注射用盐酸美法仑

本品主要成份为盐酸美法仑。

本品为白色或类白色的粉末或块状物。

本品用于成人白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及儿童白血病、实体瘤进行造血干细胞移植前的高剂量预处理治疗。

用于不适合美法仑口服剂型治疗的多发性骨髓瘤患者的姑息治疗。

50mg。

一、造血干细胞移植前的高剂量预处理治疗

依照下述方式静脉内给子本品24小时后进行骨髓移植：

1、成人（白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤）：

一日一次给子美法仑60mg/m²，连续给药三天（总剂量为180mg/m²）。对于多发性骨髓瘤患者，也可以一日一次给予美法仑100mg/m²，连续给药两天（总剂量为200mg/m²）。

2、儿童（白血病、实体瘤）：

一日一次给予美法仑70mg/m²，连续给药三天（总剂量为210mg/m²）。

此外根据患者的状态、合并用药、联合放疗等情况，美法仑给药的总剂量及单日剂量可以适当减少。

二、多发性骨髓瘤的姑息治疗

常规静脉给药剂量为16mg/m²。对于肾功能不全的患者（BUN≥30mg/dL）应减少50%的剂量。美法仑单次静脉给药应于15-20分钟输注完成。起始治疗为每2周输注1次，连续给药4次，待患者产生的毒性反应完全恢复后，调整为每4周输注1次。

三、注射液配制方法

1、本品应在室温（约25℃）进行配制。使用无菌注射器和针头（20G或更大直径）将10mL专用溶剂快速注入装有冻干粉的西林瓶内复溶，快速剧烈振摇直至溶液完全溶解澄清。复溶后的美法仑溶液浓度为5mg/ml。

2、立即用生理盐水（0.9%氯化钠注射液）将上述复溶后的美法仑溶液稀释为浓度不超过0.45mg/mL的药液。

3、每支药物（稀释后）输注时长应不少于30分钟。

4、每支药物从复溶开始至输液完成不宜超过60分钟。

因美法仑复溶液和稀释液不够稳定，复溶/稀释和给药的时间间隔应尽可能短。复溶液于5℃贮存会产生沉淀物。因此复溶后的产品不得冷藏。

本品输注时，建议使用不含DEHP增塑剂的输液器具，如TPE输液器和TPU输液器。

以下数据来源于国外文献

一、安全性特征概述

最常报告的不良反应为血液学、胃肠道及免疫系统不良反应，这是骨髓抑制的预期结果。感染、急性和慢性移植物抗宿主病（GvHD）为同种异体骨髓移植（allo-HSCT）背景下发病和死亡的主要原因。骨髓功能衰竭、口腔炎、粘膜炎症、胃肠道出血、腹泻、恶心、呕吐、闭经、卵巢疾病和过早绝经也经常发生。

二、不良反应列表

本列表描述的药物不良反应（ADR）是根据其他含美法仑产品中纳入的信息、已发表文献的筛选和欧洲数据库Eudra Vigilance（关于美法仑作为处置allo-HSCT的联合方案的一部分）中的信息确定的。除仅在1例患者中发现的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症外，下表的不良反应至少收集了2例患者的报告。频率描述为十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、偶见（≥1/1000至＜1/100）、罕见（≥1/10000至＜1/1000）、非常罕见（＜1/10000）和未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率分组中，不良反应按照严重性降序排列。

1、感染及侵染类疾病：常见感染；偶见感染性休克。

2、良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）：偶见第二原发恶性肿瘤、继发性急性髓系白血病和骨髓异常增生综合征。

3、血液及淋巴系统疾病：十分常见骨髓抑制导致的中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。偶见血栓性微血管病。罕见溶血性贫血。

4、免疫系统疾病：十分常见急性移植物抗宿主病、慢性移植物抗宿主病。罕见超敏反应（荨麻疹、水肿、皮疹和过敏性休克）。未知嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症。

5、各类神经系统疾病：偶见颅内出血。

6、心脏器官疾病：罕见心脏停搏。未知心力衰竭、心肌病、心包积液。

7、血管与淋巴管类疾病：未知出血、深静脉血栓形成和肺栓塞。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：偶见间质性肺病、肺纤维化、特发性肺炎综合征、肺出血、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、肺部炎症。未知肺动脉高压。

9、胃肠系统疾病：常见腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、胃肠出血。

10、肝胆系统疾病：偶见肝脏毒性，静脉闭塞性肝病。罕见肝功检查异常，黄疸。

11、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见高剂量给药后脱发。常见常规剂量给药后脱发。偶见斑丘疹、脱发。罕见瘙痒。未知Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症。

