恩曲利替片

本品为复方制剂，每片200mg恩曲他滨、27.5mg盐酸利匹韦林（相当于25mg利匹韦林）和300mg富马酸替诺福韦酯。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

恩曲利替片（恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯）作为一个完整方案，适用于治疗HIV-1RNA水平≤100000拷贝/mL的初治成人HIV-1感染的患者。

初治成人患者在开始本品治疗时应考虑以下几点：

●与基线HIV-1RNA水平≤100000拷贝/mL的患者相比，基线HIV-1RNA>100000拷贝/mL的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者（HIV-1 RNA≥50拷贝/mL）。

●无论基线HIV-1RNA水平如何，与基线CD4+细胞计数≥200个/mm³的患者相比，CD4+细胞计数<200个/mm³的患者接受利匹韦林治疗后出现病毒学失败者更多。

●利匹韦林治疗患者的病毒学失败率造成了总体治疗耐药率高于依非韦伦并与非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）药物交叉耐药。

●利匹韦林治疗患者出现富马酸替诺福韦酯和拉米夫定/恩曲他滨相关耐药的人数多于依非韦伦治疗患者。

本品不建议用于18岁以下患者。

本品为片剂。每片含200mg恩曲他滨、27.5mg盐酸利匹韦林（相当于25mg利匹韦林）和300mg富马酸替诺福韦酯（相当于245mg替诺福韦酯）。

1、成人患者

本品建议使用剂量为每日1次、每次1片，餐中口服。

2、肾脏损伤患者

由于本品是一个固定剂量复方，故不应将本品给予需要剂量调整的患者，如有中度、重度肾功能损伤（肌酐清除率估计值低于50mL/min）。

3、与利福布丁同时给药

如本品与利福布丁同时给药，建议服用本品时每日额外服用一片25mg利匹韦林（恩临），与餐同服。

4、肝脏损伤患者

有轻度（Child-PughA级）或中度（Child-PughB级）肝功能损伤的患者不需要调整本品的剂量。尚未在重度肝功能损伤患者中对本品进行研究（Child-PughC级）。

在说明书的其他章节讨论了以下药物不良反应：

●乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大（参见【注意事项】）

●乙型肝炎严重急性发作（【注意事项】）

●皮肤反应和超敏反应（参见【注意事项】）

●新发生或加重的肾功能损伤（参见【注意事项】）

●抑郁类疾病（参见【注意事项】）

●肝脏毒性（参见【注意事项】）

●富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响

●免疫重建炎性综合征（参见【注意事项】）

一、来自临床试验的不良反应

由于临床试验的条件各异，故在一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他药物临床试验的发生率相比较，不能反映在临床实践中观察到的发生率。

研究C209和C215治疗后出现的药物不良反应：利匹韦林与其他抗反转录病毒药物联用的安全性评估是基于使用抗反转录病毒药物初次进行治疗的HIV-1感染成人受试者的3期试验TMC278-C209（ECHO）和TMC278-C215（THRIVE）中1368名受试者的第96周合并数据。利匹韦林组总共有686名受试者，接受了利匹韦林联合其他抗反转录病毒药物的背景治疗，其中多数（N=550）接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案。依非韦伦对照组682名受试者，其中546人接受了恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯作为背景方案。任一治疗组暴露时间的中位值为104周。

接受利匹韦林或依非韦伦联合背景治疗方案恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗受试者第96周观察到的药物不良反应（ADR）如下所示。第48周至96周之间没有发现新的不良反应类型。在这一亚组受试者中观察到的药物不良反应基本与参加这些研究的总体患者人群的结果一致（参见利匹韦林的处方信息）。

不考虑严重程度，因ADR而中止利匹韦林或依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者比例分别为2%和5%。最常见的导致中止治疗的ADRs为精神类疾病：利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有9人（1.6%），依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组有12人（2.2%）。皮疹导致利匹韦林+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的1名（0.2%）受试者和依非韦伦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯组的10名（1.8%）受试者中止治疗。

