坎地沙坦酯

本品的主要成分为坎地沙坦酯。

1、坎地沙坦酯分散片：本品为白色片，味甜。

2、坎地沙坦酯片：本品为白色或类白色或淡粉色片。

3、坎地沙坦酯胶囊：本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色颗粒。

本品适用于原发性高血压。

1、坎地沙坦酯分散片：（1）4mg；（2）8mg。

2、坎地沙坦酯片：（1）4mg；（2）8mg；（3）12mg；（4）16mg。

3、坎地沙坦酯胶囊：8mg。

1、坎地沙坦酯分散片：口服。一般成人1日1次，4-8mg坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至12mg。

2、坎地沙坦酯片：口服，一般成人1日1次，1次4-8mg，必要时可增加剂量至16mg。

3、坎地沙坦酯胶囊：口服，一般成人1日1次，4-8mg（1-2粒）坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至12mg（3粒）。

1、临床上重要的不良反应（发生率不明）：

1）血管性水肿：有时出现面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿为症状的血管性水肿，应进行仔细的观察，见到异常时，停止用药，并进行适当处理。

2）休克、昏厥和失去意识：降压可能引起休克、昏厥和失去意识。在这种情况下，应密切观察患者情况。如观察到畏寒、呕吐、失去意识等，应立即进行适当处理。使用本药治疗应从较低的剂量开始服用。如有必要增加剂量，应密切观察患者情况，缓慢进行，特别是正进行血液透析的患者、严格进行限盐疗法的患者、服用利尿药的患者、伴有心衰的患者。

3）急性肾功能衰竭：可能会出现急性肾功能衰竭，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

4）高血钾患者：鉴于可能会出现高血钾，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

5）肝功能恶化或黄疸：鉴于可能会出现AST（GOT）、ALT（GPT），γ-GTP等值升高的肝功能障碍或黄疸，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

6）粒细胞缺乏症：可能会出现粒细胞缺乏症，应密切观察患者情况。如发现异常，应停止服药，并进行适当处理。

7）横纹肌溶解：可能会出现如表现为肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK）增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理。

8）间质性肺炎：可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X-线检查异常等表现的间质性肺炎。如出现上述情况，应停止服药，并进行适当处理，如用肾上腺皮质激素治疗。

9）低血糖症：由于可能引起低血糖症（易发生在进行糖尿病治疗的患者中）应密切观察患者情况。如发现感觉虚弱或者饥饿、出冷汗、手颤抖、注意力下降、抽搐、意识障碍等，应停止服药，并进行适当处理。

2、其它的不良反应

1）过敏

0.1-＜5%：皮疹、湿疹、荨麻疹、瘙痒、光过敏。

2）循环系统

0.1-＜5%：头晕注、蹒跚注、站起时头晕注、心悸、发热、低血压。

＜0.1%：心脏期前收缩、心房颤动。

3）精神神经系统

0.1-＜5%：头痛、头重、失眠、嗜睡、舌部麻木、眩晕。

＜0.1%：肢体麻木。

4）消化系统

0.1-＜5%：恶心、呕吐、食欲不振、胃部不适、剑下疼痛、腹泻、口腔炎。

＜0.1%：味觉异常。

5）肝脏

0.1-＜5%：AST(GOT)、ALT(GPT)、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、γ-GTP升高、肝炎。

6）血液

0.1-＜5%：贫血、白细胞减少、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、血小板计数降低。

发生频率不明：中性粒细胞减少。

7）肾脏

0.1-＜5%：BUN、肌酐升高、蛋白尿。

发生频率不明：肾功能损害。

8）其他

0.1-＜5%：倦怠、乏力、鼻出血、尿频、水肿、咳嗽，钾、总胆固醇、磷酸肌酸激酶、C-反应蛋白、尿酸升高，血清总蛋白减少、呼吸道感染。

＜0.1%：低钠血症、腰部痛、背痛、肌肉痛。

发生频率不明：耳鸣。

3、实验室检查结果

与RAAS肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他抑制剂一样，观察到血红蛋白小幅下降。观察到肌酐、尿素或钾升高以及钠降低。

