聚乙二醇重组人生长激素

本品的主要成份为聚乙二醇重组人生长激素。

本品为无色、澄明液体。

本品适用于内源性生长激素所引起的儿童生长缓慢。

54IU/9.0mg/1.0ml/瓶。

用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.2mg/kg/次，每周给药1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部脐周）。

一、用药须知

本品可以在接受医护人员专业指导后自行注射。如果本品贮藏不当或被冻结时，请不要使用，每次取药后，请将剩余药品及时放回冰箱冷藏。

本品开封后，在每周1次的情况下最多可连续使用8周共计9周，请严格按照要求注射和保存。

1、注射前

请使用与本品匹配的电子笔注射器（型号：DZ-IC）进行注射。药品的安装，使用及保存，请严格按照电子笔式注射器的说明书进行操作。

注射前请您遵循医护人员指导的消毒程序，对药瓶的胶塞及患者的注射部位进行消毒。

2、注射：本品应进行皮下注射。

注射部位：

（1）腹部：避开以肚脐为圆心的直径为三厘米的圆选择注射部位，两次注射点应相距2厘米以上；

（2）上臂外侧：三角肌下缘；

（3）大腿：大腿外侧中部；

（4）医护人员建议的其他注射部位。

推注药品时要缓慢，注射完毕应将针头在皮下停留不少于6秒，以确保药品完全注射入体内。

3、注射后

每次注射后，请您小心处置使用过的针头，以免被针头意外刺伤。

本品不良反应包括一过性外周水肿、亚临床甲状腺功能低下、关节肿痛等，此外还涉及免疫、代谢等多系统疾病，多为偶见或罕见，大多可自行缓解。

一、临床试验经验

在国内的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中，共有291例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。Ⅱ期临床试验有63例儿童生长激素缺乏症患者是用了本品，在Ⅱ期临床试验中：

1、十分常见药物不良反应（≥10%）

在用药初期，少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。

在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总T4降低，有时伴有TSH增高。

2、常见药物不良反应（1%-10%，含1%）：关节肿痛。

Ⅲ期临床试验有228例儿童生长激素缺乏症患者使用了本品。在Ⅲ期临床试验中：

1、十分常见的药物不良反应（≥10%）

在用药初期，少数患者或许会有一过性外周水肿现象发生，如眼睑、手脚水肿。

在用药过程中，部分患者或许会出现亚临床甲状腺功能低下，表现为单纯性总T4降低，有时伴有TSH增高。

2、偶见药物不良反应（0.1%-1%，含0.1%）：关节肿痛。

极少数患者或许会有注射部位反应、一过性关节肿痛和一过性胰岛素升高。以上在本品Ⅱ、Ⅲ期临床试验中发生的不良反应，均为一过性发生，不需处理，可自行缓解；建议定期进行甲状腺功能的检查，以便及时发现是否出现亚临床甲状腺功能低下，必要时给予甲状腺素的补充，及时进行亚临床甲状腺功能低下纠正，以避免影响生长激素的疗效。

二、上市后应用经验

在上市后开展的聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗内源性生长激素缺乏引起的儿童生长缓慢Ⅳ期临床试验中，2000多例儿童生长激素缺乏患者使用了本品。除上述Ⅱ期、Ⅲ期临床试验已观察到的不良反应外，Ⅳ临床实验还观察到如下表所示不良反应。发生频率定义为十分常见（≥10%）、常见（≥1%，<10%）、偶见（≥1%，<1%）、罕见（≥0.01%，<0.1%）、十分罕见（<0.01%）。