1、常见药物不良反应

在研究C209和C215中报告的发生率≥2%的部分不良反应（2–4级）（96周分析）

（1）胃肠道疾病：恶心。

（2）神经系统疾病：头痛、头晕。

（3）精神类疾病：抑郁类疾病、失眠、做梦异常。

（4）皮肤及皮下组织疾病：皮疹。

2、利匹韦林：在研究C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中报告的中度及以上（≥2级）的不良反应包括（发生率≤2%，按身体系统分组）：呕吐、腹泻、腹部不适、腹痛、疲乏、胆囊炎、胆结石、食欲下降、嗜睡、睡眠障碍、焦虑、膜性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎和肾结石。

3、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯：在恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与其他抗反转录病毒药物联用的临床试验中观察到了以下不良反应：

在恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的3期临床试验中，至少在10%初治成人受试者中发生的最常见不良反应为腹泻、恶心、疲乏、头痛、头晕、抑郁、失眠、做梦异常和皮疹。另外，在临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的初治或已治疗受试者中，至少有5%发生的不良反应包括腹痛、消化不良、呕吐、发热、疼痛、鼻咽炎、肺炎、鼻窦炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌痛、感觉错乱、周围神经病变（包括周围神经炎和神经病变）、焦虑、咳嗽增多和鼻炎。

曾经报告皮肤颜色改变在恩曲他滨治疗受试者中的发生率较高；表现为手掌和/或足底色素沉着过度，一般为轻度和无症状性。机制和临床意义不清。

4、恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯：在其他临床试验中接受恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯与另一种抗反转录病毒药物联用的受试者曾经报告了以下实验室异常：3级或4级胰淀粉酶升高（>2.0xULN）、血清淀粉酶升高（>175U/L）、脂肪酶升高（>3.0xULN）、碱性磷酸酶升高（>550U/L）、血糖升高或降低（<40或>250mg/dL）、尿糖升高（≥3+）、肌酸激酶升高（M：>990U/L；F：>845U/L）、中性粒细胞减少（<750/mm³）和血尿（>75RBC/HPF）。

5、肾上腺功能

在合并3期试验C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中（N=686），利匹韦林组第96周的基础皮质醇较基线平均改变量为-19.1（95%CI：-30.9；-7.4）nmol/L，依非韦伦组为-0.6（95%CI：-13.3；12.2）nmol/L。在第96周，利匹韦林组的ACTH刺激皮质醇水平较基线平均改变量（+18.4±8.36nmol/L）低于依非韦伦组（+54.1±7.24nmol/L）。第96周的基础和ACTH刺激皮质醇平均值均在正常范围内。总体上，没有严重不良事件、死亡或明确因肾上腺功能不全导致治疗中止。不同N(t)RTIs对肾上腺功能的作用基本相同。

6、血清肌酐

在合并3期试验C209和C215中接受利匹韦林加任何允许的背景方案治疗的受试者中（N=686），经过96周利匹韦林治疗，血清肌酐升高幅度小。多数升高均发生在治疗的前4周，至第96周平均升高0.1mg/天（范围：-0.3mg/dL-0.6mg/dL）。在入组试验的中重度肾功能损伤受试者中，血清肌酐升高幅度与正常肾功能受试者相似。这些改变无临床意义，没有受试者因血清肌酐升高中止治疗。不同背景N(t)RTIs的肌酐升高情况基本相同。

7、血脂

总胆固醇、LDL 胆固醇和甘油三酯较基线改变量详见药品说明书。

8、合并感染乙型和/或丙型肝炎病毒的受试者

在研究C209和C215中，合并感染乙型和/或丙型肝炎患者的转氨酶升高发生率高于未合并感染的利匹韦林治疗受试者。依非韦伦组转氨酶升高情况相同。合并感染受试者的利匹韦林药代动力学暴露量与未合并感染受试者相同。

二、上市后经验

在接受含利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的上市后使用中发现以下不良反应。因为上市后不良反应是样本量不能确定的人群自发报告的，因此并不总是能可靠估计不良反应的发生频率或确定与药物暴露的相关性。

1、恩曲利替

（1）皮肤及皮下组织类疾病

重症皮肤反应和超敏反应，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）。

2、利匹韦林

（1）肾脏及泌尿系统疾病：肾病综合征。

3、恩曲他滨

本章节没有已发现的上市后不良反应。

4、富马酸替诺福韦酯

（1）免疫系统疾病：过敏反应，包括血管性水肿。

（2）代谢及营养类疾病：乳酸酸中毒、低钾血症、低磷血症。

（3）呼吸系统、胸及纵膈疾病：呼吸困难。

（4）胃肠道疾病：胰腺炎、淀粉酶升高、腹痛。

（5）肝胆系统疾病：脂肪肝、肝炎、转氨酶升高（最常见天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、谷氨酰转肽酶）。

