来迪派韦索磷布韦

本品主要成份为来迪派韦、索磷布韦。

本品为橙色薄膜衣片。除去包衣后显类白色。

该片剂为菱形，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“7985”。

本品适用于治疗成人和12至<18岁青少年的慢性丙型肝炎病毒 （HCV）感染 。

每片含90mg来迪派韦和400mg索磷布韦。

本品的治疗应由在慢性HCV感染患者治疗方面有丰富经验的医生发起并监测。

1、剂量

（1）成人和12至<18岁的青少年：本品推荐剂量为每日一次，每次一片，随食物或不随食物服用。

用药疗程及合并用药详情请咨询医生或查看药品说明书。

（2）年龄<12岁的儿童人群

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在<12岁的儿童患者中的安全性和有效性。尚无数据。

2、漏服剂量

应对患者作出如下指示：如果在服药后5小时内呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过5小时之后出现呕吐，则无需补服（参见【药理毒理】）。

如漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则应指示患者尽快服用该片剂，之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，则应指示患者等至平常用药时间时进行下一次服药。应指示患者不得服用两倍剂量。

3、老年人

对于老年患者，无需调整剂量（参见【药代动力学】）。

4、肾功能损害

对于任何程度的肾功能损害患者，包括接受透析的终末期肾病（ESRD）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片的剂量。关于CrCl小于或等于50mL/分钟的患者的利巴韦林剂量调整，请参阅利巴韦林片剂处方信息。

5、肝功能损害

对于轻度、中度或重度肝功能损害（Child-Pugh-Turcotte[CPT]分级为A、B或C）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量（参见【药代动力学】）。来迪派韦索磷布韦片在失代偿期肝硬化患者中的安全性和疗效已被确定（参见【药理毒理】）。

6、给药方法

供口服。

应指示患者将片剂整粒吞下，可随食物或不随食物服用。鉴于味苦，因此建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片（参见【药代动力学】）。

一、海外研究的成人安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片的安全性评估基于三项海外3期临床研究（ION-3、ION-1和ION-2）的汇总数据，这三项海外研究分别包括接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片给药的215、539和326名患者；以及分别接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林联合治疗的216、328和328名患者。这些研究并未包含任何未接受来迪派韦索磷布韦片给药的对照组。进一步的数据包括一项在155名肝硬化患者中进行的来迪派韦索磷布韦片（12周）和安慰剂的安全性双盲比较（参见【药理毒理】）。

接受8、12和24周来迪派韦索磷布韦片的患者中因不良事件永久停止治疗的患者比例分别为0%、<1%和1%；而在接受8、12和24周来迪派韦/索磷布韦+利巴韦林联合治疗的患者中这一比例分别为<1%、0%和2%。

在临床研究中，疲劳和头痛在接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者中比在接受安慰剂的患者中更为常见。在来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林合用的研究中，来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林联合治疗最常见的药品不良反应与利巴韦林的已知安全性特征一致，且和预期相比，药品不良反应的频率和严重程度均未增加。

二、不良事件列表

使用来迪派韦索磷布韦片时已发现以下药品不良反应。下文按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率定义如下：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）或极罕见（<1/10000）。

使用来迪派韦索磷布韦片时发现的药品不良反应

1、神经系统疾病：非常常见头痛。

2、皮肤及皮下组织疾病：常见皮疹；未知血管性水肿。

3、全身性疾病：非常常见疲劳。

来迪派韦索磷布韦片在HCV基因2、3、4、5或6型感染患者中的安全性特征与在海外3期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

三、基因1型慢性HCV感染中国成人患者的安全性特征总结

来迪派韦索磷布韦片在未接受过治疗或接受过治疗的基因1型慢性HCV感染中国患者中的安全性特征与在海外3期临床研究中观察到的安全性特征基本相似。

无中国患者出现导致提前停用来迪派韦索磷布韦片的不良事件。对于中国患者，最常见的治疗相关不良事件（各在2/206名患者（1.0%）中报告）为恶心、胃食管反流病、疲劳、发热、头痛和ALT升高。未报告发生人数超过1名患者的其他治疗相关不良事件。

四、特殊人群

1、失代偿期肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

在两项开放标签研究（SOLAR-1和SOLAR-2）中评估了失代偿期肝病和/或肝移植后成人接受12或24周来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林治疗的安全性特征。失代偿期肝硬化和/或肝移植后以及接受过来迪派韦/索磷布韦和利巴韦林的患者中没有发现新的药品不良反应。虽然本研究发生不良事件（包括严重不良事件）的频次高于那些排除失代偿期患者和/或肝移植后患者的研究，但是观察到的不良事件是晚期肝病和/或移植的预期临床后遗症，或者与利巴韦林的已知安全性特征一致（有关此研究的详细信息，参见【药理毒理】）。