1、对本制剂的成分有过敏史的患者。

2、妊娠或可能妊娠的妇女以及哺乳妇女（参照【注意事项】）。

3、糖尿病或中至重度肾损伤（GFR<60ml/min/1.73m²）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。

1、慎重用药（对下列患者应慎重用药）：

（1）有双侧或单侧肾动脉狭窄的患者（见2、重要的基本注意事项）。

（2）有高血钾的患者（见2、重要的基本注意事项）。

（3）有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药。

（4）有严重肾功能障碍的患者（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此1日1次，从2mg开始服用，慎重用药）。

（5）有药物过敏史的患者。

（6）老年患者。

2、重要的基本注意事项：

（1）有双侧或单侧肾功能狭窄的患者，服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物时，由于肾血流和滤过压的降低可能会使肾功能危险性增加，除非被认为治疗必需，应尽量避免服用本药。

（2）由于可能加重高血钾，除非被认为治疗必需，有高血钾的患者，尽量避免服用本药。另外，有肾功能障碍和不可控制的糖尿病，由于这些患者易发展为高血钾，应密切注意血钾水平。与保钾利尿药联合给药可能导致钾水平升高。根据使用其他影响RAAS的药物的经验，坎地沙坦酯与保钾利尿药、钾补充剂、含钾的盐替代品或其他可能升高钾水平的药物（如肝素）联合使用可能导致高血压患者血清钾水平升高。

（3）由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的状况，缓慢进行。

a.进行血液透析的患者。

b.严格进行限盐疗法的患者。

c.服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。

d.低钠血症的患者。

e.肾功能障碍的患者。

f.心衰的患者。

（4）因降压作用，有时出现头昏、蹒跚，故进行高空作业，驾驶车辆等操纵时应注意。

（5）手术前24小时最好停止服用。（由于对肾素－血管紧张素系统的抑制作用，服用血管紧张素受体拮抗剂的患者，在麻醉及手术时，会产生血压急剧下降。在极少数情况下，低血压可能为重度，以至于需要使用静脉输液和/或血管加压药。）

（6）药物交付时：PTP包装的药物应从PTP薄板中取出后服用（有报道因误服PTP薄板坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症）。

（7）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）双重阻滞：与单药相比，RAAS的双重阻滞作用增加了低血压、高血钾和肾功能异常（包括急性肾衰）的风险，因此不推荐本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或阿利吉仑同时使用。糖尿病患者或中重度肾功能受损（GFR小于60ml/min/1.73m²）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。糖尿病肾病患者不能将本品与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）联合使用。

（8）主动脉瓣和二尖瓣狭窄（梗阻性肥厚型心肌病）：与其他血管扩张剂一样，患有血流动力学相关的主动脉瓣或二尖瓣狭窄或梗阻性肥厚型心肌病的患者应特别谨慎。

在围产期及哺乳期大白鼠灌胃给予本制剂后，可看到10mg/kg/日以上给药组，新生仔肾盂积水的发生增多，另外也有报道，在妊娠中期和晚期，给予包括坎地沙坦酯在内的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂的高血压患者，出现羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压，肾衰，高钾血症，头颅发育不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等。孕妇或有妊娠可能的妇女禁用本药。怀孕时，请尽快停止服用坎地沙坦酯。

在灌胃给予围产期以及哺乳期大白鼠本制剂后，10mg/kg/日以上给药组，可看到新生仔肾盂积水的发生增多。另外仅在大白鼠妊娠末期或哺乳期给予本制剂时，在300mg/kg/日给药组，新生仔肾盂积水增多。坎地沙坦酯可通过哺乳大白鼠的乳汁分泌。哺乳期妇女应避免用药，必须服药时，应停止哺乳。坎地沙坦酯的动物研究已经证实了晚期胎儿和新生儿的肾脏损伤，其机制被认为是通过对RAAS的作用进行药理学介导。