（6）皮肤及皮下组织疾病：皮疹。

（7）肌肉骨骼及结缔组织疾病：横纹肌溶解症、骨软化（表现为骨痛，可能会导致骨折）、肌肉无力、肌病。

（8）肾脏及泌尿系统疾病：急性肾衰、肾衰、急性肾小管坏死、Fanconi综合征、近端肾小管病、间质性肾炎（包括急性病例）、肾源性尿崩、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿。

（9）全身性疾病及给药部位反应：乏力。

在上述系统器官名称下列出的以下不良反应可以是近端肾小管病变的结果：横纹肌溶解症、骨软化、低钾血症、肌无力、肌病和低磷血症。

本品不应与下列药物同时使用，这主要是因为这些药物对CYP3A酶有诱导作用或导致胃液的pH升高，从而可能显著减低利匹韦林的血浆浓度，并可能导致病毒学应答失败和可能产生对本品或对非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTIs）的耐药性：

●抗惊厥药物：卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英。

●抗分枝杆菌药利福平，利福喷丁。

●质子泵抑制剂：如右兰索拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。

●全身性糖皮质激素治疗：地塞米松（超过单次给药）。

●圣约翰草（贯叶连翘）。

1、乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大

包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，包括致死性病例。这些病例多数见于女性。肥胖和长期暴露于核苷类药物可能是危险因素。任何已知有肝脏疾病危险因素的患者在使用核苷类似物时尤其应谨慎。但是，在无已知危险因素的患者中也曾经报告过此类病例。出现提示乳酸酸中毒或明显肝毒性的临床或实验室发现的任何患者都应暂停本品的治疗（即使没有显著的转氨酶升高也可能有脂肪性肝肿大）。

2、合并感染HIV-1和HBV的患者

建议所有HIV-1患者在开始抗反转录病毒治疗前检查是否存在慢性乙型肝炎病毒感染。本品没有被批准用于治疗慢性HBV感染，尚未在合并感染HIV-1和HBV的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染HIV-1和HBV的患者在停用本品的两个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。在部分接受恩曲他滨治疗的HBV感染患者中，乙型肝炎加重与肝脏失代偿和肝衰竭相关。合并感染HIV-1和HBV的患者至少应在停止本品治疗后数月内进行密切的临床和实验室随访。如合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗。

3、皮肤反应和超敏反应

上市后经验有接受含利匹韦林的治疗方案后出现重症皮肤反应和超敏反应的报告，包括出现药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和全身性症状（DRESS）的病例。部分皮肤反应伴有全身症状（例如发热），其他皮肤反应则与器官功能障碍有关，包括肝脏血清生化指标升高。在Ⅲ期临床试验中，有1%接受利匹韦林合并恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯治疗的受试者报告出现了严重程度≥2级的与治疗相关的皮疹。总体来说，大部分皮疹的严重程度为1级或2级，且出现在治疗开始的4-6周。

如出现重症皮肤反应或超敏反应的症状或体征，包括但不限于重症皮疹或皮疹伴发热、水疱、累及粘膜、结膜炎、面部水肿、血管性水肿、肝炎或嗜酸性粒细胞增多，需立即停止本品治疗。监测包括实验室参数在内的临床状况，同时给予适当的治疗。

4、新发或加重的肾功能损伤

在富马酸替诺福韦酯用药中曾经报告过肾脏损伤包括急性肾衰和Fanconi综合征病例（肾小管损伤伴重度低磷血症）。

建议所有患者在治疗开始前评估肌酐清除率，并于本品治疗期间在适当临床情况下进行评价。对于有肾功能损伤风险的患者包括在接受阿德福韦酯治疗期间曾经出现过肾脏事件，应在本品治疗开始前和治疗期间定期评价肌酐清除率、血磷、尿糖和尿蛋白估值。

