阿替利珠单抗注射液

1、本品的活性成分：阿替利珠单抗，一种针对程序性死亡配体1（PD-L1）的人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体。

2、辅料：L-组氨酸，冰醋酸，蔗糖，聚山梨酯20和注射用水。

应为无色至微黄色溶液，不含防腐剂。 

1、小细胞肺癌

本品与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

2、肝细胞癌

本品联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。

3、早期非小细胞肺癌

阿替利珠单抗单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗。

国际抗癌联盟/美国癌症联合会分期系统第7版。

4、转移性非小细胞肺癌

本品用于经国家药品监督管理局批准的检测方法评估为≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性（TC≥50%）或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞（IC）覆盖≥10%的肿瘤面积（IC≥10%）的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。

该适应症是基于IMpower110临床研究中PD-L1高表达受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于ML42606试验证实本品在中国人群的临床获益。

本品联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

1200mg（20ml）/瓶。

本品为静脉输注用药，非小细胞肺癌辅助治疗等单药每3周1200mg；联合用药依方案不同，如小细胞肺癌诱导期每3周第1天1200mg等。首次输注至少60分钟，耐受好后续至少30分钟。

一、用于早期非小细胞肺癌辅助治疗时的患者选择

本品用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性的Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。检测方法为使用经充分验证的抗PD-L1抗体检测试剂（免疫组织化学法），评估福尔马林固定、石蜡包埋的组织切片中NSCLC组织样本，并通过光学显微镜检查，通常根据染色强度高于背景色的膜染色肿瘤细胞百分比（%TC）来确定NSCLC组织中的PD-L1蛋白表达水平。

本品应在专业医生指导下静脉输注给药。不得以静脉推注或快速静脉输注的方式给药。

不得与其他药物使用同一输液管给药。

本品首次静脉输注时间需至少持续60分钟。如果首次输注患者耐受性良好，则随后的输注时间可适当缩短，但至少持续30分钟。

本品与其他药品联合用药时，也应同时参考联用药品的完整处方信息。如在同一天给药，本品应在其联用药品之前先行给药。

1、小细胞肺癌

本品与卡铂和依托泊苷联合用药：

在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注卡铂，之后是依托泊苷。第2天和第3天静脉输注依托泊苷。该方案每3周给药一次，共4个治疗周期。诱导期之后是无化疗的维持期，在此期间每3周静脉输注一次1200mg阿替利珠单抗。

2、肝细胞癌

本品与贝伐珠单抗联合用药：

首先静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注贝伐珠单抗15mg/kg。该方案每3周给药一次。

3、非小细胞肺癌

阿替利珠单抗单药治疗：

静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg。该方案每3周给药一次。

本品与卡铂或顺铂和培美曲塞联合用药：

在诱导期，第1天静脉输注阿替利珠单抗，推荐剂量为1200mg，继之以静脉输注培美曲塞500mg/m²，之后是卡铂AUC6mg/mL/min或顺铂75mg/m²。该方案每3周给药一次，共4个或6个治疗周期。诱导期之后是维持期，在此期间每3周静脉输注一次1200mg阿替利珠单抗和培美曲塞500mg/m²。

二、治疗持续时间

患者可接受本品治疗直至临床获益消失或出现不可接受的毒性。

对于早期非小细胞肺癌，患者可接受本品治疗1年，除非疾病复发或出现不可接受的毒性。

三、延迟或遗漏用药

如果在预定日期漏用了本品，应尽快给药。并应调整给药计划，使2次给药之间间隔3周。

四、剂量调整

不建议减少本品的剂量。

五、针对免疫相关性不良反应的剂量调整

针对特定药物不良反应（参见【注意事项】和【不良反应】）的推荐剂量调整方案详见药品说明书。

对于其他免疫相关性反应，根据反应的类型和严重程度，发生2级或3级免疫相关性不良反应时应暂停本品治疗，并开始皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量）。如果症状改善至≤1级时，则应根据临床情况对皮质类固醇逐渐减量。如果事件在12周内改善至≤1级，而且皮质类固醇剂量减至每日≤10mg口服泼尼松或等效剂量，则可恢复本品治疗。

若发生4级免疫相关性不良反应，或在发生不良反应后12周内皮质类固醇的剂量无法减少至每日≤10mg泼尼松或等效剂量时，应永久停止本品治疗。

六、特殊用药说明

1、儿童用药

尚未确立本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性。

2、老年用药

年龄≥65岁患者无需调整剂量。

3、肝功能损伤

轻度或中度肝功能损伤患者无需调整剂量。本品在重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐使用；如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。