在接受来迪派韦/索磷布韦与利巴韦林联合治疗的患者中，分别有39%和13%的患者在治疗期间出现血红蛋白下降至<10g/dL和<8.5g/dL的情况。15%的患者中停用利巴韦林。

7%的肝移植患者需要调整免疫抑制剂。

2、重度肾功能损害成人（包括接受透析的患者）中的不良反应

在一项开放标签研究（研究0154）中，患有代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）和重度肾功能损害的HCV成人接受12周来迪派韦索磷布韦片治疗（N=18），最常见的不良反应为疲劳（17%）。

在一项开放标签临床研究（研究4063）中，共计95名患有代偿期肝病（伴或不伴肝硬化）和ESRD（需要透析）的HCV成人接受了8（n=45）、12（n=31）或24（n=19）周来迪派韦索磷布韦片治疗。最常见的不良反应为失眠和头痛（各占总体患者的4%）。

3、儿童人群

来迪派韦索磷布韦片在12至<18岁青少年中的安全性和疗效基于一项2期、开放标签临床研究（研究1116）中的数据确定，此研究纳入了100名接受12周来迪派韦索磷布韦片治疗的HCV基因1型感染患者。观察到的不良反应与在来迪派韦索磷布韦片成人临床研究中观察到的不良反应一致。

五、选定不良反应的说明

1、心律失常

已观察到当来迪派韦/索磷布韦与胺碘酮和/或其他可降低心率的药物合用时出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例（参见【注意事项】和【药物相互作用】）。

2、疑似不良反应的报告

药品批准后，报告疑似不良反应对持续监测药品的获益/风险平衡非常重要。在中国，医疗保健专业人员需通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对活性成分或以下列出的任一赋形剂出现超敏反应：

片芯：共聚维酮、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁。

薄膜包衣：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、FD&C黄色#6/日落黄FCF铝色淀。

合用瑞舒伐他汀（参见【药物相互作用】）。

与强效P-gp诱导剂合用

肠内强效P-糖蛋白（P-gp）诱导剂类药品（卡马西平、苯巴比妥和苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）。联合用药会显著降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，并可能导致来迪派韦索磷布韦片失去疗效（参见【药物相互作用】）。

本品不得与含有索磷布韦的其他药品合用。

1、基因型特异性活性

关于不同HCV基因型的推荐治疗方案，参见用法用量。关于基因型特异性病毒学和临床活性，参见【药理毒理】。

支持在HCV基因3型感染的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据十分有限。尚未研究含来迪派韦索磷布韦片+利巴韦林的12周给药方案相比索磷布韦+利巴韦林的24周给药方案的相对疗效。对于所有接受过治疗的基因3型患者以及未接受过治疗的基因3型肝硬化患者，建议进行24周的保守治疗（参见【用法用量】）。在基因3型感染患者中，仅应考虑在以下患者中使用来迪派韦索磷布韦片（总是与利巴韦林联用）：被认为有较高临床疾病进展风险以及尚无替代治疗选择的患者。

支持在感染HCV基因6型的成人中使用来迪派韦索磷布韦片的临床数据有限（参见【药理毒理】）。

2、重度心动过缓和心脏传导阻滞

曾观察到来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮合用（加或者不加其他降低心率的药物）出现重度心动过缓和心脏传导阻滞的病例。尚未确定机制。

在索磷布韦加直接抗病毒（DAA）药物的整个临床开发过程中，合用胺碘酮的病例有限。由于可能危及生命，因此仅在不耐受或者禁忌使用其他替代性抗心律失常治疗的情况下，才可对接受来迪派韦索磷布韦片治疗的患者使用胺碘酮。对于还在服用β受体阻滞剂的患者或有潜在心脏病和/或晚期肝病的患者，在与胺碘酮联合用药时发生症状性心动过缓的风险可能会增加。

如果认为有必要合用胺碘酮，建议在开始来迪派韦索磷布韦片治疗时对患者进行严密监测。

应在适当的临床环境中对确定存在较高缓慢性心律失常风险的患者进行48小时的持续监测，之后至少在治疗期的最初2周内应每天在门诊或自行进行心率监测。

由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始来迪派韦索磷布韦片治疗的患者，也要进行适当监测。

另外，还应提醒所有接受来迪派韦索磷布韦片与胺碘酮联合给药（加或者不加其他降低心率的药物）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并应建议他们如果出现此类症状立即就医。