应避免在使用肾毒性药物（例如，高剂量或多种非甾体抗炎药[NSAID]）的同时或近期使用本品。存在肾功能不全危险因素且在富马酸替诺福韦酯治疗期间表现稳定的HIV感染患者开始使用高剂量或多种NSAID后曾报告急性肾衰竭病例。部分患者需要住院并接受肾替代治疗。如果存在肾功能不全危险因素的患者需要使用NSAID，应考虑采用替代药物进行治疗。

持续性骨痛或骨痛加重、肢体疼痛、骨折和/或肌肉痛或肌无力可能是近端肾小管病的表现，存在危险因素的患者出现以上症状时应立即进行肾功能评价。

恩曲他滨和替诺福韦主要经肾脏清除；利匹韦林除外。本品是复方制剂，每种组份的剂量固定，因此肌酐清除率估值低于50mL/min的患者不应接受本品治疗。

5、药物相互作用

本品应慎与可能影响利匹韦林血药浓度的药物同时使用。

在健康受试者中，曾经发现超治疗剂量的利匹韦林（75mg每日1次和300mg每日1次）延长了心电图QTc间期。本品应慎与已知有尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用。

6、抑郁类疾病

利匹韦林曾经报告过抑郁类疾病的不良反应（抑郁情绪、抑郁、烦躁不安、重度抑郁、情绪改变、消极想法、自杀企图、自杀意念）。在3期试验中（N=1368）经过96周，利匹韦林组（N=686）和依非韦伦组（N=682）报告的抑郁类疾病发生率（不考虑相关性和严重程度）分别为9%和8%。多数事件均为轻度和中度。利匹韦林和依非韦伦组3级和4级抑郁类疾病的发生率（不考虑相关性）均为1%。利匹韦林或依非韦伦组因抑郁类疾病中止治疗的发生率均为1%。每组有4名受试者报告了自杀意念，利匹韦林组有2名受试者报告了自杀企图。有重度抑郁症状的患者应立即就医以评估症状与本品相关的可能性，如果相关，确定继续治疗的危险是否超过了治疗收益。

7、肝脏毒性

接受含利匹韦林方案治疗的患者曾经报告过肝脏不良事件。在治疗开始前患者有基础乙型或丙型肝炎，或血清肝脏生化指标显著升高的患者在本品用药期间发生血清肝脏生化指标升高或加重的危险增加。治疗前不存在肝脏疾病或其他已识别危险因素的患者在接受含利匹韦林方案治疗时也曾经报告过少数肝脏毒性病例。建议对于有基础肝脏疾病如乙型或丙型肝炎，或已有血清肝脏生化指标明显升高的患者在本品治疗之前和治疗期间应进行相关实验室检查并监测肝脏毒性。对于治疗前不存在肝功能障碍或其他危险因素的患者也可考虑检测血清肝脏生化指标。

8、富马酸替诺福韦酯对骨骼的影响

（1）骨密度

在成年HIV-1感染者的临床试验中，与对照药相比，富马酸替诺福韦酯治疗后骨密度（BMD）降低的发生率略有增加且骨代谢生化标志物升高，提示骨转化加快。富马酸替诺福韦酯组受试者的血清甲状旁腺素水平和1，25维生素D水平也较高。

尚不清楚富马酸替诺福韦酯BMD和生物标记物改变对长期骨健康和骨折危险的影响。对于有病理性骨折病史或骨质疏松或骨质流失危险因素的患者，应考虑评估BMD。尽管没有对补充钙和维生素D的作用进行相关研究，但补充可能对所有患者有益。如果怀疑骨异常则应进行适当的会诊。

（2）矿化缺陷

富马酸替诺福韦酯用药后，曾有患者报告与近端肾小管病相关的骨软化，表现为骨痛或肢体疼痛，并可能导致骨折。近端肾小管病患者也曾报告关节痛和肌肉痛或肌无力。有肾功能不全危险因素的患者在使用含富马酸替诺福韦酯的药品时如果出现持续性骨痛或肌肉症状或是上述症状加重，应考虑是否为继发于近端肾小管病的低磷酸血症和骨软化。

