妊娠晚期暴露1000例以上结局表明，无证据显示畸形和胎儿/新生儿不良影响的风险增加。只有当预期获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠中期和妊娠晚期使用多替拉韦。

迄今为止分析的来自其他来源的数据（包括抗逆转录病毒药物妊娠用药登记信息、临床试验和上市后数据）不足以解释多替拉韦造成神经管缺陷的风险。

在动物生殖毒性研究中未发现任何不良发育结局，包括神经管缺陷。在动物中显示多替拉韦可穿过胎盘。动物研究未提示生殖毒性方面的直接或间接有害效应。

在抗逆转录病毒药物妊娠用药登记处（APR）中，已在超过600例女性中评价了多替拉韦在妊娠期间的使用情况（截至2019年7月）。APR的现有人体数据未显示多替拉韦的重大出生缺陷风险相比背景发生率增加。

多替拉韦可轻易穿过人体胎盘。在感染HIV的妊娠女性中，多替拉韦在胎儿脐带中的中位（范围）浓度是母体外周血药浓度的1.28倍（1.21-1.28）。

关于多替拉韦对新生儿影响的信息尚不够充分。

3、哺乳期

目前获得的动物毒理学数据显示，多替拉韦经乳汁分泌。在产后10天单次口服50mg/kg的哺乳期大鼠中，乳汁中可以检出多替拉韦，浓度通常高于血浓度。健康专家建议如可能，感染HIV的妇女不要母乳喂养她们的婴儿，以避免HIV的传播。在配方奶喂养不可行的情况下，在抗逆转录病毒治疗期间考虑母乳喂养时应遵循当地官方哺乳和治疗指南。

少量多替拉韦经乳汁分泌。在一项开放性随机研究中，感染HIV初治妊娠女性接受基于多替拉韦的治疗方案，治疗持续至产后两周，母乳中的多替拉韦浓度与母体血浆浓度的中位（范围）比值为0.033(0.021-0.050)。

1、多替拉韦钠片：尚未确定本品在12岁以下或体重低于40kg的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。目前所得的数据见不良反应、药理毒理－药效学、药代动力学，但未给出推荐剂量。

2、多替拉韦钠分散片：尚未确定本品在4周以下或体重低于3公斤的儿童中的安全性和有效性。存在整合酶抑制剂耐药的情况下，可用于推荐本品在儿童和青少年中的剂量的数据尚不充足。

65岁及65岁以上的患者中本品的用药数据有限。尚无证据证实老年患者所需剂量与年轻成人患者不同。

1、多替拉韦对其他药物药代动力学的影响：

在体外，多替拉韦对细胞色素P450（CYP）1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1或UGT2B7等酶类或转运P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、BSEP、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、OCT1、多重耐药蛋白（MRP）2或MRP4等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制（IC50>50μM）。在体外，多替拉韦不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。在体内，多替拉韦对CYP3A4探针咪达唑仑无任何影响。基于这些数据，预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物（例如，逆转录酶和蛋白酶抑制剂：阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。

在药物相互作用研究中，多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义：替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。

在体外，多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白2（OCT2）（IC50=1.93µM）、多药和毒素外排转运子（MATE）1（IC50=6.34µM）和MATE2-K（IC50=24.8µM）。鉴于多替拉韦的体内暴露水平，其在体内影响MATE2-K转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖OCT2或MATE1进行排泄的药物（多非利特、吡西卡尼、二甲双胍）血浆浓度。

在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白：有机阴离子转运蛋白（OAT）1（IC50=2.12µM）和OAT3（IC50=1.97µM）。然而，多替拉韦对OAT底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响，因此，其通过抑制OAT转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。

2、其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响：

多替拉韦主要通过UGT1A1的代谢消除。多替拉韦也是UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp和BCRP的底物，因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。

多替拉韦和其它抑制UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、CYP3A4和/或Pgp的药物同时给药可增加多替拉韦的血浆浓度。

依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用，都显著降低了多替拉韦的血浆浓度，因此需要把多替拉韦的剂量调整为50mg，每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用CYP3A4抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻，且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度，但是无需调整多替拉韦的剂量。使用UGT1A1抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究，没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响，因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。

多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制HIV整合酶。使用纯化HIV1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的IC50为2.7nM和12.6nM。

1、多替拉韦钠片：密封，30℃以下保存。

2、多替拉韦钠分散片：密封，不超过 30℃保存。本品应存储于原包装中。不要取出干燥剂。