布格替尼片

本品主要成份是布格替尼。

辅料：乳糖一水合物、微晶纤维素、羧甲淀粉钠（A型）、硬脂酸镁和疏水性胶态二氧化硅，白色欧巴代Ⅱ。

本品为白色至类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

布格替尼片 30mg：圆形，片剂一面印有“U3”字样，另一面平坦。

布格替尼片 90mg：椭圆形，片剂一面印有“U7”字样，另一面平坦。

布格替尼片 180mg：椭圆形，片剂一面印有“U13”字样，另一面平坦。

本品单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

（1）30mg；（2）90mg；（3）180mg。

1、患者选择

服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。

2、推荐剂量

本品推荐剂量方案是：

前7天口服90mg，每日1次；然后增加剂量至口服180mg，每日1次。

本品给药直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果因不良反应以外的原因中断本品治疗14天或更长时间，则在增加至既往耐受剂量前，以90mg每日一次的剂量恢复治疗，持续7天。

本品与食物同服或不同服均可。应指导患者整片吞服。不要压碎或咀嚼药片。

若漏服一剂或在服药后发生呕吐，不应补充漏服剂量，而应在下次服药时间服用规定剂量。

以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述：

间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎（见【注意事项】）

高血压（见【注意事项】）

心动过缓（见【注意事项】）

视觉障碍（见【注意事项】）

肌酸磷酸激酶（CPK）升高（见【注意事项】）

胰酶升高（见【注意事项】）

肝毒性（见【注意事项】）

高血糖症（见【注意事项】）

光敏反应（见【注意事项】）

临床试验经验：

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，也可能无法反映临床实践中的发生率。

一、既往未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLC

ALTA1L研究中，在136例既往未接受过ALK靶向治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中评价了布格替尼的安全性。给与布格替尼治疗，前7天每天90mg口服给药，每日一次；然后增加至每天180mg口服给药，每日一次，治疗的中位持续时间为24.3个月。共有106例（78%）患者接受布格替尼的暴露时间大于或等于6个月，其中包括92例（68%）患者的暴露时间大于或等于1年。布格替尼的中位相对剂量强度为97%。

研究人群（N=275）的特征为：中位年龄59岁（范围：27-89）、年龄小于65岁（68%）、女性（55%）、白人（59%）、亚裔（39%）、IV期疾病（93%）、NSCLC腺癌组织学（96%）、从不吸烟者（58%）、ECOG体能状态（PS）0或1（95%）和基线时CNS转移（30%）。

33%接受布格替尼治疗的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性肺炎（4.4%）、间质性肺病（ILD）//非感染性肺炎（3.7%）、发热（2.9%）、呼吸困难（2.2%）、肺栓塞（2.2%）和乏力（2.2%）。2.9%的患者发生致死性不良反应，包括感染性肺炎（1.5%）、脑血管意外（0.7%）和多器官功能障碍综合征（0.7%）。

在ALTA1L研究中，13%接受布格替尼的患者因不良反应而永久停用本品。导致停药的最常见不良反应为间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎（3.7%）和感染性肺炎（2.2%）。

在ALTA1L研究中，38%的患者因不良反应需要减量。导致减量的最常见不良反应为肌酸磷酸激酶升高（15%）、脂肪酶升高（6.6%）、淀粉酶升高（4.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（2.2%）、间质性肺病（ILD）//非感染性肺炎（2.2%）和高血压（2.2%）。

以下为本品在ALTA1L研究中观察到的常见不良反应和异常的实验室检查。

1、胃肠道疾病：腹泻、恶心、腹痛、呕吐、便秘、口炎、消化不良、胃食管返流疾病。

2、皮肤和皮下组织疾病：皮疹、瘙痒。

3、呼吸道、胸腔及纵隔疾病：咳嗽、呼吸困难、间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎、肺栓塞。

