阿巴卡韦双夫定片

本品为复方制剂，每片含硫酸阿巴卡韦（按阿巴卡韦计）、拉米夫定和齐多夫定分别为300mg、150mg和300mg。

本品为蓝绿色胶囊型薄膜衣片，一面刻有"GX LL1"，除去薄膜衣后显类白色。

本品用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的成人。本品为用来替代相似剂量的三种组分（阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）单方制剂的复方制剂。建议在治疗初期采用单独阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定治疗6－8周（参见【注意事项】）。选择本复方制剂应主要依据与三种核苷类似物相关的预期的益处和危险，而不仅仅取决于潜在的依从性标准。

本品的疗效是基于在首次接受治疗的患者和经过中度抗逆转录病毒治疗的非晚期患者的研究结果。高病毒载量（＞100000拷贝/ml）患者选择治疗需特别考虑（参见【药理毒理】）。

300mg。

应用本品治疗需在有治疗HIV感染经验的内科医生指导下进行。

成人（18岁及18岁以上）的推荐剂量为每天两次，每次一片。

本品可与或不与食物同服。

若临床显示本品中某一成份需减小剂量或停用时，可以使用单方制剂的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定。

肾损害：尽管对肾功能不全的患者无须调整阿巴卡韦的剂量，但由于肾脏对药物清除能力下降而使拉米夫定和齐多夫定的血药浓度升高。因此，对肾功能减退的患者（肌酐清除率≤50ml/min）有必要调整这两种药物的剂量，推荐使用齐多夫定、拉米夫定和阿巴卡韦的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的产品特性。终末期肾病患者不应使用本品（参见【禁忌】和【药理毒理】）。

肝损害：本品禁用于肝损害的患者。

对血相出现不良反应的患者应调整剂量：

如果患者的血红蛋白水平<9g/dL或5.59mmol/L或中性粒细胞计数<1.0x10⁹/L（参见【禁忌】和【注意事项】），可能要调整齐多夫定的剂量。由于本品是一合剂，药物剂量是无法调整的，故如发生以上情况应使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。医生应分别考虑三种药物各自的特性。

总括

在治疗HIV感染时，拉米夫定，阿巴卡韦和齐多夫定单独或联用的不良事件已有报道。本品含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，与这些化合物有关的不良事件可以预见（列于下表2）。尚没有本品在临床研究中的安全性评价。

已报道的阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的不良事件列于下表2。对于其中多数不良事件，尚不清楚是否与活性成分有关，或者与广泛用于治疗HIV感染的其他药物有关，或者是由基础疾病进展引起。

阿巴卡韦的高敏反应（参见【注意事项】）。临床研究中，接受阿巴卡韦治疗的患者约有4%发生高敏反应，尽管采取预防措施，部分高敏反应仍是危及生命和致死的。这种高敏反应的特点是累及多个脏器/系统。

几乎所有患者的高敏反应均有发热和/或皮疹（通常为斑丘疹或荨麻疹）成为综合征的一部分，但是也曾出现过无皮疹或发热的高敏反应。

与阿巴卡韦高敏反应有关的体征和症状总结到表1中。这些症状已经为临床研究或上市后的监测所证实。

一些发生高敏反应的患者起初会被认为有胃肠炎、呼吸道疾病（肺炎，支气管炎，咽炎）或流感样疾病。这些会延误高敏反应的诊断，而使阿巴卡韦继续服用或重新使用，导致更为严重的高敏反应和死亡。因此，对出现这些疾病症状的患者应仔细考虑是否诊断为高敏反应。

症状通常出现于用阿巴卡韦进行治疗过程中的前6周内（平均为开始治疗后的第11天），也可发生于治疗过程的任何时间。有必要在治疗的最初两个月进行密切的医疗监测，每两周会诊一次。

预见引起阿巴卡韦高敏反应发生的严重性的危险因素尚未证实。但是间歇治疗很可能增加高敏反应发生的危险，从而产生显著的临床高敏反应。因此应告知患者规律服用本品的重要性。

发生高敏反应后重新服用本品或任何其它含阿巴卡韦的制剂可在数小时内使症状迅速发生。这种复发的高敏反应通常比初发更严重，而且可能发生危及生命的低血压和死亡。出现了上述高敏反应的患者必须停止使用本品，并且一定不能重新开始使用本品或任何含有阿巴卡韦的药物（如赛进（r））。为避免延误诊断和尽量减少危及生命的高敏反应的发生，如果不能排除高敏反应，甚至可能为其它诊断（呼吸道疾病、流感样疾病、胃肠炎或对于其它药物的反应），本品必须永久停用。