4、肾功能损伤

肾功能损伤患者无需调整剂量。

5、使用、处理和处置的特殊说明

（1）稀释说明

应由专业医疗人员使用无菌技术来配制本品。使用无菌针头和注射器配制阿替利珠单抗。从药瓶中抽出所需体积的本品浓缩液，并使用0.9%氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。只能使用0.9%氯化钠注射液进行稀释。

本品不得与其他药品混合。

本品不含防腐剂，因此每瓶药物仅供单次使用。丢弃任何未使用的部分。

（2）配伍禁忌

未观察到本品与聚氯乙烯/聚烯烃/聚乙烯/聚丙烯输液袋的药品接触表面之间存在不相容性。另外，对于由聚醚砜或聚砜组成的在线过滤膜，以及由聚氯乙烯、聚乙烯、聚丁二烯或聚醚氨酯组成的输液装置和其他输液辅助器，未观察到与本品的不相容性。

（3）未使用/过期药品的处置

应尽量减少环境中药物的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免按家庭垃圾处置本品。如果当地有条件的话，使用已建立的“收集系统”处置。

本品不良反应多样，单药治疗常见疲乏等，联合治疗新发现贫血等；涉及多系统器官，有免疫相关性肺炎、肝炎等特定不良反应，上市后监测还发现一些罕见不良反应。

临床试验

一、安全性特征总结

阿替利珠单抗单药治疗的安全性基于3178例多种肿瘤类型患者的汇总数据。最常见的不良反应（＞10%）为疲乏（35.9%）、食欲下降（25.5%）、恶心（23.5%）、咳嗽（20.8%）、呼吸困难（20.5%）、发热（20.1%）、腹泻（19.7%）、皮疹（19.3%）、骨骼肌肉疼痛（15.4%）、背痛（15.3%）、呕吐（15.0%）、乏力（14.5%）、关节痛（13.9%）、瘙痒症（12.6%）、尿路感染（11.6%）和头痛（11.1%）。

阿替利珠单抗联合其他药物治疗的安全性基于4371例多种类型肿瘤患者的汇总数据。与单药治疗相比新发现的以及发生频率差异具有临床意义的最常见的不良反应（≥20%）为贫血（36.8%）、中性粒细胞减少症（35.8%）、血小板减少症（27.7%）、脱发（26.4%）、便秘（25.7%）、以及周围神经病（23.0%）。

有关严重不良反应的更多详细内容，请参阅【注意事项】。

二、不良反应汇总表

以下列出了阿替利珠单抗单药或联合治疗情况下的药物不良反应（ADR）。按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。已知在阿替利珠单抗或化疗单独治疗期间出现的不良反应可能发生于这些药物联合治疗期间，即使联合治疗临床试验中未报道这些反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）或十分罕见（<1/10000）。在各频率分组中，不良反应按严重程度由高到低依次排列。

接受阿替利珠单抗治疗的患者中发生的不良反应总结

1、血液及淋巴系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见血小板减少症。罕见嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症。常见淋巴细胞减少症。

2、心脏器官疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见心包疾病。罕见心肌炎。

3、内分泌系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见甲状腺功能减退症。偶见甲状腺功能亢进症、肾上腺功能不全、糖尿病。罕见垂体炎。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见甲状腺功能减退症。常见甲状腺功能亢进症。偶见肾上腺功能不全、垂体炎。

4、胃肠系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见腹泻、恶心、呕吐。常见吞咽困难、结肠炎、腹痛、口咽疼痛、口干。偶见胰腺炎。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见便秘。常见口腔黏膜炎。

5、全身性疾病及给药部位各种反应

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见疲乏、乏力、发热。常见寒战、流感样疾病、输液相关反应。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见外周水肿。

6、肝胆系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见ALT升高、AST升高、肝炎。

7、免疫系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见超敏反应。

8、感染及侵染类疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见尿路感染。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见肺部感染。

9、各类检查

（1）阿替利珠单抗联合治疗：常见血碱性磷酸酶升高。

10、代谢及营养类疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见食欲下降。常见低钾血症、低钠血症、高血糖。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：常见低镁血症。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见关节痛、背痛、骨骼肌肉疼痛。偶见肌炎。

12、各类神经系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见头痛。偶见格林-巴利综合征、脑膜脑炎。罕见肌无力综合征、面瘫、脊髓炎。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见周围神经病。常见头晕、味觉倒错、晕厥。

13、肾脏及泌尿系统疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见血肌酐升高。罕见肾炎。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：常见蛋白尿。偶见肾炎。

14、呼吸系统、胸及纵隔疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见咳嗽、呼吸困难。常见缺氧、肺炎、鼻咽炎。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见鼻咽炎。常见发音困难。