1、免疫系统疾病：偶见超敏反应。

2、代谢及营养类疾病：偶见空腹血糖受损。

3、各类神经系统疾病：偶见头晕、头痛。罕见良性颅内压升高。

4、眼器官疾病：偶见眼睑浮肿、眼眶周围水肿。

5、胃肠道系统疾病：偶见呕吐。罕见恶心。

6、皮肤及皮下组织类疾病：偶见皮疹（包括荨麻疹、斑丘疹、丘疹、湿疹）、过敏性皮炎、瘙痒症。罕见过敏性紫癜、血管性水肿、皮肤变红。

7、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：偶见肢体疼痛、生长痛。罕见骨痛。

8、肾脏及泌尿系统疾病：偶见血尿症。

9、全身性疾病及给药部位各种反应：偶见水肿、面部水肿、疼痛、注射部位水肿。罕见注射部位肿胀、注射部位出血、乏力。

10、各类检查：罕见血葡萄糖升高、葡萄糖耐量试验异常、糖化血红蛋白升高。

1、在心脏直视手术、腹部手术、多发性意外创伤、急性呼吸衰竭或类似情况下的急性危重病患者不应接受本品治疗。

2、禁用于存在活动性恶性肿瘤的患者，任何已有的肿瘤疾病应为非活动状态，且相应的治疗应开始生长激素治疗前完成。如证据表明有肿瘤复发风险，应停止生长激素治疗。由于生长激素缺乏可能是垂体瘤（或其他罕见的脑肿瘤）存在的早期征象，因此在治疗前应排除存在此类肿瘤，生长激素不应用于任何存在潜在颅内肿瘤进展或复发的患者。

3、对聚乙二醇重组人生长激素或本品辅料过敏者禁用。

4、禁用于急性增生性或严重的非增生性糖尿病视网膜病变。

5、骨骺已完全闭合后，禁止用于促生长治疗。

在医生指导下用于明确诊断的病人。

据国外文献报道：

1、急性危重疾病：有报道显示，因以下几种原因，如心脏直视手术、腹部手术、多发性意外创伤而发生并发症的患者，或急性呼吸衰竭的患者，经生长激素治疗后死亡率增加。两项安慰剂-对照临床实验结果显示，在重症加强护病房（ICU）有以上疾病的非生长激素缺乏的成人患者（n=522），与安慰剂组相比，生长激素治疗（5.3-8mg/日）的死亡病率显著增加（42%vs.19%）。患有这些疾病的患者持续应用批准剂量的生长激素的安全性尚未建立。因此，对于急性危重疾病患者持续应用生长激素治疗的潜在获益和风险需要评估。

2、肿瘤：尚没有证据表明，接受生长激素治疗的儿童或成人中新发恶性肿瘤的风险增加。在肿瘤或恶性疾病已经完全治愈的患者中，生长激素治疗与复发率增加无关据报道，在因原发性肿瘤接受过脑部/头部放射治疗，且随后出现生长激素缺乏症并接受生长激素治疗的童年癌症幸存者中，罹患继发性肿瘤的风险增加。颅内肿瘤，特别是脑膜瘤为最常见的继发性肿瘤，在成人生长激素替代治疗与中枢神经系统肿瘤复发之间的关系未知。所有继发于颅内肿瘤的生长激素缺乏症的患者，在生长激素治疗时，需常规监测肿瘤的进展或复发。

因罕见基因变异导致身材矮小的儿童发生肿瘤的风险增加，医生应充分权衡这些患者应用生长激素治疗的风险和受益。如果已开始生长激素治疗，应注意监测肿瘤的发生发展。对接受生长激素治疗的患者先前存在的痣，应密切监测其生长情况或潜在的恶性变化。

3、血糖和胰岛素敏感性：生长激素治疗可能降低胰岛素敏感性，尤其是使用高剂量时胰岛素分泌不足的患者可能会发生高血糖。此前未被诊断的糖耐量受损及糖尿病可能会在本品治疗期间出现。患者在生长激素治疗期间，应定期监测患者的血糖水平尤其那些具有糖尿病风险因素的患者，（如肥胖、有糖尿病家族史等），并密切检测1型或2型糖尿病或糖耐量受损患者在生长激素治疗期间的血糖水平。此类患者接受本品治疗时，可能需要调整抗糖尿病药物的剂量。

治疗期间血糖高于10mmol/L，则需要胰岛素治疗。如果用150iu/日以上胰岛素仍不能有效控制血糖，应停用本品。

4、良性颅内高压：治疗中若出现严重或复发性头痛、视力损害、恶心或呕吐，建议做眼底检查，判断有无视神经乳头水肿，若确认有时神经乳头水肿，应考虑诊断为良性颅内高压，同时终止生长激素治疗。目前尚无足够证据可用于临床上对已消除颅内高压的病人做进一步处理。如果重新开始生长激素治疗，必须谨慎监控颅内高压的症状。