9、与其他药物同时给药

本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯的药物[ATRIPLA（依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、EMTRIVA（恩曲他滨STRIBILD）、（埃替拉韦/Cobicistat/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、TRUVADA（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、VIREAD（富马酸替诺福韦酯）]、含有拉米夫定的药物[Epivir（拉米夫定）、Epivir-HBV、Epzicom（阿巴卡韦/拉米夫定的固定剂量复方）、Combivir（拉米夫定/齐多夫定的固定剂量复方、Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定固定剂量复方）]或HEPSERA（阿德福韦酯）同时给药。

本品不应与利匹韦林（恩临）同时给药，除非需用利匹韦林调整剂量（例如与利福布汀同时给药时）。本品不应与含有活性成份即恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯的药物[ATRIPLA（依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、EMTRIVA（恩曲他滨）STRIBILD（埃替拉韦/Cobicistat/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、TRUVADA（恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方）、VIREAD（富马酸替诺福韦酯）]、含有拉米夫定的药物[Epivir（拉米夫定）、Epivir-HBV、Epzicom（阿巴卡韦/拉米夫定的固定剂量复方）、Combivir（拉米夫定/齐多夫定的固定剂量复方、Trizivir（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定固定剂量复方）]或HEPSERA（阿德福韦酯）同时给药。本品不应与利匹韦林（恩临）同时给药，除非需用利匹韦林调整剂量（例如与利福布汀同时给药时）。

10、脂肪重新分布

在接受抗反转录病毒治疗的患者中曾经观察到脂肪重新分布/聚积包括向心性肥胖、颈背部脂肪增多（水牛背）、周围型消瘦、面部消瘦、乳房增大和“类库欣面容”。这些事件的发生机制及远期结果目前尚不明确。事件与药物是否存在因果关系尚未确定。

11、免疫重建炎性综合征

在接受抗反转录病毒药物（包括本品的组份）联合治疗的患者中曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒药物联合治疗初期，有免疫应答的患者可能对隐匿性或残存机会性感染产生炎症反应（例如鸟型分枝杆菌复合感染，巨细胞病毒感染，耶氏肺囊虫肺炎和肺结核），可能需要进一步评价和治疗。

在免疫重建的情况下也曾经报告过自身免疫病（如Graves病、多发性肌炎和Guillain-Barré综合征），但是服药至发生事件的时间不定，可以在开始治疗后数月发生。

12、请置于儿童不易拿到处。

1、妊娠

妊娠分类B

（1）恩曲他滨：小鼠和兔在暴露量（AUC）约为推荐日剂量下人体暴露量的60倍和120倍暴露量下，在恩曲他滨胚胎毒性研究中没有发现胎仔变异和畸形发生率升高。

（2）利匹韦林：在妊娠妇女中尚无充分的严格随机对照研究和药代动力学研究。在动物试验显示，没有证据证明存在相关的胚胎或者胎仔毒性，或者对生殖功能有影响。妊娠和哺乳期间接受利匹韦林治疗的大鼠和兔试验数据中，没有证据证明存在明显的发育毒性。在大鼠和兔中的胚胎–胎仔未观察到不良反应的剂量水平（NOAELs）的暴露量，分别较成人推荐剂量的暴露量（25mg每天1次）高15和70倍。

（3）富马酸替诺福韦酯：在按体表面积计相当于人体剂量14和19倍的剂量下进行了大鼠和兔的生殖毒性研究，结果显示没有因替诺福韦导致生育力受损或对胚胎有伤害的证据。

但是尚未在妊娠女性中进行适当的对照研究。由于动物生殖研究并不总能够预测人体反应，故妊娠期间只有潜在受益大于对胎儿的潜在危险时才能使用本品。

2、哺乳母亲

（1）恩曲他滨：从感染HIV-1的五个母亲中获得的乳汁样本显示恩曲他滨可以分泌到乳汁中。正在服用恩曲他滨的哺乳母亲的婴儿有发生恩曲他滨的病毒耐药的风险。恩曲他滨治疗的母亲哺乳的婴儿其他恩曲他滨相关风险未知。