迅速发生的高敏反应，包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项主要高敏反应症状（皮疹、发热、胃肠道症状、呼吸道症状或全身症状如嗜睡和不适）出现后重新服用阿巴卡韦的患者。最常见的高敏反应的单独症状是皮疹。对于先前没有出现过高敏反应症状而重新开始治疗后出现高敏反应的患者的报道非常罕有。在以上两种情况下，作出重新开始接受本品治疗的决定，必须在医疗救助具备的情况下方可。

阿巴卡韦的高敏反应必须告知每个患者。

表1：与阿巴卡韦高敏反应有关症状和体征总结

1、胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔溃疡。

2、神经病学/精神病学：头痛、感觉异常。

3、血液学：淋巴细胞减少。

4、肝/胰腺：升高的肝功能指标、肝炎、肝衰竭。

5、肌肉和骨胳：肌痛、罕见肌溶解、关节痛、肌酸磷酸激酶升高。

6、呼吸道：呼吸困难、咽喉痛、咳嗽、成人呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭。

7、皮肤：皮疹（通常为斑丘疹或荨麻疹）。

8、泌尿科学：肌酐升高、肾衰。

9、其它：发热、嗜睡、不适、水肿、淋巴节病、低血压、结膜炎、过敏症

已报道的单一成份的不良反应已报道的本品单一成份的不良事件见表2。一旦下述任何症状发生，必须注意减少高敏反应发生的可能。

表2：已报道的本品单一成分的不良事件

1、心血管：

齐多夫定：心肌病。

2、胃肠道：

阿巴卡韦：恶心、呕吐、腹泻。

拉米夫定：恶心、呕吐、腹泻、腹痛和痉挛。

齐多夫定：恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹痛、口腔粘膜色素沉着、消化不良、胃肠胀气。

3、神经病学/精神病学：

阿巴卡韦：头痛。

拉米夫定：头痛、失眠、周围神经病变（或感觉异常）。

齐多夫定：头痛、失眠、感觉异常、头晕、嗜睡、记忆力丧失，惊厥，焦虑，抑郁。

4、血液学：

拉米夫定：与齐多夫定合用时出现中性粒细胞减少症、贫血（偶尔两反应严重）、血小板减少症、非常罕见纯红细胞发育不良。

齐多夫定：贫血、中性粒细胞减少症和白细胞减少（详见下述）、血小板减少症、伴发骨髓增生不良的全血细胞减少症，罕见纯红细胞发育不良，极罕见再生障碍性贫血。

5、肝/胰腺：

阿巴卡韦：胰腺炎。

拉米夫定：一过性肝酶（AST，ALT）升高、罕见肝炎血清淀粉酶升高和胰腺炎。

齐多夫定：肝功能紊乱，如严重的伴有脂肪变性的肝肿大，血肝酶和胆红素水平升高，胰腺炎。

6、肌肉和骨胳：

拉米夫定：肌功能紊乱、关节痛、横纹肌溶解。

齐多夫定：肌痛、肌病。

7、呼吸道：

拉米夫定：咳嗽、鼻部症状。

齐多夫定：咳嗽、呼吸困难。

8、皮肤：

阿巴卡韦：皮疹（无全身症状）非常罕见多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮溶解坏死。

拉米夫定：皮疹、脱发。

齐多夫定：皮疹、皮肤和指甲色素沉着、荨麻疹、瘙痒、出汗。

9、代谢/内分泌：

阿巴卡韦：乳酸酸中毒。

拉米夫定：乳酸酸中毒。

齐多夫定：乳酸酸中毒。

10、其它：

阿巴卡韦：发热、嗜睡、疲劳、厌食。

拉米夫定：发热、不适、疲劳。

齐多夫定：不适、发热、尿频、味觉异常、全身疼痛、寒战、胸痛、流感样综合征、男子女性型乳房、无力。

与阿巴卡韦有关的不良事件

上述列出的许多不良事件（如恶心、呕吐、腹泻、发热、嗜睡、皮疹等）为常见的阿巴卡韦的高敏症状。因此，出现上述任一症状的患者，均须仔细评价其是否出现高敏反应。如果因出现过上述任一症状而停用本品的患者，决定重新服用含有阿巴卡韦的药品，须在适当医疗条件具备的情况下进行（见注意事项）。对于出现多形性红斑，Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮溶解坏死等非常罕见的不良反应，如果不能排除与阿巴卡韦高敏反应有关，则须永久停用含有阿巴卡韦的药品。

与齐多夫定有关的血液学不良事件

贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少，这些常见于较大剂量（1200－1500mg/天）用药和晚期HIV感染患者（尤其是治疗前骨髓储备功能不良的患者），特别是CD4细胞计数<100/mm³的患者。此时可能需要减少剂量或停止治疗（参见【注意事项】）。贫血患者可能需要输血。