4、血管病：高血压。

5、一般病情和用药部位的表现：疲劳、水肿、发热。

6、骨骼肌和结缔组织疾病：肌痛、腰背痛、关节痛、肢端疼痛。

7、神经系统疾病：头痛、头晕、周围神经病变、味觉障碍。

8、医学检查：血胆固醇升高。

9、心脏疾病：心动过缓。

10、感染和传染性疾病：感染性肺炎、上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染。

11、新陈代谢与营养不良：食欲减退。

12、眼部疾病：视觉障碍。

ALTA1L研究中按组列出的≥20%（所有级别）患者的异常的实验室检查（N=273）

1、化学：肌酸磷酸激酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、脂肪酶升高、高血糖症、丙氨酸转氨酶升高、淀粉酶升高、磷降低、碱性磷酸酶升高、肌酐升高、钾升高、钙增加、镁降低、白蛋白减少、钙降低。

2、血液学：血红蛋白降低、淋巴细胞计数降低、中性粒细胞计数降低。

二、既往接受克唑替尼治疗的ALK阳性晚期或转移性NSCLC

在219例局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了布格替尼的安全性，这些患者在接受克唑替尼治疗发生疾病进展后，在ALTA研究中接受至少一次布格替尼给药。患者接受布格替尼的治疗，持续90mg每日一次（90mg组），或者90mg每日一次，持续7天，随后180mg每日一次（90→180mg组）。90mg组的中位治疗持续时间为7.5个月，90→180mg组的治疗持续时间为7.8个月。布格替尼暴露时间大于或等于6个月的患者总数为150例（68%），暴露时间大于或等于1年的患者为42例（19%）。

研究人群特征为：中位年龄54岁（范围：18-82岁），65岁以下（77%），女性（57%），白人（67%），亚洲人（31%），IV期疾病（98%），NSCLC腺癌组织学（97%），从不吸烟或曾经吸烟（95%），ECOG性能状态（PS）0或1（93%）和基线时脑转移（69%）

90mg组38%的患者和90→180mg组40%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性肺炎（总体为5.5%，90mg组为3.7%，90→180mg组为7.3%）和ILD/非感染性肺炎（总体为4.6%，90mg组为1.8%，90→180mg组为7.3%）。3.7%的患者发生致死性不良反应，包括感染性肺炎（2例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路感染（各1例）。

在ALTA研究中，90mg组2.8%的患者和90→180mg组8.2%的患者因不良反应永久停用布格替尼。导致停药的最常见不良反应为ILD/非感染性肺炎（90mg组为0.9%，90→180mg组为1.8%）和感染性肺炎（仅在90→180mg组为1.8%）。

在ALTA研究中，14%的患者因不良反应需要减少剂量（90mg组为7.3%，90→180mg组为20%）。在两种方案中，导致剂量减少的最常见不良反应均为肌酸磷酸激酶升高（90mg组为1.8%，90→180mg组为4.5%）。

ALTA研究中各剂量组≥10%（所有级别）或≥2%（3-4级）患者（N=219）发生的不良反应

1、胃肠道疾病：恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛。

2、一般病情和用药部位的表现：疲劳、发热。

3、呼吸道、胸腔及纵膈疾病：咳嗽、呼吸困难、ILD/非感染性肺炎、低氧。

4、神经系统疾病：头痛、周围神经病变。

5、皮肤和皮下组织类疾病：皮疹。

6、血管疾病：高血压。

7、骨骼肌和结缔组织疾病：肌肉痉挛、腰背痛、肌痛、关节痛、肢端疼痛。

8、新陈代谢与营养不良：食欲降低。

9、眼部疾病：视觉障碍。

10、感染：感染性肺炎。

11、精神疾病：失眠。

ALTA研究中各给药方案≥20%患者的异常的实验室检查结果（所有级别）（N=219）

1、化学：天冬氨酸氨基转移酶升高、高血糖症、肌酸磷酸激酶升高、脂肪酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、淀粉酶升高、碱性磷酸酶升高、磷减少、活化部分凝血活酶时间延长。

2、血液学：贫血、淋巴细胞减少。

接受布格替尼治疗的患者发生的包括光敏反应临床相关不良反应（0.9%）。

多项临床试验中的其他不良反应：

在由3项研究组成的汇总临床试验人群中，274例患者接受推荐剂量的布格替尼治疗，报告了以下不良反应和异常的实验室检查：白细胞计数降低（28%）、低钠血症（20%）、低钾血症（19%）、血小板计数降低（10%）、皮肤干燥（4.7%）、疼痛（3.3%）和肌肉骨骼僵硬（1.1%）。