（2）利匹韦林：哺乳大鼠及其子代的研究显示利匹韦林存在于大鼠乳汁中。尚不清楚利匹韦林是否可分泌到人乳汁中。

（3）富马酸替诺福韦酯：从感染HIV-1的五个母亲产后第1周的乳汁样本中发现替诺福韦可以分泌到人乳汁中。这种暴露对哺乳婴儿的影响未知。

考虑到有HIV传播的可能，以及哺乳婴儿有产生严重不良反应的可能，故应建议正在接受本品治疗的母亲不要哺乳。

本品不建议用于18岁以下患者，因为并非本品的所有组份对不同年龄段的儿童均有安全、有效的可用推荐剂量。

恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯的临床研究没有入组足够数量的65岁及以上受试者，故无法确定这些受试者的反应是否与年轻受试者不同。总体上，老年患者肝脏、肾脏或心脏功能降低的发生率更高，并发疾病或其他药物治疗的比例也更高，故剂量选择应谨慎。

本品是治疗HIV-1感染的完整方案，因此，本品不得与治疗HIV-1感染的其他抗反转录病毒药物合用。关于与其他抗反转录病毒药物的潜在药物相互作用信息尚未提供。请根据需要参见利匹韦林、富马酸替诺福韦酯和恩曲他滨说明书。

没有用固定剂量复方片进行药物相互作用试验。本品的组份恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯进行了药物相互作用研究。本部分描述了与本品的使用有临床意义的药物相互作用。

一、CYP3A酶的药物诱导或抑制

利匹韦林主要经细胞色素P450（CYP）3A酶代谢，因此诱导或抑制CYP3A的药物可能影响利匹韦林的清除率。利匹韦林与诱导CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低，病毒学反应减弱，可能产生对利匹韦林或对NNRTIs类药物的耐药性。利匹韦林与抑制CYP3A的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度升高。

利匹韦林按剂量25mg每天1次使用时，一般不会对经CYP酶代谢的药物的暴露量产生临床相关性影响。

二、提高胃内pH值的药物

利匹韦林与提高胃内pH值的药物同时给药可以造成利匹韦林的血药浓度降低，病毒学反应减弱，可能产生对利匹韦林或对NNRTIs类药物的耐药性。

三、影响肾功能的药物

因为恩曲他滨和替诺福韦主要通过肾小球滤过和肾小管主动分泌两种机制相结合的机制经肾脏消除，本品与降低肾功能或竞争肾小管主动分泌的药物同时给药可以提高恩曲他滨、替诺福韦和/或其他经肾清除药物的血药浓度。部分通过肾小管主动分泌机制消除的药物包括，但不限于阿昔洛韦、阿德福韦酯、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类抗生素（例如庆大霉素）和高剂量或多种NSAID。

四、QT延长药物

目前利匹韦林与导致心电图QTc间期延长的药物是否具有相互作用资料有限。在一项健康受试者的研究中，超治疗剂量使用利匹韦林（75mg每天1次和300mg每天1次）时曾出现受试者心电图QTc间期延长。本品与已知的可能导致尖端扭转型室性心动过速的药物同时使用时需谨慎。

五、已确定和其他可能有意义的药物相互作用

本品的重要药物相互作用信息中描述的药物相互作用基于恩曲他滨、利匹韦林或富马酸替诺福韦酯作为单个药物进行的研究，也可能会发生于本品，是潜在的药物相互作用。本复方未进行药物相互作用试验，以下给出了可能有意义的相互作用但不包括所有情况。

1、抗酸剂：抗酸剂（如氢氧化铝、氢氧化镁或碳酸钙）。本品应慎利匹韦林与抗酸药同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血浆浓度显著降低（升高胃液PH）。只能在本品给药前至少2小时或服用后至少4小时，才可服用抗酸药。

2、抗分支杆菌药：利福布丁。本品与利福布丁同时给药可显著降低利匹韦林的血药浓度（诱导CYP3A酶）。如果本品与利福布丁同时给药，建议每日在服用本品时额外服用一片25mg利匹韦林，与餐同服。

3、吡咯类抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑。本品与吡咯类抗真菌药同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高（抑制CYP3A酶）。本品与吡咯类抗真菌药合用时无需调整剂量。吡咯类抗真菌药与本品合用时，应对真菌感染进行临床监控。

4、H2受体拮抗剂：西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁。本品应与H2受体拮抗剂同时使用时应警惕合并用药可能会导致利匹韦林的血药浓度显著降低（升高胃液PH）。只能在本品给药前至少12小时或服用后至少4小时，才可服用H2受体拮抗剂。