5、超敏反应：严重过敏反应为本品罕见不良反应，若处理不当，可能引发严重后果患者如果发生过敏反应，应立即就医。提醒医护人员及患者，尤其是有既往过敏史的患者，首次使用本品应该在医院/门诊进行，且密切观察1小时后离开。

6、体液潴留：体液潴留的临床表现如（水肿、关节痛、肌痛、包括腕管综合症/异常感觉在内的神经压迫症状）通常呈一过性和剂量依赖性。

7、肾上腺皮质功能减退：接受生长激素治疗且同时促肾上腺皮质激素缺乏的患者，可能存在血清皮质醇水平降低和/或中枢性（继发性）肾上腺功能减退的风险。此外接受糖皮质激素替代治疗肾上腺功能减退的患者，在开始使用生长激素治疗后，可能需要增加维持剂量或应激剂量。

8、甲状腺功能减退：少数病人在生长激素治疗过程中可能发生甲状腺功能低下，应及时纠正，以避免影响生长激素的疗效，因此病人应定期进行甲状腺功能的检查，必要时给予甲状腺素的补充或调整生长激素剂量。

9、股骨头骨骺滑脱：患内分泌疾患（包括生长激素缺乏症）的病人可能发生股骨头骨骺滑脱，在生长激素治疗期若出现跋行现象、髋关节或膝关节疼痛，应注意评估。

10、脊柱侧凸：快速生长可导致脊柱侧凸加重，因为生长激素可增加生长速率，生长激素治疗可能会加重脊柱侧凸患者的侧凸进展程度。生长激素治疗未显示增加脊柱侧凸的发生率。

11、注射部位轮换：长期在同一部位进行皮下注射，可导致此处脂肪营养不良，需要经常变换注射部位以避免这一现象的发生。

12、实验室检查：接受生长激素治疗期间，血清无机磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素水平和IGF-I水平可能升高。

13、胰腺炎：使用生长激素治疗的儿童极少有发生胰腺炎的报告，有些证据显示，相对于成人，儿童有较高的风险。任何使用生长激素治疗的患者，尤其是持续重度腹痛的儿童，应考虑发生胰腺炎的可能。

14、抗体：与所有生长激素产品一样，有很小比例的患者可能产生抗生长激素抗体，这些抗体的结合活性较低，且对生长速率没有影响。对治疗无反应的所有患者均应进行抗生长激素抗体检测。

15、运动员慎用。

本品在动物体内进行的生殖毒性研究表明无生殖毒性，但目前没有进行过对孕妇及哺乳期妇女用药的临床研究，故不宜在此类人群中使用。

儿童应用聚乙二醇重组人生长激素注射液请遵医嘱。

目前尚缺乏本品老年患者用药的安全性及有效性研究资料。

糖皮质激素会抑制本品的促生长作用，同时接受生长激素和糖皮质激素治疗的患儿应仔细调整替代治疗的糖皮质激素剂量，以免抑制本品的治疗效果。

非雄激素类固醇：同时使用非雄激素类固醇可进一步增进生长速度。

细胞色素：P450，（CYP450）代谢的药物：有限发表的数据显示，使用生长激素治疗，会增加经肝脏细胞色素P450，（CYP450），介导的安替比林清除率。生长激素治疗可能会改变CYP450所代谢的化合物的清除率。因此，当生长激素与经肝脏CYP450所代谢的药物并用时，需密切监测。

口服雌激素：口服雌激素可能降低血中的IGF-I对生长激素治疗的反应，因此，接受口服雌激素替代疗法的患者可能需要较高的生长激素治疗剂量。

尚无急性用药过量的病例报道。但超过推荐剂量可产生副作用。用药过量时，起初会导致低血糖，继而发生高血糖。长期用药过量可能会导致肢端肥大症的症状和体征及其它与生长激素过量有关的反应。