禁用于对布格替尼或本品中任一成分过敏的患者。

1、间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎

使用布格替尼曾发生与间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎一致的重度、危及生命和致死性肺部不良反应。

在ALTA1L研究中，5.1%接受布格替尼的患者发生间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。2.9%的患者在开始布格替尼治疗后8天内发生间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，2.2%的患者发生3-4级反应。

在ALTA研究中，90mg组（90mg每日一次）3.7%的患者和90→180mg组（180mg每日一次，90mg每日一次剂量的7天导入期）9.1%的患者发生了间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎。6.4%的患者在开始布格替尼治疗后9天内（中位发生时间为2天）发生与可能的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎一致的不良反应，2.7%的患者发生3-4级反应。

应监测新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状（例如，呼吸困难、咳嗽等），尤其是在开始布格替尼治疗的第一周。出现新的呼吸道症状或恶化的呼吸道症状患者应暂停服用布格替尼，并及时评价间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎或其他呼吸道症状原因（如肺栓塞、肿瘤进展和感染性肺炎）。对于1级或2级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，在恢复至基线后根据说明书降低剂量继续布格替尼治疗或停用布格替尼。因3级或4级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎或1级或2级间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎复发应永久停用布格替尼[见【用法用量】【不良反应】]。

2、高血压

在ALTA1L研究中，32%接受布格替尼的患者报告高血压；13%的患者发生3级高血压。

在ALTA研究中，接受布格替尼的90mg组11%的患者和90→180mg组21%的患者报告了高血压。总体有5.9%的患者发生3级高血压。

在布格替尼治疗前应控制血压。在布格替尼治疗2周后监测血压，此后至少每月监测一次。如果尽管接受了最佳抗高血压治疗，仍发生3级高血压，则应暂停服用布格替尼。消退或改善至1级后，以相同剂量继续布格替尼治疗。对于4级高血压或3级高血压复发，考虑永久停止布格替尼治疗[见【用法用量】，【不良反应】]。

当布格替尼与引起心动过缓的降压药合并用药时，应谨慎（见【注意事项】）。

3、心动过缓

在ALTA1L研究中，8.1%接受布格替尼的患者心率低于50次/分钟（bpm）。1例（0.7%）患者发生3级心动过缓。

在ALTA研究中，90mg组5.7%的患者和90→180mg组7.6%的患者发生心率低于50次/分钟（bpm）。90mg组1例（0.9%）患者发生了2级心动过缓。

在布格替尼治疗期间应监测心率和血压。如果无法避免伴随使用已知可引起心动过缓的药物，则应更频繁地监测患者（见【注意事项】）。对于症状性心动过缓，应暂停服用布格替尼，并评估已知可引起心动过缓的合并用药。如果发现并停用已知可引起心动过缓的合并用药或对该药进行了调整剂量，则在症状性心动过缓消退后以相同剂量继续布格替尼治疗；否则，在症状性心动过缓消退后应降低布格替尼剂量。如果未发现有影响的合并用药，则如发生危及生命的心动过缓应永久停用布格替尼（见【用法用量】）。

4、视觉障碍

在ALTA1L研究中，7.4%接受布格替尼治疗的患者报告了导致视觉障碍的1级或2级不良反应，包括视力模糊、畏光、闪光和视力下降。

在ALTA研究中，布格替尼90mg组7.3%的患者和90→180mg组10%的患者报告了导致视觉障碍的不良反应，包括视力模糊、复视和视力下降。90→180mg组发生3级黄斑水肿和白内障各1例。

建议患者报告任何视觉症状。出现新的或恶化的2级或以上视觉症状的患者，应暂停服用布格替尼并进行眼科评价。在2级或3级视觉障碍恢复至1级严重程度或基线时，应降低剂量继续布格替尼治疗。如发生4级视觉障碍应永久停止布格替尼治疗（见【用法用量】，【不良反应】）。

5、肌酸磷酸激酶（CPK）升高

在ALTA1L研究中，81%接受布格替尼的患者发生肌酸磷酸激酶（CPK）升高。3级或4级CPK升高的发生率为24%。15%的患者因CPK升高而减量。

在ALTA研究中，90mg组27%接受布格替尼的患者和90mg→180mg组48%的患者发生CPK升高。90mg组3-4级CPK升高的发生率为2.8%，90→180mg组为12%。