12、肾脏及泌尿系统疾病：偶见急性肾损伤、肾衰。未知出血性膀胱炎、肾病综合征。

13、生殖系统及乳腺疾病：常见闭经、卵巢衰竭、卵巢功能异常、过早绝经、无精子症。

14、全身性疾病及给药部位各种反应：常见粘膜炎症、多器官功能不全综合征、发热。偶见发热感，感觉异常。

15、各类检查：未知血肌酐升高。

三、部分不良反应的说明

姑息治疗时，静脉注射美法仑与口服美法仑的相比，更易发生骨髓抑制。感染和GvHD发生率虽然与美法仑无直接相关性，但仍是导致发病和死亡的主要原因，尤其是在同种异体移植情况下。

1、骨髓抑制

一项入组了295名患者的随机临床试验对美法仑（Alkeran）口服剂型和注射剂型进行姑息治疗的安全性进行了评估。195名患者静脉输注美法仑16mg/m²每2周一次×4次（6周以上），之后每隔4周给予相同剂量美法仑注射剂。100名患者口服给予美法仑0.15mg/kg/天×7天，随后当白细胞计数开始增加时给予0.05mg/kg/天。与口服美法仑组（11%）相比，静脉输注美法仑组（28%）中严重骨髓抑制（白细胞计数≤1000/mm³和或血小板≤25000/mm³）更常见。

由于在肾功能不全与骨髓抑制之间观察到相关性；将研究方案修订为如果BUN≥30mg/dL，则静脉输注美法仑剂量需减少50%。在BUN＞30mg/dL的患者中，静脉输注组的严重白细胞减少的发生率从方案修订前的50%（8/16）降低至11%（3/28）。在给药方案修订前，静脉输注组的药物相关死亡发生率为10%（8/77）。在给药方案修订后发生率为3%（3/108）。口服美法仑组药物相关死亡的总体发生率为1%（1/100）。

2、感染及侵染类疾病

目标人群中的所有患者均存在因免疫缺陷状态导致的感染风险。美法仑诱导的骨髓抑制和免疫抑制作用可能促进感染的发展，在最严重的情况下可能出现致死性结局。可采用一些预防措施，如基于抗感染药物。

3、移植物抗宿主病（GvHD）

在进行allo-HSCT时，GVHD是一种非常常见的并发症。高达60%的患者出现了急性和/或慢性GvHD，严重程度可能从轻度至导致死亡不等。在造血干细胞移植后实施免疫抑制治疗可预防GvHD的发生。

4、呼吸系统、胸部及纵隔疾病

根据文献中确定的安全性报告，儿童人群似乎比成人更易发生呼吸系统并发症。尤其是，2岁以下婴儿的致死性呼吸系统并发症发生率高于儿童和青少年。

5、胃肠道疾病

根据文献中确定的安全性报告，儿童人群似乎更易发生胃肠道并发症。

1、对美法仑或任何辅料过敏的患者禁用；

2、妊娠期（仅针对造血干细胞移植前的高剂量预处理治疗）和哺乳期妇女禁用。

美法仑可引起局部组织损伤。鉴于可能发生外渗，因此不应直接被注射至外周静脉（见[用法用量]）。近期接受过放疗或化疗的患者应慎用美法仑，因其可能增加其骨髓毒性。肝静脉闭塞性疾病也是美法仑给药期间可能发生的主要并发症。既往接受过≥3个周期化疗放疗或既往接受过祖细胞移植的患者，使用本品的风险可能增加。

1、监测

由于美法仑是一种强效的骨髓抑制剂，必须特别注意血细胞计数的监测，以避免发生过度骨髓抑制、不可逆骨髓发育不全或不可逆骨髓衰竭。由于在治疗停止后，血细胞仍可能持续减少，因此一旦发现白细胞大幅减少或重度血小板减少等异常体征时，应暂时中断给药。

建议确保患者充分补水，并进行强迫利尿、预防性使用抗感染药物（细菌、真菌、病毒）。如必要，应考虑给予血液制品治疗。

建议对接受高剂量美法仑治疗的患者的一般状况和肾功能状况进行监测。在与自体骨髓移植相关的接受静脉注射高剂量美法仑的患者中，腹泻、呕吐和口腔炎的发生率成为剂量限制毒性。环磷酰胺预处理似乎可降低高剂量美法仑诱导的胃肠道损伤的严重程度，详情可参阅文献。

2、致突变性

美法仑在动物中具有致突变作用，在接受本品治疗的患者中观察到染色体畸变。

3、致癌性

（1）急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征

曾有报告，美法仑可引起白血病（急性白血病和骨髓增生异常综合征）；也有美法仑治疗淀粉样蛋白、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、冷凝集素综合征和卵巢癌等疾病后发生了急性白血病的报告。