15、皮肤及皮下组织类疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：十分常见皮疹、瘙痒症。常见皮肤干燥。偶见银屑状况、重度皮肤不良反应。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见脱发。偶见重度皮肤不良反应。

16、血管与淋巴管类疾病

（1）阿替利珠单抗单药治疗：常见低血压。

（2）阿替利珠单抗联合治疗：十分常见高血压。

三、特定不良反应描述

以下数据反映了阿替利珠单抗单药治疗的显著不良反应信息。列出了阿替利珠单抗与其他药物联合治疗时，发生率与阿替利珠单抗单药治疗之间存在临床相关差异的显著不良反应。针对以下不良反应的管理指南参见【注意事项】：

1、免疫相关性肺炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，2.7%（87/3178）的患者报告了肺炎。在这87例患者中，发生了1例致死性事件。至事件发生的中位时间为3.4个月（范围：0.1-24.8个月）。中位持续时间为1.4个月（范围：0-21.2个月）。有12（0.4%）例患者因肺炎导致阿替利珠单抗治疗终止。有1.6%（51/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因肺炎需要接受皮质类固醇治疗。

在接受阿替利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的患者中，有5.9%（131/2223）的患者报告了肺炎。在这131例患者中，共发生了6例致死性事件。至事件发生的中位时间为4.3个月（范围：0.3-27.4个月）。中位持续时间为2.3个月（范围：0.1-22.1个月）。有43（1.9%）例患者因肺炎导致阿替利珠单抗治疗终止。有4.5%（100/2223）的阿替利珠单抗治疗患者因肺炎需要接受皮质类固醇治疗。

2、免疫相关性肝炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，2.0%（62/3178）的患者报告了肝炎。在这62例患者中，2例事件导致死亡。至事件发生的中位时间为1.5个月（范围：0.2-18.8个月）。中位持续时间为2.1个月（范围：0-22.0个月）。有6（0.2%）例患者因肝炎导致阿替利珠单抗治疗终止。有0.6%（18/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因肝炎需要接受皮质类固醇治疗。

3、免疫相关性结肠炎

接受阿替利珠单抗治疗的患者中，1.1%（34/3178）的患者报告了结肠炎。至事件发生的中位时间为4.7个月（范围：0.5-17.2个月）。中位持续时间为1.2个月（范围：0.1-17.8个月）。有8（0.3%）例患者因结肠炎导致阿替利珠单抗治疗终止。有0.6%（19/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因结肠炎需要接受皮质类固醇治疗。

4、免疫相关性内分泌疾病

（1）甲状腺疾病

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，5.2%（164/3178）的患者报告了甲状腺功能减退症，至事件发生的中位时间为4.9个月（范围：0-31.3个月）；0.9%（30/3178）的患者报告了甲状腺功能亢进症，至事件发生的中位时间为2.1个月（范围：0.7-15.7个月），中位持续时间为2.6个月（范围：0-17.1个月）。

4.9%（23/473）的接受阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者发生甲状腺功能亢进。1例（0.2%）患者因甲状腺功能亢进而停药。

（2）肾上腺功能不全

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.3%（11/3178）的患者报告了肾上腺功能不全，至事件发生的中位时间为5.5个月（范围：0.1-19.0个月），中位持续时间为16.8个月（范围：0-16.8个月）。肾上腺功能不全导致1例（<0.1%）患者终止阿替利珠单抗治疗。有0.3%（9/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因肾上腺功能不全需要接受皮质类固醇治疗。

1.5%（7/473）接受阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者发生肾上腺功能不全。0.8%（4/473）接受阿替利珠单抗联合卡铂和白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者发生需要使用皮质类固醇的肾上腺功能不全。

（3）垂体炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，<0.1%（2/3178）的患者报告了垂体炎，中位事件发生时间为7.2个月（范围：0.8-13.7个月）。1例患者需要使用皮质类固醇，并且终止阿替利珠单抗治疗。

接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂治疗的患者中，0.8%（3/393）的患者报告了垂体炎。至事件发生的中位时间为7.7个月（范围：5.0-8.8个月）。两例患者需要使用皮质类固醇。一例患者因垂体炎终止治疗。

（4）糖尿病

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.3%（10/3178）的患者报告了糖尿病，至事件发生的中位时间为4.2个月（范围：0.1-9.9个月），中位持续时间为1.6个月（范围：0.1-15.2）。有3例（<0.1%）患者因糖尿病导致阿替利珠单抗治疗终止。