90mg组1.8%的患者和90→180mg组4.5%的患者因CPK升高而降低剂量。

建议患者报告任何原因不明的肌肉疼痛、压痛或无力。在布格替尼治疗期间应监测CPK水平。如果发生3级或4级CPK升高伴2级或以上肌肉疼痛或无力，应暂停服用布格替尼。在缓解或恢复至1级CPK升高或基线后，以说明书所述相同的剂量或降低的剂量继续布格替尼治疗。

6、胰酶升高

在ALTA1L研究中，52%的患者发生淀粉酶升高，6.8%的患者发生3级或4级淀粉酶升高。59%的患者发生脂肪酶升高，17%的患者发生3级或4级脂肪酶升高。

在ALTA研究中，90mg组27%的患者和90→180mg组39%的患者发生淀粉酶升高。90mg组21%的患者和90→180mg组45%的患者发生脂肪酶升高。90mg组3.7%的患者和90→180mg组2.7%的患者发生了3级或4级淀粉酶升高。90mg组4.6%的患者和90→180mg组5.5%的患者发生了3级或4级脂肪酶升高。

在布格替尼治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。如果发生3级或4级胰酶升高，应暂停布格替尼治疗。在消退或恢复至1级或基线时，以说明书所述的相同剂量或降低剂量继续布格替尼治疗（见【用法用量】【不良反应】）。

7、肝毒性

在ALTA1L中，72%的患者发生天冬氨酸转氨酶（AST）升高，4.5%的患者发生3级或4级AST升高。52%的患者发生丙氨酸转氨酶（ALT）升高，5.2%的患者发生3级或4级ALT升高。1例患者（0.7%）发生肝细胞损伤严重不良反应。

在ALTA中，90mg组38%的患者和90→180mg组65%的患者发生AST升高。90mg组34%的患者和90→180mg组40%的患者发生ALT升高。90mg组0.9%的患者发生3级或4级AST升高，90→180mg组的所有患者均未发生。90mg组所有患者均未发生3级或4级ALT升高，90→180mg组2.7%的患者发生3级或4级ALT升高。

在布格替尼治疗期间，尤其是前3个月内，监测AST、ALT和总胆红素。如果发生3级或4级肝酶升高伴胆红素≤2×ULN，暂停布格替尼治疗。在消退或恢复至1级或以下（≤3×ULN）或基线时，以说明书所述的降低剂量恢复布格替尼治疗。如果在无胆汁淤积或溶血的情况下发生2-4级肝酶升高伴总胆红素升高大于2×ULN，则永久停用布格替尼（见【用法用量】【不良反应】）。

8、高血糖症

在ALTA1L研究中，56%接受布格替尼的患者出现新发高血糖或高血糖恶化。基于血清空腹血糖水平的实验室评估，7.5%的患者发生了3级高血糖。

在ALTA研究中，43%接受布格替尼的患者出现新的高血糖或恶化的高血糖。基于血清空腹血糖水平的实验室评估，3.7%的患者发生了3级高血糖。基线时20例患有糖尿病或葡萄糖不耐受患者中，2例（10%）在接受布格替尼期间需要开始胰岛素治疗。

开始使用布格替尼前应评估空腹血清葡萄糖，此后定期监测。根据需要开始或优化降糖药物治疗。如果通过最佳医疗管理仍无法充分控制高血糖，则应暂停服用布格替尼直至充分控制高血糖，并考虑按照说明书所述降低布格替尼的剂量或永久停用布格替尼（见【用法用量】【不良反应】）。

9、光敏反应

在ALTA1L中，3.7%接受布格替尼的患者发生光敏反应，0.7%的患者发生3-4级光敏反应。

在ALTA中，90mg组0.9%接受布格替尼治疗的患者发生光敏反应，90mg→180mg组0.9%的患者发生光敏反应。90mg组或90→180mg组患者未报告3-4级光敏反应。