故考虑使用本品时，必须权衡白血病风险和潜在的治疗获益，尤其是当与沙利度胺（或来那度胺）和泼尼松联合使用时会增加患白血病的风险。给药前、给药期间和给药后，医生需要对患者进行常规检查，以在早期发现癌症，并在必要时开始治疗。

（2）实体瘤

烷化剂的使用与第二原发恶性肿瘤（SPM）的发生有关。尤其是当美法仑与来那度胺和泼尼松联合使用时，以及在较小程度上与沙利度胺和泼尼松联合使用时，其与新诊断的多发性骨髓瘤老年患者发生实体SPM的几率增加相关。

4、血栓栓塞

美法仑与来那度胺和泼尼松、或沙利度胺或地塞米松联合使用时可能与血栓栓塞并发症风险的增加相关。尤其是在血栓风险因素增加的患者中，需要考虑采取抗血栓形成的预防措施。

血栓预防措施至少需要在治疗的前5个月进行，尤其是血栓形成风险较高的患者。需要在全面评估个体患者的潜在风险后决定是否采取抗栓预防措施。如果患者出现血栓栓塞并发症，需要停止给药并开始标准抗凝治疗。一旦抗凝治疗使患者病情稳定且血栓栓塞并发症得到控制，进行风险和获益评估后，可按照美法仑与来那度胺和泼尼松联用，或与沙利度胺和泼尼松或地塞米松联用的原剂量酌情恢复给药。在美法仑给药期间，患者需要继续进行抗凝治疗。

5、肾功能损害

由于肾损伤患者可能存在明显的骨髓抑制，应对这些患者密切监测。

在有尿毒症骨髓抑制的肾损害患者中，美法仑清除率可能降低。因此，对这些患者用药可能需要减少剂量，并严密控制。

肾功能损害患者应调整用量（见[用法用量]）。

美法仑的清除率虽然可变，但是会随着肾功能损害而降低。高剂量美法仑联合造血干细胞移植已成功应用于透析依赖性终末期肾衰竭患者。对于高剂量美法仑静脉给药，是否需要降低剂量取决于肾功能损害的程度、是否回输造血干细胞、以及治疗的需要。

6、乙醇

本品每瓶溶剂含0.4g乙醇，相当于42mg/ml（0.42%w/v）。10ml本品相当于10ml啤酒或4ml葡萄酒。相比之下，成年人喝一杯葡萄酒或500ml啤酒，血液酒精浓度（BAC）约为50mg/100ml。与含有丙二醇或乙醇的药品联合给药可能导致乙醇蓄积并引起不良反应，特别是代谢能力较低或不成熟的幼儿。

（1）成人

体重为70kg的成人接受200mg/m²剂量的本品给药，乙醇暴露量为40mg/kg，可能导致BAC升高约6.67mg/100ml。本品中的酒精含量不太可能对成人产生影响。

（2）儿童和青少年

8岁且体重为30kg的儿童接受240mg/m²剂量的本品给药后，乙醇暴露量为76.8mg/kg，可能导致血液中酒精浓度（BAC）升高约12.8mg/100ml。12岁且体重为40kg的青少年接受240mg/m²剂量的本品给药后，乙醇暴露量为110mg/kg，可能导致BAC升高约18.3mg/100ml。该制剂中的酒精可能会对儿童和青少年造成影响。这些影响可能包括感觉困倦和行为改变，也可能影响他们的注意力和参加体力活动的能力。在儿童和青少年以及高风险人群（如肝病或癫痫患者）中应考虑这点。

7、丙二醇

本品每10ml溶剂中含有6.2g丙二醇，相当于0.62g/ml。与乙醇脱氢酶的任何底物（如乙醇）联合给药可能在5岁以下儿童中引起严重不良反应。虽然丙二醇尚未在动物或人类中引起生殖或发育毒性，但其可能会到达胎儿体内，并可进入乳汁。因此，当对妊娠期或哺乳期患者给予丙二醇时应根据个体情况综合考虑。

由于曾报告了丙二醇引起一些不良事件，如肾功能不全（急性肾小管坏死）、急性肾衰竭和肝功能障碍等，故肾功能或肝功能损害的患者使用本品时，需要对其进行医学监测。

高剂量或长期使用丙二醇曾报告各种不良事件，如高渗透压、乳酸中毒；肾功能不全（急性肾小管坏死）、急性肾衰竭；心脏毒性（心律失常、低血压）；中枢神经系统疾病（抑郁、昏迷、癫痫发作）；呼吸抑制、呼吸困难；肝功能障碍；溶血反应（血管内溶血）和血红蛋白尿；或多系统器官功能障碍。这些不良事件通常在停用丙二醇后逆转；严重时可在血液透析后逆转。