5、大环内酯类抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素。本品与克拉霉素、红霉素或泰利霉素同时使用可能会导致利匹韦林的血浆浓度升高（抑制CYP3A）。若可能的话，应考虑其他药物如阿奇霉素。

6、麻醉镇痛药：美沙酮。美沙酮与本品初始同时使用无需调整剂量。但建议临床监控美沙酮的维持治疗，以利于某些患者可能的药物剂量调整。

六、与本品未观察到或预期无相互作用的药物

未观察到恩曲他滨与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：泛昔洛韦或富马酸替诺福韦酯；同样，在健康受试者的试验中也未观察到富马酸替诺福韦酯与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：恩替卡韦、美沙酮、口服避孕药、利巴韦林或他克莫司。未观察到利匹韦林与以下药物产生有临床意义的药物相互作用：对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、氯唑沙宗、己烯雌酚、炔诺酮、西地那非、特拉匹韦或富马酸替诺福韦酯。利匹韦林对地高辛或二甲双胍的药代动力学不会产生有临床意义的影响。预期利匹韦林与利巴韦林同时给药不会产生有临床意义的药物相互作用。

如果发生过量则必须监测患者的毒性证据。本品过量的治疗包括一般支持性措施如监测生命体征和ECG（QT间期），以及观察患者的临床状态。

恩曲他滨：在高于恩曲他滨的治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项临床药理学研究中，11名受试者接受了恩曲他滨1200mg单次给药。没有报告重度不良反应。更高剂量的效应未知。

在恩曲他滨给药1.5小时开始透析治疗，经过3小时透析期可去除大约30%的恩曲他滨剂量（血流速度为400mL/min，透析液流速为600mL/min）。尚不清楚恩曲他滨是否可以通过腹膜透析去除。

利匹韦林：利匹韦林过量没有特异性解毒剂。利匹韦林过量的人体经验有限。由于利匹韦林与血浆蛋白结合率高，故透析不可能大量清除利匹韦林。

可以使用活性炭以帮助清除未吸收的活性药物。

富马酸替诺福韦酯：在高于富马酸替诺福韦酯300mg治疗剂量下给药的临床经验有限。在一项研究中，8名受试者连续28天口服600mg富马酸替诺福韦酯，没有报告重度不良反应。更高剂量的作用未知。

替诺福韦可有效通过血液透析去除，提取系数约为54%。富马酸替诺福韦酯300mg单次给药后，经过4小时血液透析可去除大约10%的替诺福韦给药剂量。

本品是一种含有恩曲他滨、盐酸利匹韦林和富马酸替诺福韦酯的固定剂量复方片剂。

1、恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，被细胞内的酶磷酸化形成5'-三磷酸盐。5'-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物5'-三磷酸脱氧胞苷竞争以及掺入到新合成病毒DNA中造成链终止而发挥抑制HIV-1反转录的活性。二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶α、β、ε和线粒体DNA聚合酶γ弱抑制剂。

2、利匹韦林：利匹韦林是一种二芳基嘧啶衍生物，是HIV-1反转录的非竞争性抑制剂。利匹韦林对人细胞DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ没有抑制作用。

3、富马酸替诺福韦酯：富马酸替诺福韦酯是单磷酸腺苷的开环核苷磷酸二酯类似物。富马酸替诺福韦酯首先需要进行二酯水解转化为替诺福韦，然后被细胞内的酶磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物5'-三磷酸脱氧腺苷竞争、然后掺入到DNA中造成DNA链终止而发挥抑制HIV-1反转录的活性。5'-三磷酸恩曲他滨是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ弱抑制剂。

1、恩曲他滨：

（1）遗传毒性：

在Ames试验、小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中，恩曲他滨未见遗传毒性。

（2）生殖毒性：

雄性大鼠在比200mg/日推荐剂量下的人体暴露量（AUC）高140倍、雄性和雌性小鼠在大约高60倍的暴露量下，恩曲他滨未见影响生育能力。小鼠自出生前（宫内）至性成熟，每日暴露量（AUC）比200mg/日推荐剂量下的人体暴露量高60倍，生育力正常。