建议患者在使用布格替尼期间以及停止治疗后至少5天内限制日光暴露。建议患者在户外时戴帽子和穿防护服，并使用广谱紫外线A（UVA）/紫外线B（UVB）防晒霜和唇膏（SPF≥30）帮助防止晒伤。根据严重程度，暂停布格替尼给药，然后以相同剂量恢复治疗，或降低剂量，或永久停药，如说明书所述（见【用法用量】【不良反应】）。

10、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和在动物中的发现，当对妊娠女性给药时，布格替尼可能会对胎儿造成危害。尚无孕妇使用布格替尼的临床数据。妊娠大鼠在器官形成期接受布格替尼给药，在剂量低至12.5mg/kg/天时（按AUC计算，约为180mg每日一次剂量下人体暴露量的0.7倍）发生剂量相关的骨骼异常，在剂量为25mg/kg/天时（按AUC计算，约为180mg每日一次剂量下人体暴露量的1.26倍）或更高剂量时，导致着床后流产增加、畸形和胎仔体重下降。

应告知育龄期女性对胎儿的潜在风险。应建议育龄期女性在布格替尼治疗期间和末次给药后至少4个月内使用有效的非激素避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和布格替尼末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

1、孕妇

（1）风险概述

基于布格替尼的作用机制及对动物的研究结果，妊娠妇女服用会给胎儿带来伤害。尚无妊娠妇女服用布格替尼的临床数据。妊娠大鼠在器官形成期间口服布格替尼，剂量低至12.5mg/kg/天（约为180mg每日一次人类暴露AUC的0.7倍）时导致剂量相关的骨骼异常，以及剂量为25mg/kg/天（约为180mg每日一次人体暴露量的1.26倍）或更高时，导致着床后流产、畸形和胎儿体重降低。如果妊娠期间服用本品，或者如果患者在服用本品时妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在风险。

（2）数据

动物数据

在胚胎-胎仔发育研究中，对器官形成期间的妊娠大鼠给予每日剂量的布格替尼，在剂量低至12.5mg/kg/天（约为180mg每日一次人类暴露AUC的0.7倍）时观察到剂量相关的骨骼（骨化不全，切牙小）和内脏异常。在25mg/kg/天（约为180mg每日一次人类AUC的1.26倍）观察到畸形，包括：全身性水肿（全身性皮下水肿）、无眼畸形（没有眼睛）、前肢过度屈曲、肢体小、短和/或弯曲、肋骨多处融合、肩胛骨弯曲、脐突出（肠道突出到脐）和腹裂（肠壁突出于腹壁缺损）以及双侧侧脑室中度扩张的内脏器官的研究结果。

2、哺乳

（1）风险概述

尚无关于布格替尼在人乳汁中分泌或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于哺乳婴儿可能会出现不良反应，应建议哺乳期女性在布格替尼治疗期间以及最后一次给药后1周内不要进行母乳喂养。

3、具有生育能力的女性和男性

（1）妊娠

开始布格替尼治疗前，应确认育龄期女性的妊娠状态。

（2）避孕

布格替尼可导致胎儿危害。

（3）女性

应告知育龄期女性在接受布格替尼治疗期间及最后一个给药后至少4个月内进行有效的非激素避孕。建议患者使用非激素避孕措施，因为布格替尼可能致使一些激素避孕药疗效降低。

（4）男性

由于具有潜在遗传毒性，因此应告知有育龄期女性伴侣的男性患者在接受布格替尼治疗期间以及最后一次给药后至少3个月内使用有效避孕。

4、生育能力

根据雄性动物生殖器官研究结果，布格替尼可能会导致雄性生育能力减退。

目前尚无儿科患者使用布格替尼的有效性和安全性数据。

在入组ALTA1L研究中布格替尼组和ALTA研究的359例患者中，26.7%为65岁及以上，7.5%为75岁及以上。在≥65岁患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

一、其他药物对布格替尼的影响

1、强效或中效CYP3A抑制剂

布格替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并用药增加了布格替尼的血浆浓度，可能增加不良反应的发生率。应避免布格替尼与强效或中效CYP3A抑制剂合并用药。如果无法避免同时给予强效或中效CYP3A抑制剂，则应按照建议调整剂量。