3、HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染

在直接抗病毒药治疗期间或之后已报告乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例，其中包括一些致命病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行HBV筛选。HBV/HCV合并感染患者存在HBV再激活的风险，因此应按照现行临床指南进行监测和管理。

4、对先前暴露于HCV直接抗病毒药物的患者的治疗

在来迪派韦索磷布韦片治疗失败的患者中，大多数病例中发现了对来迪派韦敏感性大幅降低的NS5A耐药性突变选择（参见【药理毒理】）。有限的数据表明，此类NS5A突变在长期随访期间不会恢复。目前尚无数据支持对来迪派韦/索磷布韦治疗失败的患者使用含NS5A抑制剂的后续治疗方案进行再治疗的疗效。同样目前尚无数据支持NS3/4A蛋白酶抑制剂对接受过含NS3/4A蛋白酶抑制剂的既往治疗失败的患者的有效性。这些患者可能因此依赖于其他类型药物来清除HCV感染。因此，对于后续再治疗选择不确定的患者应考虑更长期的治疗。

5、肾功能损害

对于轻度、中度或重度肾功能损害（包括需要透析的ESRD）患者，无需调整来迪派韦索磷布韦片剂量（参见【用法用量】、【不良反应】、【药代动力学】）。同时患有失代偿期肝硬化和重度肾功能损害（包括接受透析的ESRD）的患者尚无安全性数据。关于肾功能损害患者中的利巴韦林使用情况，请参阅利巴韦林片剂处方信息。

6、失代偿期肝硬化和/或等待肝移植或肝脏移植后的成人

尚未研究来迪派韦索磷布韦片在失代偿期肝硬化和/或等待肝移植或肝移植后的HCV基因5型和基因6型感染患者中的疗效。应通过个体患者潜在获益和风险评估指导来迪派韦索磷布韦片治疗。

7、与中度P-gp诱导剂合用

肠内中度P-gp诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【药物相互作用】）。

8、与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案联用

已证明来迪派韦索磷布韦片可增加替诺福韦暴露量，尤其是在与含富马酸替诺福韦酯和药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案联用时。尚未确定富马酸替诺福韦酯在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂背景下的安全性。应考虑来迪派韦索磷布韦片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯的固定剂量复合片剂或富马酸替诺福韦酯与增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如阿扎那韦或地瑞那韦）联用时的潜在风险和效益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受来迪派韦索磷布韦片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或与富马酸替诺福韦酯和增强型HIV蛋白酶抑制剂联合给药的患者进行监测，以确定是否出现与替诺福韦相关的不良反应。请参阅富马酸替诺福韦酯、恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯处方信息，了解关于肾脏监测的建议。

9、与HMG-CoA还原酶抑制剂合用

来迪派韦索磷布韦片与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）合用可显著增加他汀类药物的浓度，从而增加肌病和横纹肌溶解症的风险（参见【药物相互作用】）。

10、儿童人群

不建议年龄<12岁的儿童患者使用来迪派韦索磷布韦片，原因是尚未确定该药物在这一人群中的安全性和疗效。

11、赋形剂

来迪派韦索磷布韦片含有氮着色剂日落黄FCF铝色淀（E110），这可能引起过敏反应。其亦含乳糖。患有半乳糖不耐症、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不得服用此药品。

1、育龄女性/男性和女性避孕

当来迪派韦索磷布韦片与利巴韦林联用时，必须极其谨慎，以避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。已在所有暴露于利巴韦林的动物种属中证实了显著的致畸和/或胚胎影响。育龄女性及其男性伴侣在治疗期间以及治疗后一段时间内必须按照利巴韦林处方信息中的建议采取有效的避孕措施。有关其他信息，请参阅利巴韦林的处方信息。

2、妊娠

尚无孕妇使用来迪派韦、索磷布韦或者来迪派韦索磷布韦片的数据或此类数据非常有限（不足300例妊娠结局）。

动物研究并未表明生殖毒性方面的直接有害作用。在大鼠和兔中使用来迪派韦或索磷布韦时，未观察到对胎仔发育的显著影响。不过，相对于推荐临床剂量下的人体暴露量，尚无法充分估计大鼠中所达到的索磷布韦暴露边界比（参见【药理毒理】）。

