赛瑞替尼

本品的主要成分为赛瑞替尼。

本品内容物为白色至类白色粉末。

本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

150mg。

每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。只要观察到临床效益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果忘记服药，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。

1、安全性特征概述：

（1）下列药物不良反应反映的是925例接受每日一次空腹口服750mg剂量治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者塞瑞替尼的暴露情况，这些患者来自7项临床研究，包括2项随机、阳性对照的Ⅱ期研究（A2301（ASCEND-4）和A2303（ASCEND-5））。塞瑞替尼750mg空腹给药的中位暴露时间为44.9周（范围：0.1-200.1周）。62.2%患者发生了剂量下调，74.8%患者发生了给药中断。导致永久终止本品治疗的不良事件发生率为12.1%。导致终止本品治疗的最常见不良事件（AE）（>0.5%）为感染性肺炎（0.6%）和呼吸衰竭（0.6%）。

（2）750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率>10%的药物相关不良反应（ADRS）包括腹泻、恶心、呕吐、肝脏实验室检查异常、疲劳、腹痛、食欲下降、体重减轻、便秘、血肌酐升高、皮疹、贫血和食管疾病。

（3）750mg空腹给予本品治疗的患者中发生率>5%的3/4级ADR包括肝脏实验室检查异常、疲劳、呕吐、高血糖、恶心及腹泻。

（4）一项在既往接受过治疗和既往未接受过治疗的ALK-阳性NSCLC患者进行的剂量优化研究A2112（ASCEND-8）中，评估了伴低脂肪餐每日口服给予塞瑞替尼450mg或600mg相对于空腹给予750mg的全身暴露量、有效性和安全性。结果显示，除了后面描述的胃肠道不良反应外，与食物同服本品450mg（N=89）总体安全性特征与空腹给药本品750mg（N=90）相符，同时达到可比的稳态暴露量。相比750mg空腹给药（腹泻76%，恶心50%，呕吐56%，12%报告了3/4级不良反应），与食物同服本品450mg患者的胃肠道药物不良反应发生率和严重程度降低（腹泻56%，恶心45%，呕吐35%，1.1%报告了3/4级不良反应）。随餐服用本品450mg患者有10%发生了至少1次需要剂量下调的不良事件，有42%发生了至少1次需要中断给药的不良事件。因任何原因首次剂量下调的中位时间为8周。

2、特殊人群：

（1）老年人群：在7项临床研究中，168/925例（18.2%）塞瑞替尼治疗患者的年龄>65岁。年龄>65岁患者中的安全性特征与年龄小于65岁的患者相似。

（2）中国人群不良反应-CLDK378A2109的安全性：

在中国开展的一项单臂、多中心研究A2109中，入选了103例既往接受过克唑替尼治疗目接受或未接受过化疗（最多允许2线化疗）的局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC患者。所有患者以750mg每日一次空腹服药剂量开始塞瑞替尼治疗，对于不能耐受方案规定的给药计划的患者，允许进行剂量调整或暂停给药。每次剂量下调的梯度为150mg，最低维持治疗的剂量为每日300mg。截止研究的主要分析日期，暴露的中位持续时间为7.06个月（0-18.8个月），49例（47.6%）患者剂量降低至少一次;其中15例患者剂量降低一次以上。观察到的药物相关不良反应与塞瑞替尼其他研究中的结果相似。

对本品任何活性成分或辅料过敏的患者禁用。

1、胃肠道不良反应：

（1）空腹条件下接受本品750mg治疗的患者中发生重度胃肠道毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，95%的患者发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛，其中14%的患者为重度病例（3级或4级）。36%的患者由于腹泻、恶心、呕吐或腹痛需要中断给药或者下调剂量，1.6%的患者停止治疗。

（2）一项剂量优化研究（ASCEND-8）中89例应用推荐剂量（与食物同服本品450mg）治疗患者76%发生了腹泻、恶心、呕吐或腹痛。大多数为1级事件（51%）。1例患者出现3级腹泻。没有患者出现需要剂量下调的腹泻、恶心、呕吐或腹痛；8%患者发生了需要至少1次中断给药的腹泻或恶心。

（3）根据临床指征，给予患者标准监测及管理，包括止泻、止吐及补液治疗。基于药物不良反应的严重程度，按说明书所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品。

2、肝毒性：

（1）接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。在多项临床研究中接受本品治疗的925例患者中，28%的患者发生了丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高>5倍正常值上限（ULN）16%的患者发生了天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高>5倍ULN。临床研究中0.3%的患者同时出现ALT/AST大于3倍ULN和总胆红素大于2倍ULN目碱性磷酸酶小于2倍ULN。大约1.0%的患者由于肝毒性需要永久停药。