5、免疫相关性脑膜脑炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.4%（14/3178）的患者报告了脑膜脑炎，至事件发生的中位时间为0.5个月（范围：0-12.5个月），中位持续时间为0.7个月（范围：0.2-14.5*个月）。有0.2%（6/3178）的阿替利珠单抗治疗患者需要接受皮质类固醇治疗。有4例（0.1%）患者因脑膜脑炎终止阿替利珠单抗治疗。

6、免疫相关性神经病变

（1）格林-巴利综合征和脱髓鞘性多发神经病

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.2%（5/3178）的患者报告了神经病变，包括格林-巴利综合征（Guillain-Barre综合征）和脱髓鞘性多发性神经病，至事件发生的中位时间为7.0个月（范围：0.6-8.1个月），中位持续时间为8.0个月（0.6-8.3*个月）。有1例（<0.1%）患者因格林-巴利综合征导致阿替利珠单抗治疗终止。有<0.1%（2/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因格林-巴利综合征接受皮质类固醇治疗。

（2）免疫相关性面瘫

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，<0.1%（1/3178）的患者报告了面瘫。至事件发生的时间为1.0个月。持续时间为1.1个月。该事件不需要使用皮质类固醇，且该事件未导致停用阿替利珠单抗。

7、免疫相关性脊髓炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，<0.1%（1/3178）的患者报告了脊髓炎。至事件发生的时间为0.8个月。该事件需要使用皮质类固醇，但未导致停用阿替利珠单抗。

8、免疫相关性胰腺炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.6%（18/3178）的患者报告了胰腺炎，包括淀粉酶升高和脂肪酶升高，至事件发生的中位时间为5.0个月（范围：0.3-16.9个月），中位持续时间为0.8个月（范围：0.1-12.0个月）。胰腺炎导致3例（<0.1%）患者终止阿替利珠单抗治疗。有0.1%（4/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因胰腺炎接受皮质类固醇治疗。

9、免疫相关性肌炎

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.4%（13/3178）的患者报告了肌炎，至事件发生的中位时间为5.1个月（范围：0.7-11个月），中位持续时间为5.0个月（范围：0.7-22.6个月）。肌炎导致1例（<0.1%）患者终止阿替利珠单抗治疗。有0.2%（7/3178）的阿替利珠单抗治疗患者因肌炎接受皮质类固醇治疗。

10、免疫相关性肾炎

小于0.1%（3/3178）的接受阿替利珠单抗单药治疗的患者发生肾炎。中位发作时间为13.1个月（范围：9.0-17.5个月）。中位持续时间为2.8个月（范围：0.5-9.5*个月）。肾炎导致2例（<0.1%）患者终止阿替利珠单抗治疗。1例患者需要使用皮质类固醇。

11、免疫相关性重度皮肤不良反应

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.7%（22/3178）的患者出现重度皮肤不良反应（SCAR）。至事件发生的中位时间为5.9个月（范围：0.1个月～15.5个月）。中位持续时间为1.6个月（范围：0～22.1*个月）。3例（＜0.1%）患者出现导致阿替利珠单抗治疗终止的SCAR。接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，0.2%（6/3178）的患者出现需使用全身性皮质类固醇治疗的SCAR。

12、免疫相关性心包疾病

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，1.4%（45/3178）的患者出现心包疾病。至事件发生的中位时间为1.4个月（范围：0.2～17.5个月）。中位持续时间为1.4个月（范围：0～19.3个月）。3例（＜0.1%）患者出现导致阿替利珠单抗治疗终止的心包疾病。0.2%（7/3178）的患者出现需使用皮质类固醇治疗的心包疾病。

13、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症

接受阿替利珠单抗单药治疗的患者中，<0.1%（1/3178）的患者报告了嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。至事件发生的时间为1.6个月。持续时间为1.4个月。HLH导致1例患者（<0.1%）停用阿替利珠单抗。患者不需要使用皮质类固醇。。

14、免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，阿替利珠单抗存在发生免疫反应的可能性。在多项III期研究汇总评估中，13.1%-36.4%的患者在治疗中出现抗药抗体（ADA），4.3%-19.7%的患者产生中和抗体(NAbs)。ADA和NAb的情况对阿替利珠单抗的药代动力学，有效性或安全性不会产生临床相关影响。

15、上市后经验

在阿替利珠单抗上市后监测中识别出以下药物不良反应。来自上市后监测的药物不良反应按MedDRA系统器官分类列示。

来自上市后监测的药物不良反应

（1）血液及淋巴系统疾病：罕见嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症。

（2）心脏器官疾病：常见心包疾病。

（3）各类神经系统疾病：罕见面瘫、脊髓炎。

本品禁用于已知对阿替利珠单抗或本品任何辅料过敏的患者。

1、一般事项

为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记明（或注明）所使用药品的商品名和批号。

2、免疫相关性肺炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肺炎病例，包括致死性病例。应根据临床实际情况监测患者的肺炎体征和症状。对疑似肺炎患者进行影像学检查。