作为一种预防措施，怀孕期间最好不要使用来迪派韦索磷布韦片。

3、哺乳

尚不清楚来迪派韦或索磷布韦及其代谢产物是否会分泌到人乳汁中。

动物药代动力学数据显示来迪派韦和索磷布韦代谢产物分泌到乳汁中（参见【药理毒理】）。

不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不得使用来迪派韦/索磷布韦。

4、生育力

尚无来迪派韦索磷布韦片影响人类生育力的相关数据。动物研究并未表明来迪派韦或索磷布韦对生育力的有害作用。

如果利巴韦林与来迪派韦索磷布韦片合用，则关于妊娠期间和母乳喂养期间利巴韦林用药的禁忌症同样适用（另请参见利巴韦林处方信息）。

尚未确定来迪派韦索磷布韦片在<12岁的儿童患者中的安全性和疗效。尚无<12岁儿童患者的有关数据。

在HCV感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内（18至80岁），年龄对来迪派韦、索磷布韦和GS-331007的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦索磷布韦片的海外临床研究包括235名年龄为65岁及以上的患者。

由于来迪派韦索磷布韦片含来迪派韦和索磷布韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用来迪派韦索磷布韦片时发生。

一、来迪派韦索磷布韦片影响其他药品的可能性

来迪派韦是药物转运体P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的一种体外抑制剂，可能增加这些转运体的合用底物的肠吸收。

二、其他药品影响来迪派韦索磷布韦片的可能性

来迪派韦和索磷布韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物，而GS-331007不是。

强效P-gp诱导剂类药品（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、利福布丁和圣约翰草）可能会显著降低来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低，因此在使用来迪派韦索磷布韦片时应禁用此类药品（参见【禁忌】）。肠内中度P-gp诱导剂类药品（如奥卡西平）可能会降低来迪派韦和索磷布韦血浆浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效降低。使用来迪派韦索磷布韦片时不推荐合用此类药品（参见【注意事项】）。与能够抑制P-gp和/或BCRP的药品合用可能会增加来迪派韦和索磷布韦的血浆浓度，但不会增加GS-331007的血浆浓度；来迪派韦索磷布韦片可以与P-gp和/或BCRP抑制剂合用。预计不会与来迪派韦索磷布韦片发生由CYP450或UGT1A1酶介导的具有临床意义的药品相互作用。

三、来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

使用直接抗病毒药物清除HCV感染可能会导致肝功能发生变化，从而可能影响伴随药物的安全和有效使用。例如，在上市后病例报告和已发表的流行病学研究中，在糖尿病患者中报告了血糖控制改变导致严重的症状性低血糖。在这些病例中，低血糖的管理需要停用或调整用于糖尿病治疗的伴随药物剂量。

建议经常监测相关实验室检测参数（例如，服用华法林的患者的国际标准化比率[INR]、糖尿病患者的血糖水平）或伴随药物（如治疗指数较窄（例如某些免疫抑制剂）的细胞色素P450底物）的药物浓度，以确保安全有效地使用。可能需要调整伴随药物的剂量。

以下提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表。所述药品相互作用基于使用来迪派韦索磷布韦片或来迪派韦和索磷布韦作为单独药物开展的研究而确定，或是使用来迪派韦索磷布韦片时预测的可能发生的药品相互作用。此表并未包含全部内容。

来迪派韦索磷布韦片与其他药品之间的相互作用

1、制酸剂：来迪派韦的溶解度随pH值升高而降低。使胃内pH值升高的药品预期会降低来迪派韦的浓度。

（1）抗酸剂：例如氢氧化铝或氢氧化镁；碳酸钙。建议抗酸剂和来迪派韦索磷布韦片分开给药，间隔4小时。

（2）H2-受体拮抗剂：H2受体拮抗剂可以与来迪派韦索磷布韦片同时给药或错开给药，但剂量不得超过与每日两次40mg法莫替丁相当的剂量。

（3）质子泵抑制剂：与奥美拉唑20mg剂量相当的质子泵抑制剂可与来迪派韦索磷布韦片同时给药。在服用来迪派韦索磷布韦片之前不得服用质子泵抑制剂。

2、抗心律失常药：仅在无其他替代药物的情况下使用。如果此药品与来迪派韦索磷布韦片合用，建议进行密切监测（参见【注意事项】和【不良反应】）。

（1）地高辛：来迪派韦索磷布韦片与地高辛合用可能会增加地高辛浓度。在与来迪派韦索磷布韦片联用时务必小心，且建议监测地高辛的治疗浓度。

3、抗凝药：

（1）达比加群酯：当达比加群酯与来迪派韦索磷布韦片联用时，建议进行临床监测，以查找出血和贫血的体征。凝血试验有助于确定因达比加群暴露量增加而导致出血风险升高的患者。