2、强效或中效CYP3A诱导剂

同时给予布格替尼与强效或中效CYP3A诱导剂可降低布格替尼的血浆浓度，这可能会降低布格替尼的疗效。应避免布格替尼与强效或中效CYP3A诱导剂合并用药。如果无法避免与CYP3A中效诱导剂合并用药，则应根据建议调整剂量。

二、布格替尼对其他药物的影响

CYP3A底物

布格替尼与CYP3A底物联合给药可导致敏感CYP3A底物的浓度降低。

目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂，应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进行支持治疗。

布格替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在临床可达到的浓度下对包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）、FLT-3以及EGFR缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。在体外和体内试验中，布格替尼可抑制ALK的自身磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3、AKT、ERK1/2和S6的磷酸化。布格替尼还可抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞株的体外增殖，剂量依赖性的抑制EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

在临床可达到的浓度下（≤500nM），布格替尼可体外抑制表达EML4-ALK的细胞以及与ALK抑制剂耐药相关的17种突变体（包括克唑替尼耐药、EGFR-Del（E746-A750）、ROS1-L2026M、FLT3-F691L和FLT3-D835Y）细胞的活性。布格替尼对4种EML4-ALK突变体可见体内抗肿瘤活性，包括在给予克唑替尼后进展的非小细胞肺癌患者中发现的G1202R和L1196M突变体。布格替尼可减少颅内植入ALK驱动的肿瘤细胞株小鼠的肿瘤负荷并延长其生存期。

1、遗传毒性

布格替尼Ames和体外染色体畸变试验结果阴性，大鼠体内红细胞微核试验结果阳性。

2、生殖毒性

布格替尼尚未进行专门的生育力试验。在重复给药动物试验中，观察到睾丸毒性（暴露量相当于人用剂量180mg暴露量的0.2倍），包括大鼠睾丸、精囊和前列腺重量降低，睾丸小管变性，2个月的恢复期未见恢复；猴睾丸体积变小，伴随显微镜下可见精子生成不足，恢复期间可见恢复。

在胚胎-胎仔发育试验中，妊娠大鼠于器官发生期每日给予布格替尼，可见剂量相关性的骨骼异常（骨化不全、切牙小），12.5mg/kg/日（以AUC计，约为人用剂量180mgQ.D.的0.7倍）剂量下可见内脏异常。25mg/kg/天剂量下（以AUC计，约为人用剂量180mgQ.D.的1.26倍）可见致畸性，包括全身水肿（全身皮下水肿）、无眼畸形、前肢过度屈曲、四肢小/短和/或弯曲、多处肋骨融合、肩胛骨弯曲、脐疝（肠突出入脐部）和腹裂（通过腹壁缺损的肠突出），伴随侧脑室中度双侧扩张。

3、致癌性

布格替尼尚未进行致癌性试验。

布格替尼在剂量为90mg和180mg每日一次时的几何平均（CV%）稳态最大浓度（Cmax）分别为552（65%）ng/mL和1452（60%）ng/mL，相应的浓度-时间曲线下面积（AUC_0-Tau）为8165（57%）ng·h/mL和20276（56%）ng·h/mL。在布格替尼的单剂量和多剂量给药后，在60mg（推荐剂量180mg的0.3倍）每日一次至240mg（推荐剂量180mg的1.3倍）每日一次的剂量范围内，布格替尼的全身暴露量与剂量成比例。重复给药后的平均累积比为1.9-2.4。

1、吸收

单次口服30-240mg剂量的布格替尼后，达峰浓度的中位时间（Tmax）为1-4小时。

食物的影响

与禁食过夜后的Cmax和AUC相比，健康受试者进食在高脂肪餐（约920卡路里，58克碳水化合物，59克脂肪和40克蛋白质）后口服布格替尼，布格替尼的Cmax降低了13%，对AUC没有影响。

2、分布

布格替尼与人血浆蛋白的结合率为91%，且结合不具有浓度依赖性。血液-血浆浓度比为0.69。布格替尼180mg每日一次口服给药后，布格替尼稳态时的平均表观分布容积（Vz/F）为307L。

3、消除

布格替尼180mg每日一次口服给药后，稳态时布格替尼的平均表观口服清除率（CL/F）为8.9L/h，平均血浆消除半衰期为25小时。

4、代谢

布格替尼在体外主要通过CYP2C8和CYP3A4代谢。健康受试者单次口服180mg放射标记的布格替尼后，N-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。原型布格替尼（92%）是循环中的主要放射性成分。