对于2级肺炎，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并开始1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的治疗。如果症状改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于3级或4级肺炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

3、免疫相关性肝炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肝炎病例，其中有一些导致死亡。应根据临床实际情况监测患者的肝炎体征和症状。在阿替利珠单抗治疗之前对天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素进行监测，并在阿替利珠单抗治疗期间进行定期监测。对于基线肝功能检查（LFT）异常的患者，应考虑给予适当的管理。

非肝细胞癌患者中对于2级事件，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并开始1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的治疗。如果事件改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于3级或4级事件，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

肝细胞癌患者中，如果基线时ALT或AST在正常范围内，之后升高至>3×-≤10×ULN，或者基线时ALT或AST>1-≤3×ULN，之后升高至>5×-≤10×ULN，以及基线时ALT或AST>3×-≤5×ULN，之后升高至>8×-≤10×ULN，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并开始1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的治疗。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。如果ALT或AST升高至>10×ULN或总胆红素升高至>3×ULN，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

4、免疫相关性结肠炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到腹泻或结肠炎病例。应根据临床实际情况监测患者的结肠炎体征和症状。

对于2级或3级腹泻，应暂停使用阿替利珠单抗治疗。对于2级腹泻或结肠炎，如果症状持续超过5天或复发，则应开始1至2mg/kg/天的泼尼松或等效剂量的治疗。对于3级腹泻或结肠炎，应开始静脉注射皮质类固醇（1至2mg/kg/日甲基强的松龙或等效剂量）进行治疗。症状改善后，应开始使用1至2mg/kg/天的泼尼松或等效剂量进行治疗。如果症状改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

5、免疫相关性内分泌疾病

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症、肾上腺功能不全、垂体炎和1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒。应根据临床实际情况监测患者的内分泌疾病临床体征和症状。在阿替利珠单抗治疗之前以及治疗期间定期监测甲状腺功能。对于基线甲状腺功能检查异常的患者，应考虑给予适当的管理。无症状的甲状腺功能检查异常患者可接受阿替利珠单抗治疗。

甲状腺功能异常的无症状患者可以接受阿替利珠单抗治疗。对于症状性甲状腺功能减退症，应暂停使用阿替利珠单抗，并根据需要开始甲状腺激素替代性治疗。对于有症状的甲状腺功能亢进症，应暂停使用阿替利珠单抗，并根据需要使用抗甲状腺药物。当症状得到控制并且甲状腺功能改善时，可以恢复使用阿替利珠单抗治疗。

对于症状性肾上腺功能不全，应暂停使用阿替利珠单抗，并开始静脉注射皮质类固醇（1至2mg/kg/日的甲基强的松龙或等效剂量）进行治疗。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。如果症状改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，并且患者在接受替代治疗（如果需要）后状况稳定，则可恢复治疗。

对于2级或3级垂体炎，应暂停使用阿替利珠单抗，并应开始静脉注射皮质类固醇（1至2mg/kg/天甲基强的松龙或等效剂量）进行治疗，并根据需要使用激素替代性治疗。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。如果症状改善至≤1级，则应在≥1个月时间内逐渐减少皮质类固醇。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，并且患者接受替代治疗（如果需要）情况稳定，则可恢复治疗。对于4级垂体炎，应永久停用阿替利珠单抗治疗。

1型糖尿病应使用胰岛素治疗。对于3级或以上高血糖症（空腹血糖>250mg/dL或13.9mmol/L），应暂停使用阿替利珠单抗。如果通过胰岛素替代治疗使病情得到控制，可以恢复阿替利珠单抗治疗。

6、免疫相关性脑膜脑炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到脑膜脑炎。应根据临床实际情况监测患者的脑膜炎或脑炎临床体征和症状。

对于任何级别的脑膜炎或脑炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。应开始静脉注射皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/日甲基强的松龙或等效剂量）。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。

7、免疫相关性神经病变

已在接受阿替利珠单抗治疗的患者中观察到可能危及生命的肌无力综合征/重症肌无力或格林-巴利综合征和面瘫。应根据临床实际情况监测患者的运动和感觉神经病症状。

对于任何级别的肌无力综合征/重症肌无力或格林-巴利综合征，都必须永久停用阿替利珠单抗治疗。应考虑开始全身性皮质类固醇激素（剂量为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量）。

对于1级或2级面瘫，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并应开始使用1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的全身皮质类固醇治疗。对于3级或4级面瘫，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