（2）维生素K拮抗剂：与所有维生素K拮抗剂合用时，建议对INR进行密切监测。原因在于来迪派韦索磷布韦片治疗期间肝功能会有变化。

4、抗惊厥药：

（1）苯巴比妥、苯妥英：禁止来迪派韦索磷布韦片与苯巴比妥和苯妥英合用（参见【禁忌】）。

（2）卡马西平：禁止来迪派韦索磷布韦片与卡马西平合用（参见【禁忌】）。

（3）奥卡西平：预计来迪派韦索磷布韦片与奥卡西平合用会降低来迪派韦和索磷布韦浓度，导致来迪派韦索磷布韦片疗效下降。不建议此类合用（参见【注意事项】）。

5、抗分支杆菌药：

（1）利福平：禁止来迪派韦索磷布韦片与利福平合用（参见【禁忌】）。

（2）利福布丁：禁止来迪派韦索磷布韦片与利福布丁合用（参见【禁忌】）。

（3）利福喷丁：预计来迪派韦索磷布韦片与利福喷丁合用会降低来迪派韦和索磷布韦的浓度，导致来迪派韦索磷布韦片的疗效下降。不建议此类合用。

6、镇静药/安眠药：

（1）咪达唑仑：无需对来迪派韦索磷布韦片或咪达唑仑进行剂量调整。

7、HIV抗病毒药：逆转录酶抑制剂

（1）依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯：无需对来迪派韦索磷布韦片或依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。

（2）恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯：无需对来迪派韦索磷布韦片或恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯进行剂量调整。

（3）阿巴卡韦/拉米夫定：无需对来迪派韦索磷布韦片或阿巴卡韦/拉米夫定进行剂量调整。

8、HIV抗病毒药：HIV蛋白酶抑制剂

（1）经利托那韦增强的阿扎那韦：无需对来迪派韦索磷布韦片或阿扎那韦（经利托那韦增强）进行剂量调整。

（2）恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯：如果在富马酸替诺福韦酯与阿扎那韦/利托那韦联合给药的基础上合用来迪派韦索磷布韦片，来迪派韦/索磷布韦会增加替诺福韦浓度。

尚未确定在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂（例如利托那韦或考比司他）的背景下，富马酸替诺福韦酯的安全性。

如果没有其他治疗选择，应慎用这一联合用药，并进行频繁的肾脏监测（参见【注意事项】）。

阿扎那韦浓度亦有所升高，并伴随胆红素水平升高/黄疸病的风险。如果利巴韦林作为HCV治疗的一部分使用，则这一风险更高。

（3）经利托那韦增强的地瑞那韦：无需对来迪派韦索磷布韦片或地瑞那韦（经利托那韦增强）进行剂量调整。

（4）经利托那韦增强的地瑞那韦（800mg/100mg每日一次）+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯（200mg/300mg每日一次）：如果在地瑞那韦/利托那韦与富马酸替诺福韦酯联合给药的基础上合用来迪派韦索磷布韦片，来迪派韦索磷布韦片会增加替诺福韦浓度。

尚未确定在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂（例如利托那韦或考比司他）的背景下，富马酸替诺福韦酯的安全性。

如果没有其他治疗选择，应慎用这一联合用药，并进行频繁的肾脏监测（参见【注意事项】）。

（5）经利托那韦增强的洛匹那韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯：如果在洛匹那韦/利托那韦与富马酸替诺福韦酯联合给药的基础上合用来迪派韦索磷布韦片，来迪派韦索磷布韦片预期将增加替诺福韦浓度。

尚未确定在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂（例如利托那韦或考比司他）的背景下，富马酸替诺福韦酯的安全性。

如果没有其他治疗选择，应慎用这一联合用药，并进行频繁的肾脏监测（参见【注意事项】）。

（6）经利托那韦增强的替拉那韦：预期来迪派韦索磷布韦片与替拉那韦（经利托那韦增强）合用可降低来迪派韦的浓度，导致来迪派韦索磷布韦片的疗效下降。不建议合用。

9、HIV抗病毒药：整合酶抑制剂

（1）拉替拉韦：无需对来迪派韦索磷布韦片或拉替拉韦进行剂量调整。

（2）艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦：无需对来迪派韦索磷布韦片或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦进行剂量调整。

（3）艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯：在与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯合用时，来迪派韦索磷布韦片预期将增加替诺福韦浓度。