对儿童用药的安全性尚未确定（无使用经验）。

一般认为对老年人不应过度地降压（有可能引起脑梗塞等）。应在观察患者的状态下慎重服用。

注意并用（合并用药时应注意）。

1、保钾利尿药螺内酯、氨苯蝶啶等补钾药：

（1）临床发现、处理方法：可出现血清血钾浓度升高，应注意。

（2）机理、危险因素：本制剂对醛固酮分泌有抑制作用，加上保钾利尿药对钾排泄的抑制作用。危险因子：特别对肾功能障碍的患者。

2、利尿降压药呋塞米、三氯甲噻嗪等：

（1）临床发现、处理方法：接受利尿降压药的患者初次服用本制剂时，有可能增强降压作用，故应从小剂量开始，慎重用药。

（2）机理、危险因素：接受利尿降压药治疗的患者，肾素活性亢进的患者较多，本制剂易奏效。

3、锂剂

（1）临床发现、处理方法：既往曾报道过锂剂毒性反应，建议锂剂和本品合用期间仔细监测血清锂水平。

（2）机理、危险因素：锂剂在肾小管重吸收增加。

4、非甾体抗炎药物（NSAIDs）、COX-2选择性抑制剂

（1）降压作用可能减弱。由于NSAIDs、COX-2选择性抑制剂可以抑制有血管舒张作用的前列腺素合成，因此认为可能会减弱降压作用。

（2）在肾功能不全患者中使用可能造成肾功能进一步损害。认为NSAIDs、COX-2选择性抑制剂对前列腺素合成的抑制作用可能使得肾脏灌注减少。

5、肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂

（1）临床发现、处理方法：可能导致低血压。

（2）机理、危险因素：相比单药，RAS抑制剂与ARB、ACEI或阿利吉仑的联合使用，可能导致低血压，高钾血症和肾功能改变（包括急性肾衰竭）。不建议将坎地沙坦酯、ACEI和盐皮质激素受体拮抗剂三药联合使用。密切监测服用坎地沙坦酯和其他作用于RAS药物的患者的血压、肾功能和电解质。

1、症状

基于药理学角度考虑，药物过量的主要表现可能为症状性低血压和头晕。据个例报道，服用剂量达672mg的坎地沙坦酯，患者能正常康复。

2、处理

如果发生症状性低血压，应进行对症治疗及监控生命体征。患者应仰卧同时抬高双腿。若效果不显著，应输液（如等渗盐水）以增加血浆容量。若以上方法效果均不显著，可以服用拟交感神经药。坎地沙坦不能通过血液透析清除。

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。

1、遗传毒性：

坎地沙坦及其O-二乙基代谢产物的体外中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验结果阳性，但是二者的Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验结果均为阴性。坎地沙坦的小鼠体内微核试验、体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）基因突变试验结果阴性。坎地沙坦酯的Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠肝细胞非程序性DNA合成试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。坎地沙坦酯未进行CHL染色体畸变和CHO基因突变试验。

2、生殖毒性：

雌雄大鼠经口给予坎地沙坦酯剂量达300mg/kg/天，未见对生育力及生殖能力的影响，按照体表面积折算，300mg/kg/天剂量相当于人体剂量32mg的83倍。大鼠于妊娠晚期至哺乳期经口给予坎地沙坦酯≥10mg/kg/天剂量，按照体表面积折算，约为人体（50kg）剂量32mg的2.8倍，可致子代存活率降低和肾积水发生率增加。妊娠兔经口给予坎地沙坦酯3mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量32mg的1.7倍），可致母体毒性（体重降低及死亡），未见对胎仔的存活、体重、外观、内脏及骨骼发育的不良影响。妊娠小鼠经口给予坎地沙坦酯剂量高达1000mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量32mg的138倍），未见母体毒性或对胚胎-胎仔生长发育的不良影响。坎地沙坦可通过大鼠胎盘分布到胎仔体内。大鼠乳汁中可检测到坎地沙坦。