8、免疫相关性脊髓炎

在阿替利珠单抗临床试验中观察到脊髓炎。应密切监测提示有脊髓炎体征和症状的患者。对于2至4级脊髓炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

9、免疫相关性胰腺炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高。应根据临床实际情况，密切监测提示急性胰腺炎的体征和症状。

当出现3级或以上血清淀粉酶或脂肪酶水平升高、或2级或3级胰腺炎，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并且应使用静脉注射皮质类固醇（1至2mg/kg/日甲基强的松龙或等效剂量）治疗。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。当血清淀粉酶和脂肪酶水平在12周内改善至≤1级、胰腺炎症状已痊愈、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量时，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于4级或任何级别的复发性胰腺炎，应永久停用阿替利珠单抗治疗。

10、免疫相关性心肌炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到心肌炎，包括致死性事件。应根据临床实际情况监测患者的心肌炎体征和症状。心肌炎也可能是肌炎的临床表现，应进行相应管理。

如果发生2级及以上心肌炎，则必须永久停用阿替利珠单抗治疗，并应开始静脉注射皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/日甲基强的松龙或等效剂量）。一旦症状改善，可改为1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量口服治疗。

11、免疫相关性肌炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到肌炎，包括致死性事件。应根据临床实际情况监测患者的肌炎体征和症状。对于可能出现肌炎的患者，应监测其心肌炎体征。

对于2级或3级肌炎，应停止使用阿替利珠单抗治疗，并应开始皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/天泼尼松或等效剂量）。如果症状改善至≤1级，则根据临床指征逐渐降低皮质类固醇剂量。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg（口服）或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于4级或3级复发性肌炎，或在发作后12周内无法将皮质类固醇剂量降至≤10mg泼尼松/日等效剂量，则应永久停用阿替利珠单抗治疗。

12、免疫相关性肾炎

已在阿替利珠单抗的临床试验中已观察到肾炎。应根据临床实际情况监测患者的肾功能变化。

对于2级肾炎，应暂停使用阿替利珠单抗治疗，并应开始使用1至2mg/kg/日泼尼松或等效剂量的全身皮质类固醇治疗。如果事件在12周内改善至≤1级、皮质类固醇剂量减至泼尼松每日≤10mg或等效剂量，则可恢复阿替利珠单抗治疗。对于3级或4级肾炎，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

13、输液相关反应

已在阿替利珠单抗治疗中观察到输液相关反应。出现1级或2级输液相关反应的患者应降低输液速度或中断治疗。出现3级或4级输液相关反应的患者应永久停用阿替利珠单抗。在密切监测的情况下，出现1级或2级输液相关反应的患者可以继续接受阿替利珠单抗治疗；可考虑用解热药和抗组胺药预防。

14、嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症

在接受阿替利珠单抗治疗的患者中报告了嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），包括致死性病例。细胞因子释放综合征的表现不典型或延长时，应考虑HLH。应监测患者的HLH临床体征和症状。对于疑似嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症，无论严重度如何，必须永久停用阿替利珠单抗治疗。

15、免疫相关性重度皮肤不良反应

接受阿替利珠单抗治疗的患者报告了免疫相关性重度皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）和药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的病例。应监测患者的疑似重度皮肤反应，并排除其他病因。基于不良反应的严重程度给予相应的处理，对于3级皮肤反应的患者，应暂停阿替利珠单抗给药直至恢复至≤1级，并应给予皮质类固醇。对于4级皮肤反应的患者，应永久终止治疗并给予皮质类固醇。

对于疑似SCAR，患者应转诊至专科医生处进行进一步诊断和治疗。对于疑似SJS、TEN或DRESS的患者，应暂停阿替利珠单抗治疗。对于确诊SJS、TEN或DRESS的患者，应永久终止阿替利珠单抗治疗。

在既往接受其他免疫刺激抗癌药物治疗后出现重度或危及生命的皮肤不良反应的患者中，应慎用阿替利珠单抗。

16、免疫相关性心包疾病

已在阿替利珠单抗的临床试验中观察到心包疾病，包括心包炎、心包积液和心包填塞，其中部分导致死亡。应监测患者的心包疾病临床体征和症状。剂量调整建议参见【用法用量】。

17、其他免疫相关性不良反应

在临床试验或同类其他产品中报告过以下有临床意义的免疫相关性不良反应：全身性炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、外展神经麻痹、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、葡萄膜炎、虹膜炎和血管炎。

对于疑似2级免疫相关性不良反应，排除其他原因并根据临床指征给予皮质类固醇治疗。对于重度（3级或4级）不良反应，给予皮质类固醇，泼尼松1至2mg/kg/天或等效剂量，然后逐渐减量。根据不良反应的严重程度，中断或永久停药。