尚未确定在使用来迪派韦索磷布韦片与药代动力学增强剂（例如利托那韦或考比司他）的背景下，富马酸替诺福韦酯的安全性。

如果没有其他治疗选择，应慎用这一联合用药，并进行频繁的肾脏监测（参见【注意事项】）。

（4）多替拉韦+恩曲他滨/富马酸替诺福韦酯：无需进行剂量调整。

（5）多替拉韦：无需进行剂量调整。

10、草本补充剂

（1）圣约翰草：禁止来迪派韦/索磷布韦与圣约翰草合用（参见【禁忌】）。

11、HMG-CoA还原酶抑制剂

（1）瑞舒伐他汀：来迪派韦索磷布韦片与瑞舒伐他汀合用可显著增加瑞舒伐他汀的浓度（AUC升高多倍），这与包括横纹肌溶解症在内的肌病风险的升高相关。禁止来迪派韦索磷布韦片与瑞舒伐他汀合用（参见【禁忌】）。

（2）普伐他丁：无需对来迪派韦索磷布韦片或普伐他丁进行剂量调整。

（3）其他他汀类药物：无需对来迪派韦索磷布韦片或其他他汀类药物进行剂量调整。

12、麻醉镇痛药

（1）美沙酮：无需对来迪派韦索磷布韦片或美沙酮进行剂量调整。

13、免疫抑制剂

（1）环孢素：开始合用时，无需对来迪派韦索磷布韦片或环孢素进行剂量调整。之后，可能需要密切监测并调整环孢素的剂量。

（2）他克莫司：开始合用时，无需对来迪派韦索磷布韦片或他克莫司进行剂量调整。之后，可能需要密切监测并调整他克莫司的剂量。

14、口服避孕药

（1）诺孕酯/炔雌醇：无需对口服避孕药进行剂量调整。

来迪派韦和索磷布韦的最高记录剂量分别为连续10天每日两次120mg和单次剂量1200mg。在这些健康志愿者研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良反应的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。尚不清楚更高剂量产生的影响。

来迪派韦索磷布韦片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒性迹象。来迪派韦索磷布韦片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以及观察患者的临床状态。由于来迪派韦与血浆蛋白的结合率较高，因此血液透析不太可能显著清除来迪派韦。血液透析可以有效地清除索磷布韦的主要循环代谢产物GS-331007，提取率为53%。 

来迪派韦是HCVNS5A蛋白（为HCV病毒体RNA复制和组装必需）抑制剂。目前尚无法通过生物化学方法证实来迪派韦对NS5A的抑制作用，因为NS5A不具有酶功能。体外耐药性选择和交叉耐药性研究表明，来迪派韦的作用机制是以NS5A为靶标。

索磷布韦是HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶（为病毒复制所必需）抑制剂。索磷布韦是一种核苷酸前体药物，在细胞内代谢为具有药理活性的尿苷类似物三磷酸盐（GS-461203），可被NS5B聚合酶嵌入HCVRNA中而终止复制。一项生化分析结果显示，GS-461203对HCV基因1b、2a、3a和4a型的重组NS5B的聚合酶活性具有抑制作用，50%抑制浓度（IC50）为0.7-2.6μM。GS-461203既不是人类DNA和RNA聚合酶抑制剂，也不是线粒体RNA聚合酶抑制剂。

1、遗传毒性

来迪派韦或索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

来迪派韦在剂量为10、30、100mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见不良影响。仅雌性大鼠在100mg/kg/日（约为人临床剂量暴露量的3倍）下可见黄体、着床数目及胚胎存活数目轻微减少，这与短暂的母体体重降低和食量减少有关。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给药剂量分别达100mg/kg/日和180mg/kg/日（分别约为人临床剂量暴露量≥4倍和2倍）未见致畸作用。大鼠围产期毒性试验，剂量达100mg/kg/日未见明显母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性。来迪派韦可通过乳汁分泌。

索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为人临床剂量下暴露量的8倍。在最高剂量下，索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增加，分别相当于人临床剂量暴露的5-10倍和12-28倍。GS-331007可通过乳汁分泌，对胎仔未见影响。

3、致癌性

（1）来迪派韦

来迪派韦开展了转基因小鼠6个月的致癌性试验，未见致癌性。来迪派韦2年大鼠致癌性试验，雌雄大鼠给药剂量分别达100mg/kg/日和30mg/kg/日，均未见药物相关的肿瘤发生率明显增加，大鼠高剂量下的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的10倍（雄）和4倍（雌）。