3、致癌性：

小鼠采用掺食法、大鼠采用灌胃法经口给予坎地沙坦酯104周，剂量分别达100mg/kg/天、1000mg/kg/天，未见致癌性，坎地沙坦的系统暴露量（AUCs）分别约为人体剂量32mg系统暴露量的7倍、70倍以上。

1、血药浓度：

（1）对原发性高血压患者8例（36-68岁），1日1次，4mg早饭后首次服药，然后，停药1天，再连续7天反复服药时，血液中均检出活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物M-Ⅱ，但几乎未检出原型药物。第1天（初次给药后）及第9天（7天反复服药后）坎地沙坦的血药浓度在服药4-6小时达峰值后，缓慢下降。

（2）对老年原发性高血压患者（65-70岁）6例，1日1次，4mg早饭后首次服药，然后停药1天，再连续7天反复服药时，血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。另外，伴有肾功能障碍（血清肌酐0.6-3.6mg/dl）的高血压患者18例以及伴有肝功能障碍（ICG_R15：15.0-28.0%）的高血压患者8例，1日1次，同样服用4mg时，其血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。

（3）健康成年男性共168例，原发性高血压以及老年原发性高血压患者30例，伴有肾功能障碍的高血压患者18例，伴有肝功能障碍的患者8例，总计224例，所得到的2886点的血中坎地沙坦浓度测定值，研究了性别、年龄、体重、肝功能指标（GOT、GPT）、肾功能指标（血清肌酐、BUN）、血中白蛋白值以及有无高血压几项与坎地沙坦的清除率、分布容积和相对生物利用度的相关性，其结果被推定为肝功能障碍患者（GOT值＞40或GPT＞35），清除率低45%。

2、尿中排泄率：对原发性高血压患者（38-68岁）8例，老年原发性高血压（65-70岁）6例，伴有肾功能障碍的高血压患者8例，伴有肝功能障碍的高血压患者8例，1日1次，4mg早饭后首次服药，停药1天后，再连续7天反复给药时，在尿中均未检出原型药物，活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物M-Ⅱ被排出。在服药至24小时的尿中坎地沙坦以及M-Ⅱ的总排泄率在原发性高血压患者为11-12%，老年原发性高血压患者为11-12%，伴有肝功能障碍的患者约为10-11%，三者之间几乎看不到差异。伴有肾功能障碍的高血压患者的尿中排泄率：血清肌酐在于3.0mg/dl的患者，第一天为1.1%，第9天为1.8%，血清肌酐小于1.5mg/dl的肾功能正常者，第一天为6.8%，第9天为9.3%。从以上反复给药时的血药浓度、尿中排泄度来看，可以认为原发性高血压患者、老年原发性高血压患者、伴有肝功能障碍的高血压患者及伴有肾功能障碍的高血压患者都未见药物蓄积性。

1、坎地沙坦酯分散片：密闭，在凉暗处（避光并不超过20℃）保存。

2、坎地沙坦酯片：常温（10-30℃）保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

3、坎地沙坦酯胶囊：避光，密封保存。

1、坎地沙坦酯分散片：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02702006。

2、坎地沙坦酯片：JX20190080。

3、坎地沙坦酯胶囊：国家食品药品监督管理局国家药品标准YBH02512008。

1、坎地沙坦酯分散片：国药准字H20060174。

2、坎地沙坦酯片：国药准字HJ20150166；国药准字HJ20150165。

3、坎地沙坦酯胶囊：国药准字H20051193。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

1、一旦发现妊娠应当立即停止使用本品。直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物，可能造成发育期胚胎损伤甚至死亡。

2、糖尿病患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑，因其可能增加非致命性卒中，肾功能不全、高血钾或低血压的风险。