如果葡萄膜炎与其他免疫相关性不良反应同时发生，则需评估Vogt-KoyanagiHarada综合征，已在该类别的其他产品中观察到该综合征，可能需要全身性类固醇治疗，以降低永久性视力丧失的风险。

18、特殊人群

自身免疫性疾病患者从阿替利珠单抗的临床试验中排除。尚未获得自身免疫性疾病患者的相关数据，此类患者应慎用阿替利珠单抗，而且使用之前应评估潜在的风险-获益。

19、胚胎-胎儿毒性

基于作用机制，阿替利珠单抗的使用可能对胎儿造成伤害。动物研究已经证明了PDL1/PD-1途径的抑制可导致发育中的胎仔发生致死性免疫相关性排斥反应的风险增加。

应告知孕妇对胎儿的潜在风险。育龄期女性应在阿替利珠单抗治疗期间以及末次给药后5个月内采取有效的避孕措施。

20、药物滥用与药物依赖性

尚无可报告的数据。

21、对驾驶和机械操作能力的影响

尚未开展过对驾驶和机械操作能力的影响研究。

1、具有生育能力的女性和男性

（1）生育力

基于动物研究，接受阿替利珠单抗治疗期间会损伤具有生育能力的女性患者的生育力。

（2）避孕

育龄期女性患者在接受阿替利珠单抗治疗期间以及末次给药后至少 5 个月内，应当采取有效的避孕措施。

2、妊娠期用药

尚未在妊娠女性中进行阿替利珠单抗的临床研究。妊娠期内不建议使用阿替利珠单抗，除非对母体的潜在获益大于对胎儿的潜在风险。

3、哺乳期用药

目前尚不清楚阿替利珠单抗是否会分泌至人乳。尚未开展旨在评估阿替利珠单抗对乳汁分泌的影响或乳汁中是否含阿替利珠单抗的研究。因为对婴儿哺乳的潜在伤害尚不明确，须停止哺乳或停止阿替利珠单抗治疗。

本品在该人群中的安全性和有效性尚未确定。在一项临床试验的儿童患者中，阿替利珠单抗未显示临床获益。

≥65岁和65岁以下患者之间安全性和有效性总体上无差异。

未对阿替利珠单抗开展正式的药代动力学药物相互作用的研究。由于阿替利珠单抗通过分解代谢从循环中清除，预计不会发生代谢性药物-药物相互作用。 

尚未获得关于本品药物过量的信息。若出现药物过量，应密切监测患者的不良反应症状或体征，并进行适当的对症治疗。

PD-L1可表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上，有助于在肿瘤微环境中的抑制抗肿瘤免疫应答。当PD-L1与T细胞及抗原递呈细胞上的PD-1和B7.1受体结合时，可抑制细胞毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子释放。

阿替利珠单抗是一种可直接结合PD-L1并阻断与PD-1和B7.1受体之间的交互作用的单克隆抗体，解除PD-L1/PD-1产生免疫应答抑制，包括重新激活抗肿瘤免疫应答而不激活抗体依赖性细胞毒性。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-L1活性可引起肿瘤生长减慢。

1、遗传毒性

尚未开展阿替利珠单抗的遗传毒性研究。

2、生殖毒性

未开展阿替利珠单抗的生育力研究。但是，在食蟹猴26周重复给药毒性研究中包含了雄性和雌性食蟹猴生殖器官的评估。每周给药1次，暴露量约为人体推荐剂量估计暴露量AUC的6倍时，阿替利珠单抗高剂量组可引起雌性猴月经周期紊乱，且卵巢中缺乏新鲜黄体，该效应在停药恢复期内可逆。对雄性生殖器官未见影响。

尚未在动物中开展阿替利珠单抗的生殖毒性或胚胎发育研究。通过文献评估对生殖的影响，显示PD-L1/PD-1信号通路的主要功能是通过保持母体对胎儿的免疫耐受以维持妊娠。妊娠小鼠模型中显示，阻断PD-L1信号可破坏对胎儿的免疫耐受，并增加胎仔流产。因此，妊娠期给予阿替利珠单抗的潜在风险包括流产率或死胎增加。文献报道，未见与PD-L1/PD-1信号通路阻断相关的胎儿畸形，但是，在PD-1与PD-L1基因敲除小鼠中可见免疫介导的疾病。基于其作用机制，胎儿暴露于阿替利珠单抗可能会增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫反应的风险。

没有关于人乳中是否存在阿替利珠单抗、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于人类IgG在人乳中分泌，因此对婴儿的吸收和伤害的可能性未知。由于阿替利珠单抗母乳喂养婴儿可能出现潜在的严重不良反应，建议女性在治疗期间和最后一次给药后至少5个月不要母乳喂养。