（2）索磷布韦

在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌雄小鼠给药剂量分别达600mg/kg/日和200mg/kg/日，雌雄大鼠的给药剂量达750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量暴露的7倍（雄）和30倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人日给药剂量暴露量的13倍（雄）和17倍（雌）。

1、吸收

向HCV感染患者进行来迪派韦/索磷布韦口服给药之后，于给药后4小时观察到来迪派韦的中位峰值血浆浓度。索磷布韦迅速吸收，并在给药后约1小时观察到中位峰值血浆浓度。在给药后4小时观察到GS-331007的中位峰值血浆浓度。

基于对HCV感染患者进行的群体药代动力学分析，来迪派韦（n=2113）、索磷布韦（n=1542）和GS-331007（n=2113）的几何平均值稳态AUC_0-24分别为8530、1380和12500ng•h/mL。索磷布韦和GS-331007的AUC_0-24和Cmax在健康成年患者中与在HCV感染患者中相似。HCV感染患者的来迪派韦AUC_0-24比健康患者（n=191）低24%。

基于中国患者（N=206）中的群体PK分析，来迪派韦（n=206）、索磷布韦（n=56）和GS-331007（n=206）的稳态AUC_0-24分别为11400、1590和14200ng•h/mL。

2、食物影响

相对于空腹，随中度脂肪餐或高脂肪餐进行来迪派韦/索磷布韦单次给药时，索磷布韦AUC_0-inf约升高2倍，但未显著影响索磷布韦Cmax。两种用餐类型均未改变GS-331007和来迪派韦的暴露量。因此可在不考虑食物的情况下给予来迪派韦索磷布韦片。

3、分布

来迪派韦和索磷布韦均不是肝脏摄取性转运体（有机阳离子转运体（OCT）1、有机阳离子转运多肽（OATP）1B1或OATP1B3的底物。GS-331007不是包括有机阴离子转运体（OAT）1或OAT3或OCT2在内的肾转运体的底物。在临床研究中达到的浓度下，来迪派韦不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多药物和毒性化合物排出（MATE）1转运体、多药耐药蛋白（MRP）2或MRP4在内的肝脏转运体的抑制剂。索磷布韦和GS-331007不是药物转运体P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制剂，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制剂。

来迪派韦与人血浆蛋白的结合率>99.8%。向健康患者单次给予90mg[¹⁴C]-来迪派韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比范围为0.51至0.66。

索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为61-65%，在1µg/mL至20µg/mL的范围内，结合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。向健康患者单次给予400mg[¹⁴C]-索磷布韦后，[¹⁴C]-放射性的血液与血浆之比约为0.7。

4、生物转化

在体外，未检测到人CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4对来迪派韦的代谢作用。已观察到通过未知机制进行缓慢氧化代谢的迹象。在90mg[¹⁴C]-来迪派韦单次给药后，系统暴露量几乎完全源于母体药物（>98%）。无变化来迪派韦也是粪便中的主要类型。

索磷布韦在肝脏中被广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸GS-461203。未观察到活性代谢产物。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A或羧酸酯酶1催化的羰酸酯部分的连续水解以及经组氨酸三聚体核苷结合蛋白1进行的磷酰胺酯裂解，之后通过嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。脱磷酸作用形成核苷酸代谢产物GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。在来迪派韦/索磷布韦内，GS-331007占总系统暴露量的约85%。索磷布韦和GS-331007不是UGT1A1或CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6酶的底物或抑制剂。

5、消除

90mg[¹⁴C]-来迪派韦单次经口给药后，粪便和尿液中[¹⁴C]-放射性的平均总回收率为87%，从粪便中回收到大部分放射性剂量（86%）。排泄到粪便中的无变化来迪派韦平均占给药剂量的70%，氧化代谢产物M19占剂量的2.2%。这些数据表明，无变化来迪派韦的胆汁排泄为药物消除的主要途径，而肾排泄是次要的消除途径（约1%）。健康志愿者空腹服用来迪派韦/索磷布韦后，来迪派韦的中位终末半衰期为47小时。

经口给予单剂量400mg[¹⁴C]-索磷布韦后，剂量的平均总回收率大于92%，其中尿、粪便与呼气中分别回收了约80%、14%与2.5%。尿中回收的索磷布韦剂量大部分是GS-331007（78%），另有3.5%以索磷布韦的形式回收。此项数据显示GS-331007的主要消除途径是肾清除，其中大部分可被主动分泌。来迪派韦/索磷布韦给药后，索磷布韦和GS-331007的中位终末半衰期分别为0.5和27小时。