在恩曲他滨胚胎毒性研究中，小鼠和兔在暴露量（AUC）约为推荐日剂量下人体暴露量的60倍和120倍下，未见胎仔异常和畸形发生率升高。

（3）致癌性：在恩曲他滨的长期致癌性研究中，小鼠在最高750mg/kg/日的剂量下（相当于200mg/日治疗剂量下人体全身暴露量的26倍）或大鼠在最高600mg/kg/日的剂量下（相当于治疗剂量下人体全身暴露量的31倍）未见到肿瘤发生率出现药物相关性升高。

2、利匹韦林：

（1）遗传毒性：

在存在或不存在代谢活化系统的条件下，利匹韦林的Ames试验和体外小鼠淋巴瘤染色体畸变试验均为阴性。利匹韦林在小鼠体内微核试验中未见诱导染色体损伤。

（2）生殖毒性：

在大鼠中进行的一项研究中，利匹韦林在最高400mg/kg/日的剂量下对交配或生育力未见影响，在这一剂量下利匹韦林对母体有毒性。这一剂量所能达到的暴露量大约相当于在25mg每日1次的推荐剂量下人体暴露量的40倍。

（3）致癌性：

通过管饲经口给药最长104周的方法在小鼠和大鼠中评价利匹韦林的致癌性。小鼠按20、60和160mg/kg/日的日剂量给药，大鼠按40、200、500和1500mg/kg/日的日剂量给药。在大鼠中，未见药物相关性肿瘤。在雌性和雄性小鼠中，利匹韦林为肝细胞肿瘤阳性。在小鼠中观察到的肝细胞结果可能是啮齿类动物特异性反应。在致癌性研究的最低研究剂量下，利匹韦林的全身暴露量（基于AUC）分别相当于在推荐剂量（25mg每日1次）下人体暴露量的21倍（小鼠）和3倍（大鼠）。

3、富马酸替诺福韦酯：

（1）遗传毒性：

富马酸替诺福韦酯在体外小鼠淋巴瘤试验中显示了致突变性，在Ames试验和雄性小鼠体内微核试验中为阴性结果。

（2）生殖毒性：

在按体表面积计相当于人体剂量10倍的剂量下给药，雄性大鼠在交配前给药28天，雌性大鼠在交配前给药15天直至妊娠第7天，富马酸替诺福韦酯对生育力、交配能力或早期胚胎发育没有影响。但是，雌性大鼠的发情周期有所改变。

（3）致癌性：

在大约相当于HIV-1感染的治疗剂量下人体暴露量16倍（小鼠）和5倍（大鼠）的暴露量下，在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦酯的长期经口给药致癌性研究。雌性小鼠在高剂量下，在高于人体16倍的暴露量下肝脏腺瘤增多。在大鼠中，在高于人体治疗剂量5倍的暴露量下致癌性结果为阴性。

4、其它毒性：

在大鼠、犬和猴的毒理学研究中，替诺福韦和富马酸替诺福韦酯在暴露量（基于AUC）≥人体暴露量6倍的剂量下给药造成了骨毒性。在猴中，骨毒性诊断为骨软化症。替诺福韦减量或停药后在猴中观察到的骨软化似乎可逆。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的发生机制尚不明确。

在4个种属的动物中观察到了肾毒性的证据。在这些动物中观察到了不同程度的血清肌酐和BUN升高、尿糖、蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿，以及血磷降低。这些毒性是在高于人体暴露量2-20倍的暴露量（基于AUC）下观察到的。肾脏异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的相关性尚不明确。

密闭，30℃以下保存。

警告：

乳酸酸中毒/重度脂肪性肝肿大和治疗后乙型肝炎急性加重包括本品的组分富马酸替诺福韦酯在内的核苷类似物与其他抗反转录病毒药物联用曾经报告过乳酸酸中毒和重度脂肪性肝肿大，其中包括致死性病例（参见【注意事项】）。

本品没有被批准用于治疗慢性乙型肝炎（HBV）感染，尚未在合并感染HIV-1和HBV的患者中确定本品的安全性和有效性。曾经报告过合并感染HIV-1和HBV的患者在停用本品的二个组份恩曲他滨或富马酸替诺福韦酯后乙型肝炎重度急性加重。应通过临床和实验室随访密切监测这些合并感染HIV-1和HBV及停用本品后的上述患者的肝功能至少几个月时间。如合适，可能需要开始抗乙型肝炎治疗（参见【注意事项】）。