8、钠

本品每瓶含钠量少于1mmol（23mg），即基本上“不含钠”。

9、对驾驶和操作机器能力的影响

美法仑对驾驶和操作机器的能力有中度影响。美法仑的某些不良反应（如恶心和呕吐）可能会影响患者驾驶和操作机器的能力。本品还含有酒精，这可能会对儿童和青少年造成影响。

1、妊娠

尚无妊娠期妇女使用美法仑的数据或数据有限，但动物研究已显示其具有生殖毒性（[药理毒理]）。虽然对人类的风险尚不清楚，但是由于其致突变特性且结构与已知的致畸化合物相似，美法仑给药可能引起患者后代的先天性畸形。

妊娠期间（尤其是妊娠早期）应尽量避免使用美法仑作为抗癌治疗。当需要使用时，应评价治疗的获益是否超过对胎儿的潜在风险。

由于造血干细胞移植禁用于妊娠女性，因此美法仑禁用于此种情形下的高剂量预处理治疗。

2、哺乳

尚不清楚美法仑或其代谢物是否经人乳分泌。由于美法仑具有致突变性，因此在哺乳期间禁用。

3、避孕

与所有细胞毒类药品给药一样，有生育需求的男性和女性患者在接受美法仑治疗后均应使用有效可靠的避孕方法，直至停药后6个月。

4、生育力

美法仑可抑制绝经前女性的卵巢功能，导致许多患者出现闭经。

已有动物研究的证据表明，美法仑可能会对精子生成产生不良影响。考虑到其可能会导致男性患者出现暂时性或永久性不育，建议给药前对精液进行冷冻保存。

本品作为造血干细胞移植前处理药物给儿童使用时，可能会引起儿童生长障碍。

尚未确定在2岁以下急性髓系白血病（AML）儿童中美法仑+allo-HSCT的安全性和疗效，因为未单独报告该年龄类别的安全性和总生存期（OS）数据。

尚未确定在2岁以下ALL儿童中使用美法仑作为allo-HSCT前预处理方案的一部分的安全性和疗效。由于移植相关死亡率增加，美法仑不应用于12岁以上AML青少年患者的allo-HSCT前预处理治疗。

尚无老年患者使用美法仑的剂量建议。然而，在老年患者中经常使用常规剂量的美法仑。

高剂量美法仑在老年患者中使用的经验有限。因此，老年患者在使用高剂量美法仑前，应考虑确保体能状态和器官功能正常。

1、萘啶酸

在儿童中，高剂量美法仑静脉注射与萘啶酸联合给药可能导致出血性坏死性肠炎，并可能导致患者死亡。

2、白消安

在儿童人群中使用白消安-美法仑预处理方案时，曾报告在白消安末次口服给药后间隔小于24小时以内给予美法仑，可能影响毒性的进展。

3、环孢素

有报告在接受高剂量静脉注射美法仑预处理后，接受环孢菌素预防移植物抗宿主病的骨髓移植患者中出现肾功能损害。

4、减毒活疫苗

曾报告可能导致致死性结局的一般疾病风险。在因潜在疾病而免疫抑制的患者中，该风险增加。有灭活疫苗（如脊髓灰质炎疫苗）时应使用灭活疫苗。

5、卡莫司汀（BCNU）

静脉注射美法仑也可能降低BCNU肺毒性反应的发生阈值。

6、顺铂

顺铂可能导致患者肾功能障碍继而影响美法仑的体内清除，改变美法仑的药代动力学特征。

曾有报告因药物过量而导致死亡的病例。

药物过量（包括剂量最高至290mg/m²），可产生如下症状：严重的恶心和呕吐、意识模糊、惊厥、肌肉麻痹和拟胆碱作用。高剂量（＞100mg/m²）时，会发生严重的粘膜炎、口腔炎、结肠炎、腹泻和胃肠道出血。肝酶升高和静脉闭塞性疾病较为罕见。临床观察到有抗利尿激素（ADH）分泌不当综合征引起的严重低血钠发生。肾毒性和成人呼吸窘迫综合征较为罕见。主要的毒性反应为骨髓抑制。药物过量后应密切监测血液学参数3-6周。一项非对照临床试验显示，使用自体骨髓或造血干细胞生长因子（如沙格司亭、非格司亭），可缩短全血细胞减少症的时间。在医生认为有必要时，应当实施一般性的支持性护理措施合并适当的输血和抗生素治疗。通过血液透析或血流灌注的方法将药物从血浆中清除的效果不明显。一位儿童患者曾接受254mg/m²的过量治疗，接受标准支持性护理后存活。