开始治疗时，中性粒细胞数、血红蛋白水平、血清VB12水平低的患者在使用齐多夫定时，中性粒细胞数减少的机率也会增加。

乳酸酸中毒

采用核苷类似物进行治疗与乳酸酸中毒有关，有时是致死性的，通常伴有肝脏脂肪变性和严重肝肿大（参见【注意事项】）。

脂肪\代谢异常

接受抗逆转录病毒药物联合治疗的HIV患者，可伴发机体脂肪重新分布（脂肪代谢障碍），包括外周及面部皮下脂肪减少、腹部和内脏脂肪增加、乳房增大和颈背部脂肪堆积（水牛背）。

联合抗逆转录病毒药物治疗有伴发代谢异常，如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、胰岛素抵抗、高血糖和高乳酸血症（参见【注意事项】）。

本品禁用于已知对阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定或其任何赋形剂过敏者（参见【注意事项】和【不良反应】)。

本品禁用于终末期肾病患者。

本品禁用于肝损害的患者。

由于其活性成分齐多夫定，本品忌用于中性粒细胞数异常（<0.75x10⁹/L）或血红蛋白水平异常（<7.5g/dL或4.65mmol/L）的患者（参见【注意事项】）。

与阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定有关的注意事项均包含在本部分内容，无其它与本品复方制剂有关的注意事项。

1、高敏反应（参见【不良反应】）

接受阿巴卡韦（同时也是赛进（r）的活性成分）治疗的患者中，约有4%发生高敏反应，部分为致死性的，尽管采取防范措施，但仍有死亡病例出现。

2、高敏反应的描述

这种高敏反应的特点是出现累及多个脏器系统的症状，几乎所有高敏反应均会出现发热和/或皮疹等症状。

其它高敏反应的症状和体征包括呼吸道症状和体征，如呼吸困难、咽喉痛和咳嗽和胸部x－射线检查结果异常（主要表现为可定位的浸润）；胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻或腹痛，上述情况可导致将高敏反应误诊为呼吸系统疾病（肺炎、支气管炎、咽炎）和或肠胃炎。其它常见的高敏反应体征或症状包括嗜睡、不适和肌骨胳症状（肌痛、罕有的肌溶解和关节痛）。

继续接受治疗会使高敏反应有关的症状恶化，并可危及生命。通常停用阿巴卡韦后上述症状可以缓解。

3、高敏反应的处理

尽管高敏反应可以于治疗过程的任何时间发生，但通常发生于阿巴卡韦治疗过程中的前6周内。应密切监测患者，特别是在本品治疗的最初2个月内，应每两周进行会诊。

在治疗过程中若患者确诊有高敏反应，必须立即停止服用本品。

因发生高敏反应而停止治疗的患者，今后决不可再用本品或任何含阿巴卡韦的药物。出现高敏反应后再次使用阿巴卡韦，会在数小时内使症状迅速发生，且复发的高敏反应通常较初发更为严重，包括危及生命的低血压和死亡。

为避免延误诊断和尽量减少危及生命的高敏反应发生的危险，如果不能排除高敏反应，甚至可能是其它诊断时（呼吸疾病、流感样疾病、胃肠炎和对其它药物的反应），必须永久停止使用本品。

治疗初期同时接受本品和其它已知导致皮肤毒性（如非核苷类逆转录酶抑制剂）药品的患者需特别注意，因为很难区分皮疹是由阿巴卡韦引起的高敏反应还是由其它药物引起的。

4、中断本品治疗后的处理

无论任何原因停止本品的治疗，其重新用药需慎重考虑。在停止用药前需确认中断治疗的原因是否与出现高敏反应症状有关。如果不能排除高敏反应，则不可再服用本品或任何含有阿巴卡韦的药物（如赛进（r））。

迅速发生的高敏反应，包括危及生命的反应曾出现在停用阿巴卡韦前仅有一项主要高敏反应症状（皮疹、发热、胃肠道症状、呼吸道症状或全身症状如嗜睡和不适）出现后重新服用阿巴卡韦的患者。最常见的单独的高敏反应的症状是皮疹。对于先前没有出现过高敏反应症状而重新开始治疗后出现高敏反应的患者的报道非常罕见。必须在医疗救助具备的情况下作出重新开始本品治疗的决定。