聚乙二醇重组人生长激素具有与人体内源生长激素同等的作用，刺激患有生长激素缺乏症儿童身高的生长，并加快儿童的生长速度；通过增进正氮平衡、刺激骨骼肌的生长和对脂肪的动员保持成人和儿童的身体组成。生长激素可以使血清中胰岛素样生长因子1（IGF-1）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）的浓度增加，另外还可以观察到以下作用：

1、脂质代谢：生长激素可以诱导肝脏低密度脂蛋白（LDL）受体，影响血清脂质和脂蛋白的浓度。一般说来，生长激素缺乏的患者应用生长激素，可以诱导血清LDL和载脂蛋白B水平降低。此外，还可以观察到血清总胆固醇水平降低。

2、碳水化合物代谢：生长激素能升高胰岛素水平，但两餐之间的血糖水平一般保持不变。患垂体功能低下的儿童在两餐之间可能会发生低血糖症，生长激素能改善这种症状。

3、水和矿物质代谢：生长激素缺乏常伴有血浆和细胞外容积的降低。在经生长激素治疗后两者可快速增加。生长激素可增加钠、钾和磷的潴留。

4、骨骼代谢：生长激素可刺激骨骼代谢。患有生长激素缺乏症伴有骨质减少的患者经长期生长激素治疗，可促进骨骼中矿物质的沉积和承重部分的密度增加。

1、常见毒性（一般药理、急性毒性研究、长期毒性研究）、局部耐受性和生殖毒性研究中未发现与临床相关的毒性作用。

2、体内和体外的致突变研究未见基因突变和染色体畸变。

3、免疫原性试验：食蟹猴连续6个月皮下注射（每周给药一次），在给药6个月及恢复期1个月血清中均未检测到抗PEG·rhGH的抗体。

Ⅰ期临床单次给药药代动力学试验研究显示：在30例健康成人中单剂量皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，在0.1-0.4mg⋅kg^-1范围内基本符合线性动力学特征。0.2mg⋅kg^-1的T_max为29.40±10.75h；C_max为379.09±109.61ng·mL^-1；t_1/2为32.19±4.58h；AUC_0-∞为25279.58±9407.63ng·h·mL^-1。与单次皮下注射重组人生长激素相比，健康受试者单次皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液后能明显推迟出峰时间、延缓药物在体内的半衰期，减慢清除率，呈现明显的长效特征。

儿童生长激素缺乏症（GHD）患者多次给药药代动力学试验研究表明：12例儿童GHD患者皮下注射聚乙二醇重组人生长激素注射液，7天一次，连续6次。同时与患儿皮下注射重组人生长激素注射液（rhGH）每天一次，连续7次进行药代参数比较。GHD儿童第1次与第6次皮下注射0.2mg/kg PEG-rhGH后消除相半衰期t_1/2分别为33.0±5.7h和34.0±8.1h（P=0.7933），AUC_（0-∞）分别为34837±8235和37229±7911ng·h·mL^-1（P=0.5954）；AUC_（0-∞）第6次/AUC_（0-∞）第1次为1.03，无蓄积作用。同时一周给予1次PEG-rhGH与每天给予1次rhGH、连用7天的药效生物标志物IGF-1、IGFBP-3升高水平相当。PEG-rhGH第一次给药后和rhGH每天给药一次、连用7天，其IGF-1的AUC无统计学差异，两者对IGF-1的升高影响相当。PEG-rhGH第6次给药后其IGF-1的增加AUC与rhGH每天给药一次、连用7天的增加AUC无统计学差异，说明PEG-rhGH对IGF-1变化的影响与rhGH是相当的。PEG-rhGH的药代动力学数据和药效的生物标志物IGF-1的变化数据支持其每周给药一次的给药间期。

未在特殊人群，包括老人、孕妇和肝、肾功能不全的患者中进行药代动力学试验。

避光保存于2-8℃冷藏条件下，谨防冻结。

建议贮藏时不要将本品放置在冰箱门架内，以避免开启冰箱门时导致药品受到振荡；也不要将本品放置在贴近冰箱内壁或接近冰箱冷冻室的地方，以避免冻结。

本品需在规定的有效期内使用，首次开启后，开在2-8℃保存8周，或在25℃及以下保存7天。

YBS00342022。

国药准字S20140001。