利鲁平利拉鲁肽注射液

本品的主要成分为利拉鲁肽（通过基因重组技术，利用大肠杆菌生产的人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物）。

本品以苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中加入苯酚0.55g。

其他成份：磷酸氢二钠、丙二醇、盐酸和/或氢氧化钠（仅作为pH调节剂）和注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明等渗液体；pH=8.15。

本品适用于成人2型糖尿病患者控制血糖：

（1）适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。

（2）适用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。

3ml：18mg（预填充注射笔）。

1、用量

为了改善胃肠道耐受性，利拉鲁肽的起始剂量为每天0.6mg。至少1周后，剂量应增加至1.2mg。预计一些患者在将剂量从1.2mg增加至1.8mg时可以获益，根据临床应答情况，为了进一步改善降糖效果，在至少1周后可将剂量增加至1.8mg。推荐每日剂量不超过1.8mg。

本品可用于与二甲双胍联合治疗，而无需改变二甲双胍的剂量。

本品可用于与磺脲类药物联合治疗。当本品与磺脲类药物联用时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量以降低低血糖的风险。

调整本品的剂量时，无需进行自我血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。

2、特殊人群

（1）肾功能受损患者：轻度、中度或重度肾功能受损的患者不需要进行剂量调整。在终末期肾病患者中无治疗经验，目前不推荐本品用于此类患者。

（2）肝功能受损患者：轻度或中度肝功能受损患者不需要进行剂量调整，目前不推荐本品用于重度肝功能受损患者。

二、用法

本品每日注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。本品经皮下注射给药，注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。在改变注射部位和时间时无需进行剂量调整。然而，推荐本品在每天同一时间注射，应该选择每天最为方便的时间。更多有关给药的指导参见使用和其他操作的特别注意事项。

本品不可静脉或肌肉注射。

长期对照3a期、心血管结局试验中和自发（上市后）报告的不良反应

1、感染及侵染类疾病：常见鼻咽炎、支气管炎。

2、免疫系统疾病：罕见速发过敏反应。

3、代谢与营养疾病：常见低血糖、厌食、食欲下降。偶见脱水。

4、各类神经系统疾病：常见头痛、头晕。

5、心脏器官疾病：常见心率升高。

6、胃肠系统疾病：十分常见恶心、腹泻。常见呕吐、消化不良、上腹部、便秘、胃炎、肠胃气胀、腹胀、胃食管反流病、腹部不适、牙疼。偶见胃排空延迟。罕见肠阻塞。十分罕见胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）。

7、肝胆系统疾病：偶见胆石症、胆囊炎。

8、皮肤与皮下组织疾病：常见皮疹。偶见荨麻疹、瘙痒症。

9、肾脏及泌尿系统疾病：偶见肾损害、急性肾衰竭。

10、全身性疾病及给药部位各种反应：常见疲乏、注射部位各种反应。偶见不适。

11、各类检查：常见脂肪酶升高、淀粉酶升高。

以下患者禁用：对本品活性成份或者本品中任何其他辅料过敏者。

本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中本品并非胰岛素替代物。

本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。

尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅳ级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验。目前不推荐本品用于此类患者。

在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限。不推荐本品用于这些患者，因为本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。

1、急性胰腺炎

使用GLP-1受体激动剂的患者观察到急性胰腺炎的发生。应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应该停用本品；如果确认患者发生了急性胰腺炎，不应再使用本品进行治疗。

2、甲状腺疾病

临床试验中，尤其是既往有甲状腺疾病的患者中已经报告了甲状腺不良事件，例如甲状腺肿，此类患者应慎用本品。

3、低血糖

接受本品联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能增加。减少磺脲类药物的剂量可以降低低血糖的风险。

4、脱水

接受本品治疗的患者已经报告了包括肾功能受损和急性肾衰竭在内的脱水的体征和症状。接受本品治疗的患者，应告知其治疗期间有发生胃肠道不良反应相关性脱水的潜在风险应采取预防措施以避免体液耗竭。

5、对驾驶和机械操作能力的影响

本品对驾驶和机械操作能力没有或只有极小影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当本品与磺脲类药物合用时。

6、使用和其他操作的特别注意事项

本品仅在呈无色或几乎无色澄明时才可使用。

本品不得在冷冻后使用。

本品应与长度不超过8mm的一次性针头配合使用。

推荐本注射笔与下述针头配合使用：

BD Micro-Fine（或商标名称Ultrafine）：32Gx4mm

mylife Clickfine：32Gx4mm，31Gx5mm，31Gx8mm

mylife Penfine：32Gx4mm，32Gx6mm，31Gx5mm，31Gx8mm

本品不包含针头。

1、妊娠

动物试验结果目前在妊娠妇女中使用本品的数据尚不充分。提示本品具有生殖毒性。本品对人类的潜在风险尚不清楚。

本品不得在妊娠期间使用，此时推荐使用胰岛素。如果患者在治疗期间计划怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。

2、哺乳

利拉鲁肽是否在人乳中分泌，尚不清楚。动物试验结果显示，利拉鲁肽及其结构上紧密相关的代谢产物在乳汁中含量很低。大鼠哺乳期可见给药相关的新生鼠生长减缓。由于缺少相关经验，本品不得在哺乳期内使用。

3、生育力

动物试验结果显示，着床数下降。

尚未在18岁以下儿童和青少年中确定本品的安全性和有效性。尚未获得相关数据。

根据一项在健康受试者中进行的药代动力学研究以及对患者（18至80岁）的群体药代动力学数据分析的结果，年龄不会方对利拉鲁肽的药代动力学产生与临床相关的影响。因此，需要根据年龄进行剂量调整。