5、排泄

健康受试者口服单剂量180mg的放射物标记布格替尼后，给药剂量的65%在粪便中回收，给药剂量的25%在尿液中回收。粪便和尿液中原型布格替尼分别占总放射性标记物的41%和86%。

6、特殊人群

年龄、种族、性别、体重和白蛋白浓度不会对布格替尼的药代动力学产生任何有临床意义的影响。

（1）肝损害患者

布格替尼90mg单次给药后，对于未结合的布格替尼全身暴露量（AUC_0-INF），重度肝损害（Child-PughC）受试者比肝功能正常受试者高37%。对于未结合的布格替尼全身暴露（AUC_0-INF），轻度（Child-PughA）至中度（Child-PughB）肝损害受试者和肝功能正常受试者之间相似。

（2）肾损害

布格替尼90mg单次给药后，对于未结合的布格替尼全身暴露量（AUC_0-INF），与肾功能正常的受试者相比，重度肾损害受试者[肌酐清除率（CLcr）15-29mL/min]高86%。

基于群体药代动力学分析，125例轻度肾损害受试者（CLcr60-89mL/min）、34例中度肾损害受试者（CLcr30-59mL/min）和270例肾功能正常受试者（CLcr≥90mL/min）的布格替尼暴露相似。

7、药物相互作用研究

临床研究

强效和中效CYP3A抑制剂对布格替尼的影响：

与布格替尼90mg单独给药相比，伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）200mg每日两次与布格替尼90mg单次合并用药使布格替尼的Cmax增加了21%，AUC0-INF增加了101%。预计CYP3A中效抑制剂可使布格替尼的AUC增加约40%。

强效CYP2C8抑制剂对布格替尼的影响：

与单独给予90mg剂量的布格替尼相比，同时给予600mg每日两次剂量的吉非罗齐（一种强效CYP2C8抑制剂）和单次90mg剂量的布格替尼使布格替尼的Cmax降低了41%，AUC0-INF降低了12%。吉非罗齐对布格替尼药代动力学的影响无临床意义，布格替尼暴露量降低的潜在机制尚不清楚。

强效和中效CYP3A诱导剂对布格替尼的影响：

与单独给予180mg剂量的布格替尼相比，每日给予600mg剂量的利福平（一种强效CYP3A诱导剂）与单次给予180mg剂量的布格替尼可使布格替尼的Cmax降低60%，AUC0-INF降低80%。预计CYP3A中效诱导剂可使布格替尼的AUC降低约50%。

布格替尼对CYP3A底物的影响：

与单次口服3mg咪达唑仑相比，每日180mg布格替尼与单次口服3mg咪达唑仑（一种敏感的CYP3A底物）合并用药可使咪达唑仑Cmax降低16%，AUC0-INF降低26%。布格替尼被视为CYP3A的一种弱效诱导剂。

8、体外研究

布格替尼对CYP酶的影响：

布格替尼在临床相关血浆浓度下通过激活孕烷X受体（PXR）诱导CYP3A。在有临床意义的浓度下，布格替尼也可能通过相同的机制诱导CYP2C酶。

在有临床意义的浓度下，布格替尼不抑制CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或3A4/5。

P-糖蛋白和BCRP抑制剂对布格替尼的影响：

布格替尼是外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。鉴于布格替尼在体外表现出高溶解度和高渗透性，P-gp和BCRP抑制剂不太可能增加布格替尼的血浆浓度。

其他转运蛋白对布格替尼的影响：

布格替尼不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阳离子转运蛋白（OCT1、OCT2）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1、MATE2K）或胆盐输出泵（BSEP）的底物。

布格替尼对转运蛋白的影响：布格替尼在体外是P-gp、BCRP、OCT1、MATE1和MATE2K的抑制剂。因此，布格替尼可能增加同时给予这些转运蛋白底物的浓度。在临床相关浓度下，布格替尼不会抑制OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2或BSEP。

不超过30℃保存。

进口注册标准JX20220022。

30mg：国药准字HJ20220019。

90mg：国药准字HJ20220020。

180mg：国药准字HJ20220021。