来迪派韦和索磷布韦均不是肝脏摄取性转运体（有机阳离子转运体（OCT）1、有机阳离子转运多肽（OATP）1B1或OATP1B3）的底物。GS-331007不是肾转运体（包括有机阴离子转运体（OAT）1或OAT3）或OCT2的底物。

6、来迪派韦/索磷布韦在体外影响其他药品的可能性

在临床研究中达到的浓度下，来迪派韦并不是包括OATP1B1或1B3、BSEP、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、多药物和毒性化合物排出（MATE）1转运体、多药耐药蛋白（MRP）2或MRP4在内的肝脏转运体的抑制剂。索磷布韦和GS-331007不是药物转运体P-gp、BCRP、MRP2、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1的抑制剂，GS-331007不是OAT1、OCT2和MATE1的抑制剂。

索磷布韦和GS-331007不是CYP或尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶（UGT）1A1酶的抑制剂或诱导剂。

7、特殊人群中的药代动力学

（1）种族和性别

对于来迪派韦、索磷布韦或GS-331007，未发现由种族引起的临床相关药代动力学差异。对于索磷布韦或GS-331007，未发现由性别引起的临床相关药代动力学差异。相较于男性，在女性中来迪派韦的AUC和Cmax分别高77%和58%；然而，性别与来迪派韦暴露量的关系被认为并不具有临床相关性。

（2）老年人

在HCV感染患者中进行的群体药代动力学分析表明，在所分析的年龄范围内（18至80岁），年龄对来迪派韦、索磷布韦或GS-331007的暴露量没有临床相关影响。来迪派韦/索磷布韦的临床研究纳入235名（占患者总数的8.6%）65岁及以上的患者。

（3）肾功能损害

在重度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault法得出的eGFR<30mL/min）的HCV阴性患者中研究了90mg来迪派韦单次给药后来迪派韦的药代动力学。在健康患者和重度肾功能损害患者中未观察到来迪派韦药代动力学的具有临床意义的差异。

在轻度（eGFR≥50至<80mL/min/1.73m²）、中度（eGFR≥30且<50mL/min/1.73m²）和重度（eGFR<30mL/min/1.73m²）肾功能损害以及患ESRD（需要血液透析）的HCV阴性患者中，于400mg剂量索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药代动力学。与肾功能正常（eGFR大于80mL/min/1.73m²）的患者相比，在轻度、中度和重度肾功能损害患者中，索磷布韦AUC_0-inf分别高出61%、107%和171%，而GS-331007AUC_0-inf则分别高出55%、88%和451%。与肾功能正常的患者相比，在ESRD患者中，当在血液透析前1小时给予索磷布韦时，索磷布韦和GS-331007的AUC_0-inf分别高出28%和1280%，而透析后1小时给予索磷布韦时，相应值分别高出60%和2070%。4小时的血液透析会去除约18%的给药剂量（参见【用法用量】和【注意事项】）。

在接受8、12或24周来迪派韦索磷布韦片治疗的患重度肾功能损害或ESRD（需要透析）的HCV感染患者中研究了来迪派韦、索磷布韦和GS-331007的药代动力学。结果与患ESRD（需要透析）的HCV阴性患者中的观察结果基本一致。

（4）肝功能损害

在重度肝功能损害（CPT分级C级）的HCV阴性患者中研究了90mg来迪派韦单次给药的来迪派韦药代动力学。重度肝功能损害患者与肝功能正常的对照组患者来迪派韦血浆暴露量（AUC_inf）接近。HCV感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿期肝硬化）对来迪派韦暴露量无临床相关影响。

在中度和重度肝功能损害（CPT分级B和C级）的HCV感染患者中进行7天400mg索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的索磷布韦AUC_0-24分别高出126%和143%，而GS-331007AUC_0-24则分别高出18%和9%。HCV感染患者的群体药代动力学分析表明，肝硬化（包括失代偿期肝硬化）对索磷布韦和GS-331007暴露量无临床相关影响。

（5）儿童人群

来迪派韦/索磷布韦（90mg/400mg）给药后，在年龄为12至<18岁的青少年中，来迪派韦、索磷布韦和GS-331007的暴露量与2/3期研究中成人的相应值类似。尚未确定来迪派韦、索磷布韦和GS-331007在年龄<12岁的儿童患者中的药代动力学（参见【用法用量】）。

30℃以下保存。

进口注册标准：JX20160413。

国药准字HJ20180068。