在体外研究中已经证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用的可能性极低。

利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能会影响同时使用的口服药物的吸收。相互作用研究并未显示药物的吸收出现了任何与临床相关的延迟。因此无需调整剂量。少数经本品治疗的患者至少报告了1次严重腹泻事件。腹泻可能会影响同时使用的口服药物的吸收。

1、华法林和其他香豆素衍生物

尚未进行任何药物相互作用研究。不能排除本品与溶解性较差或治疗指数较窄的活性成分（如华法林）发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始接受本品治疗后，推荐进行更为频繁的INR（国际标准化比值）监测。

2、扑热息痛

利拉鲁肽不会改变扑热息痛单次给药1000mg之后的总体暴露。扑热息痛的峰浓度（Cmax）降低了31%，而达峰时间（tmax）中位数延迟了15分钟。与扑热息痛合用时不需要进行剂量调整。

3、阿托伐他汀

利拉鲁肽对阿托伐他汀单次给药40mg之后的总体暴露没有产生具有临床意义的改变。因此，阿托伐他汀与本品合用时不需要进行剂量调整。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的峰浓度（Cmax）降低了38%，而中位达峰时间（tmax）从1小时延长至3小时。

4、灰黄霉素

利拉鲁肽不会改变灰黄霉素单次给药500mg之后的总体暴露。灰黄霉素的峰浓度（Cmax）增加了37%，而达峰时间（tmax）中位数未发生变化。灰黄霉素和其他低溶解度和高渗透性的药物与本品合用均不需要进行剂量调整。

5、地高辛

单次给予地高辛1mg同时合用利拉鲁肽可使地高辛的AUC降低16%，Cmax降低31%。tmax从1小时延长至1.5小时。基于上述结果，无需调整地高辛给药剂量。

6、赖诺普利

单次给予赖诺普利20mg同时合用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%，Cmax降低27%。达到赖诺普利峰浓度的中位tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利给药剂量。

7、口服避孕药

单次给予一种口服避孕药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的峰浓度（Cmax）降低了12%和13%。利拉鲁肽使两种成份的达峰时间（tmax）皆延长了1.5小时。对乙炔雌二醇或左炔诺孕酮的总体暴露没有产生具有临床意义的影响。因此，合用利拉鲁肽预期不会影响口服避孕药的避孕效果。

8、胰岛素

尚未对利拉鲁肽与胰岛素联用进行评价。

9、配伍禁忌

添加至本品的物质可能会导致利拉鲁肽的降解。在未进行配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。

在临床试验和上市后使用中，已报告的药物过量所使用的剂量高达推荐维持剂量的40倍（72mg）。总体上，患者报告了重度恶心、呕吐和腹泻。无重度低血糖的报告。所有患者均恢复并且没有出现并发症。

如果发生药物过量，应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。

利拉鲁肽是一种酰化人胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其97%的氨基酸序列与内源性人GLP-1（7-37）同源。GLP-1（7-37）占血液中所有内源性 GLP-1的20%以下。与GLP-1（7-37）相似，利拉鲁肽可活化GLP-1受体，GLP1受体是一类膜结合细胞表面受体，在胰腺β细胞中通过刺激性G蛋白Gs，与腺苷酸环化酶偶联。当葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽可以增加细胞内环磷腺苷（CAMP），从而导致胰岛素释放。当血糖浓度下降并趋于正常时，胰岛素分泌减少。利拉鲁肽还可以葡萄糖依赖性地减少胰高糖素分泌。血糖水平降低的机制还涉及胃排空延迟。

1、吸收

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，在给药后8-12小时达到最大浓度。单次皮下注射利拉鲁肽0.6mg之后，利拉鲁肽的最大浓度估计值为9.4nmol/l（平均体重约73kg）。在1.8mg的利拉鲁肽剂量水平下，利拉鲁肽的平均稳态浓度（AUC_T/24）达到约34nmol/（平均体重约76kg）。利拉鲁肽的暴露量随体重增加而降低。利拉鲁肽的暴露程度随剂量成比例增加。单次给予利拉鲁肽，药时曲线下面积（AUC）的个体内变异系数为11%。

利拉鲁肽皮下注射后的绝对生物利用度约为55%。

2、分布

皮下注射后的表观分布容积为11-17L。

利拉鲁肽静脉注射后的平均分布容积为0.07L/kg。利拉鲁肽可与血浆蛋白广泛结合（>98%）。

3、代谢

单次给予健康受试者放射标记的[³H]-利拉鲁肽的24小时内，血浆中的主要成分为利拉鲁肽原型药物。检测到两种少量血浆代谢产物（分别为总血浆放射性暴露的≤9%和<5%）。利拉鲁肽以一种与大分子蛋白类似的方式进行代谢，尚无特定器官被确定为主要的消除途径。

4、消除

[³H]-利拉鲁肽给药后，在尿液和粪便中没有检测到完整的利拉鲁肽。所给予的放射性中仅有少部分作为利拉鲁肽相关的代谢产物经尿液或粪便排泄（分别是6%和5%）。尿液和粪便中的放射性主要在前6-8天内排泄，分别对应于三种少量的代谢产物。利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率约为1.2L/小时，消除半衰期约为13小时。

本品应冷藏于2℃-8℃冰箱中（勿接近冰箱的冷冻室）。不可冷冻。

首次使用后，应在30℃以下贮藏或冷藏在2℃-8℃冰箱中，不可冷冻；首次使用后的有效期为1个月。

盖上笔帽避光保存。

应当告知患者在每次注射后按照当地的要求丢弃注射针头，同时，贮藏本注射笔时切勿带有针头，这可以避免污染、感染和渗漏，同时能确保给药准确。

YBS00282023。

国药准字S20233109。