美法仑是含有双氯乙胺基的烷化剂，其细胞毒性与鸟嘌呤第7位氮结合形成链间交联的程度相关，对静止期和快速分裂期的肿瘤细胞均有活性。

1、遗传毒性

大鼠肌肉注射美法仑6、60mg/m²，骨髓细胞的染色单体和染色体出现结构畸变。美法仑17.1-21.9mg/m²对雄性小鼠生殖细胞有致突变作用。

2、生殖毒性

动物试验显示美法仑不利于精子生成。

大鼠连续10天经口给予美法仑6-18mg/m²（相当于最高临床推荐剂量100mg/m²/天）的0.06-0.18倍）或腹腔注射美法仑18mg/m²（相当于最高临床推荐剂量的0.18倍），显示胚胎致死性和致畸性，包括脑部改变（发育不全、畸形、脑脊膜膨出、脑膨出）、眼改变（无眼、小眼）、下颚骨和尾变短，肝脏脱出（脐疝）。

重复给药胚胎毒性试验中，大鼠在妊娠第7-17天经口给予美法仑0.33、1、3mg/kg/天（累计剂量分别为22、66、198mg/m²，参考临床静脉输注剂量16mg/m²），所有剂量组均出现母体毒性（体重增长降低，高剂量组出现死亡），中、高剂量组出现宫内胚胎死亡、胎仔体重降低，哺乳期幼仔体重增长降低，哺乳期所有剂量组幼仔存活率降低，≥1mg/kg/天组骨化降低，高剂量组肋骨异常发生率增加，幼仔发育受损（门齿长出延迟，开放场地行为异常）。

尚未开展美法仑围产期试验。

3、致癌性

美法仑尚未进行致癌性研究。小鼠腹腔注射美法仑2.25到4.5mg/m²，大鼠腹腔注射美法仑5.4到10.8mg/m²，均为每周给药3次，连续给药6个月，停药观察12个月，小鼠出现肺部肿瘤、淋巴肉瘤（雄性），大鼠出现腹膜肉瘤。

以下数据来源于国外文献

1、吸收    

口服美法仑的药物吸收呈高变异性，包括药物首次在血浆中出现的时间，以及药物的血浆峰值浓度都变化很大。在美法仑的绝对生物利用度研究中，平均绝对生物利用度范围为56%-85%。静脉给药可避免与清髓治疗相关的吸收变异。

2、分布    

美法仑可分布于身体的大部分组织中。其与血浆蛋白中度结合，报告的结合率范围为69%-78%。有证据表明，在标准治疗剂量通常达到的血药浓度范围内，蛋白结合呈线性，但在高剂量治疗的浓度范围内，结合可能呈浓度依赖性。血清白蛋白是主要结合蛋白，约占结合的55%-60%，20%与α1-酸性糖蛋白结合。此外，美法仑结合研究显示存在一种不可逆组分，其可归因于与血浆蛋白的烷基化反应。在28例接受70-200mg/m²体表面积2-20分钟输注给药的各种恶性肿瘤患者中，稳态和中央室的平均分布容积分别为40.2±18.3L和18.2±11.7L。    

美法仑对血脑屏障的穿透性有限。一些研究者对脑脊液进行了采样，未检测到药物存在。在儿童单次高剂量给药研究中，仅在脑脊液中检测到较低浓度的药物（约为血浆浓度的10%）。

3、代谢    

美法仑化学水解为单羟基美法仑和二羟基美法仑是人体中最重要的代谢途径。这些代谢产物均无活性。体内和体外数据表明，自然降解而非酶代谢是药品在人体内半衰期的主要决定因素。

4、消除    

在15例儿童和11例成人中，给予大剂量静脉注射美法仑（140mg/m²体表面积）并强制利尿，发现平均初始和终末半衰期分别为6.5±3.6min和41.4±16.5min。在28例接受70-200mg/m²体表面积2-20分钟输注给药的各种恶性肿瘤患者中，记录的平均初始和终末半衰期分别为8.8±6.6min和73.1±45.9min。平均清除率为564.6±159.1mL/min。

5、特殊人群    

（1）肾功能受损患者    

美法仑清除率在肾功能损害中可能下降。    

（2）老年患者    

年龄和美法仑清除或终末消除半衰期没有相关性。

遮光，密闭，不超过25℃保存。

注册证号H20180073。