（2）患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括ALT、AST和总胆红素），之后每月检测一次。已出现转氨酶升高的患者应根据临床指征进行更频繁的监测。基于药物不良反应的严重程度，按说明书所示暂停给药并以下调后的剂量重新开始服用本品或永久终止本品。

3、间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎：

（1）接受本品治疗的患者可能出现重度、危及生命或致死性ILD/非感染性肺炎。在多项临床研究中，925例本品治疗患者中有2.1%报告了ILD/非感染性肺炎。1.3%的患者报告了国家癌症研究所常见不良反应评价标准（NCICTCAE）3或4级的ILD/非感染性肺炎，其中0.2%的患者报告了致死性事件。在多项临床研究中，10例（1.1%）患者因ILD/非感染性肺炎终止本品。

（2）监测患者出现的提示ILD/非感染性肺炎的肺部症状（如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热X线胸片示弥漫阴影，低氧血症）。排除ILD/非感染性肺炎的其他潜在病因，一旦诊断为治疗相关的任何级别的ILD/非感染性肺炎，患者应永久终止本品。

4、QT间期延长：

（1）接受本品治疗的患者可发生QTc间期延长，可能会导致室性心动过速的风险增加（例如尖端扭转型室性心动过速）或猝死。在多项临床研究中，919例患者中有6%的患者在基线后ECG评估时出现了至少1次的较基线大于60毫秒的QTc间期延长。空腹接受750mg本品治疗的大约1.3%患者中发现QTc间期大于500毫秒。一项药代动力学/药效学分析表明本品可引起浓度依赖性的QT间期延长。在多项临床研究中，0.2%的患者由于QTc延长终止塞瑞替尼治疗。

（2）先天性长QT综合征患者应尽可能避免使用本品。充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常或正在使用已知可延长QT间期的药物的患者，应定期监测心电图（ECG）及电解质。若患者出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能受损，应根据临床指征纠正其电解质水平至少2次独立心电图（ECG）提示QTc间期>500毫秒的患者应暂停给药，直至QTc间期<481ms；如基线QTc≥481ms，则应恢复至基线水平，后按说明书所示，在下调剂量后重新开始服用本品。出现QTc间期延长伴尖端扭转型室性心动过速或多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状的患者需永久终止本品。

5、高血糖：接受本品治疗的患者可能出现高血糖。在925例患者中，基于实验室检查结果，13%的患者出现了CTCAE3或4级高血糖。患糖尿病和/或同时使用糖皮质激素的患者高血糖风险较高。本品治疗开始之前监测空腹血清葡萄糖，之后根据临床指征定期监测。根据指征开始使用或优化降糖药物治疗。基于药物不良反应的严重程度，暂停本品给药直至高血糖被充分控制，后按说明书所示，以下调后的剂量重新开始服用本品。如最佳治疗不能充分控制高血糖，则永久终止本品。

6、心动过缓：

（1）接受本品治疗的患者可能出现心动过缓。在925例患者中，1%出现新发卖性心动过缓（定义为每分钟心率小于50次）。1%的患者报告了心动过缓的药物不良反应。没有患者需要终止治疗，0.1%的患者由于心动过缓中断治疗，随后降低剂量。

（2）本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物（例如，β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、可乐定及地高辛）联用。定期监测心率及血压。如发生不危及生命的症状性心动过缓，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率>60bpm，评估合并用药，并调整本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓目未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品：如存在已知可致心动过缓或低血压的合并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率>60bpm，如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率>60bpm后，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。

7、胰腺炎：

在接受本品治疗患者中发生了胰腺炎。临床试验中有不到1%的本品治疗患者报告胰炎，包括一例死亡。在多项临床研究中，7%的本品治疗患者出现CTCAE3-4级的淀粉酶升高，14%的患者出现CTCAE3-4级的脂肪酶升高。本品治疗开始之前监测脂肪酶和淀粉酶，之后根据临床指征定期监测。根据实验室异常的严重程度，暂停使用本品，并以减低后的剂量重新开始用药。

8、对驾驶和机器操作能力的影响

本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。

详见药品说明书。

塞瑞替尼为激酶抑制剂。生物化学或细胞试验结果显示，在临床相关浓度下，塞瑞替尼的抑制靶点包括ALK、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）、胰岛素受体（InsR）和ROS1。在上述靶点中，塞瑞替尼对ALK的抑制活性最强。在体内、体外试验中，塞瑞替尼抑制ALK自身磷酸化、ALK介导的下游信号蛋白STAT3的磷酸化以及ALK依赖的癌细胞的增殖。塞瑞替尼可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞系的体外增殖，可剂量依赖性地抑制EML4-ALK阳性非小细胞肺癌细胞的小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围，塞瑞替尼可剂量依赖性抑制对克替尼（Crizotinib）耐药的EML4-ALK阳性非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

贮存温度不得高于25℃，在原始包装内存放。请将本品置于儿童不能触及的地方。