3、动物毒理学/药理学

在动物模型中，抑制PD-L1/PD-1信号传导可增加某些感染的严重性，并增强炎症反应。与野生型对照相比，结核分枝杆菌感染的PD-1基因敲除小鼠表现出显著降低存活率，这与这些动物体内增加的细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1基因敲除小鼠与接受PD-L1阻断抗体的小鼠也表现出淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染后存活率降低。

4、致癌性

尚未开展阿替利珠单抗的致癌性研究。

在剂量范围为0.01mg/kg-20mg/kg和1200mg，每3周一次，以及840mg，每2周一次的多项临床试验的患者中分析了阿替利珠单抗的药代动力学。在1mg/kg-20mg/kg剂量范围内，阿替利珠单抗暴露量随剂量呈比例性升高。一项纳入472例患者的群体PK分析使用含一阶消除的线性两室分布模型，描述了剂量范围1-20mg/kg内阿替利珠单抗的药代动力学。基于药代动力学模型，阿替利珠单抗840mg每2周给药一次和1200mg每3周给药一次以及1680mg每4周给药一次的总暴露量相当。一项群体药代动力学分析表明，多次给药后6-9周后达到稳态。各给药方案的最大全身累积比为3.3。

基于一项暴露量、安全性和有效性数据分析，以下因素没有临床相关效应：年龄（2-89岁）、体重、性别、ADA阳性状态、白蛋白水平、肿瘤负荷、地区或种族、肾功能损伤、轻度肝功能损伤、PD-L1表达水平或ECOG体力状况。

1、吸收

阿替利珠单抗采用静脉输注给药。未针对其他给药途径开展研究。

2、分布

群体药代动力学分析表明，典型患者中央室分布容积（V1）为3.28L，稳态容积（Vss）为6.91L。代谢尚未直接研究阿替利珠单抗的代谢。抗体主要通过分解代谢被清除。

3、消除

群体药代动力学分析表明，阿替利珠单抗的清除率为0.200L/天，典型的终末消除半衰期（t_1/2）为27天。

4、特殊人群中的药代动力学

（1）儿童人群

在儿童（＜18岁，n=69）和年轻成人患者（18-30岁，n=18）中实施的一项早期、多中心、开放性研究的药代动力学研究结果显示，按体重标准化后，接受15mg/kg阿替利珠单抗治疗的儿童患者与接受1200mg阿替利珠单抗（每3周一次）治疗的年轻成人患者中阿替利珠单抗的清除率和分布容积相似，儿童患者的暴露量呈随体重降低而降低的趋势。这些差异与阿替利珠单抗浓度下降至治疗目标暴露量以下无关。＜2岁儿童中的数据有限，因此无法在此年龄患者得出明确的结论。

（2）老年人群

未在老年患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。在群体药代动力学分析中评估了年龄对阿替利珠单抗药代动力学的影响。根据年龄范围21-89岁且中位年龄为62岁的患者（n=472）数据，年龄并非影响阿替利珠单抗药代动力学的显著协变量。在<65岁患者（n=274）、65-75岁患者（n=152）和>75岁患者（n=46）中，未观察到阿替利珠单抗药代动力学出现具有临床意义的差异。

（3）肾功能损伤

未在肾功能损伤患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。在群体药代动力学分析中，与肾功能正常患者（eGFR≥90mL/min/1.73m2；n=140）相比，轻度肾功能损伤（eGFR为60-89mL/min/1.73m²；n=208）或中度肾功能损伤（eGFR为30-59mL/min/1.73m²；n=116）患者的阿替利珠单抗清除率未出现具有临床意义的差异。仅少数患者存在重度肾功能损伤（eGFR为15-29mL/min/1.73m²；n=8）。

（4）肝功能损伤

未在肝功能损伤患者中开展专门的阿替利珠单抗研究。在群体药代动力学分析中，轻度肝功能损伤（胆红素≤ULN且AST>ULN，或胆红素>1.0-1.5×ULN，AST为任意值）或中度肝功能损伤（胆红素>1.5-3.0×ULN，AST为任意值）患者之间的阿替利珠单抗清除率未出现具有临床意义的差异。尚未获得重度（胆红素>3.0×ULN，AST为任意值）肝功能损伤患者的数据。肝功能损伤的定义依据美国国家癌症研究所（NCI）有关肝功能障碍的标准。

2℃-8℃避光贮存。请勿冷冻。请勿振摇。

进口药品注册标准：JS20220045。

进口药品注册证号：S20200004。