5、患者基本信息

处方医生必须确保患者充分了解下列有关高敏反应的信息：

-患者必须知道阿巴卡韦的高敏反应可能危及生命或导致死亡。

-患者出现可能与高敏反应有关的症状和体征时必须立即与其医生联系。

-应提醒患者，对阿巴卡韦过敏者不可再服用本品或任何含有阿巴卡韦的药物（如赛进（r））。

-为避免重新服用本品，出现过高敏反应的患者应按当地的要求将剩余的阿巴卡韦双夫定片进行处置，并向医生或药剂师咨询。

-无论任何原因，特别是可能由于不良反应或疾病停用本品的患者，在重新接受本品治疗前必须与其医生联系。

-必须告知患者规律服用本品的重要性。

-应提醒每位患者阅读本品包装盒中的说明书。应提醒患者携带包装盒中警示卡的重要性并一直随身携带。

6、乳酸酸中毒：接受核苷类药物进行治疗的患者中，有乳酸酸中毒报告，通常与肝肿大和肝脂肪变性有关，早期症状（高乳酸血症）包括良性消化道症状（如恶心、呕吐和腹痛）、非特异性不适、食欲不振、体重减轻、呼吸道症状（急促和/或深呼吸）或神经症状（包括运动无力）。

乳酸酸中毒有较高的致死率，可能与胰腺炎、肝衰竭或肾衰竭有关。

乳酸酸中毒通常在治疗数月后发生。

服用核苷类药物，出现高乳酸血症、代谢性/乳酸酸中毒、进行性肝肿大或转氨酶迅速升高，应中断用药。

患有肝肿大、肝炎或可造成肝脏疾病和肝脂肪变性的其它已知危险因素（包括某些药物和酒精）的患者（尤其是肥胖妇女），接受核苷类药物的治疗时，应加以注意。合并感染丙肝的患者及接受α干扰素和利巴韦林治疗的患者可能会有特殊风险。对高风险的患者应密切追踪患者情况。

接受联合抗逆转录病毒药物治疗的HIV患者，可伴发机体脂肪重新分布（脂肪代谢障碍）。这些事件的长期结果目前尚未知；对其机制的认识尚不全面。有假设认为内脏脂肪过多症与蛋白酶抑制剂（PIs）、脂肪萎缩症与核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）有关。脂肪代谢障碍的高危险性与个体因素（如年龄）有关，也与药物相关因素有关，如长期抗逆转录病毒药物治疗和伴发代谢紊乱。临床检查应包括对脂肪重新分布的体征评价。应考虑检查空腹血脂和血糖水平。应以合适的临床措施来控制脂质紊乱（见【注意事项】）。

7、血液学不良反应：接受齐多夫定治疗的患者可能会发生贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少（通常继发中性粒细胞减少）。使用较高剂量的齐多夫定（1200－1500mg/day）和治疗前骨髓储备功能不良，特别是晚期HIV感染的患者中，以上情况更常见。因此，对于接受本品治疗的患者应仔细监测其血液学参数（参见【禁忌】）。治疗的前4－6周内通常不能观察到这些血液学影响。对于晚期有症状的HIV感染患者，通常建议在治疗的最初三月中，至少每两周进行一次血常规检查，以后至少每月进行一次。早期HIV感染的患者中，血相不良反应少见。基于患者的全身情况，无需如此频繁地进行血常规化验，可以每1－3月监测一次。在本品治疗中发生严重的贫血或骨髓抑制，或治疗前已有骨髓增生低下如血红蛋白低于9g/dL（5.59mmol/L）或中性粒细胞计数低于1.0x10⁹/L（参见【用法用量】）时，齐多夫定的剂量需要进行调整。由于不可能通过调整本品的剂量来满足这种要求，故而应服用齐多夫定、阿巴卡韦和拉米夫定的单方制剂。医生应遵循上述药物单方制剂的处方信息。

8、胰腺炎：用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定治疗的患者很少发生胰腺炎。尚不清楚是因为药物治疗，还是由于潜在的HIV感染的缘故。若临床症状、体征或实验检查异常提示有胰腺炎时，应立即停用本品。

9、肝脏疾病：如果拉米夫定已被用于HIV及HBV患者的治疗，其它关于使用拉米夫定治疗乙肝病毒（HBV）感染患者的信息可参见贺普丁（r）说明书。

本品用于有明显的基础肝功能障碍患者的安全性及有效性尚未建立。本品禁用于肝损害患者（参见【禁忌】）。

慢性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染的患者，接受抗逆转录病毒药物的联合治疗，会有更高的发生严重的、潜在致死性的肝脏不良事件的风险。如果需要接受此类治疗，请参照相关药品的产品信息。

合并感染乙型肝炎病毒（HBV）的患者一旦停用本品，建议定期同时监测肝功能和HBV复制的标志物，因为停用拉米夫定可导致肝炎急性恶化（参见贺普丁（r）说明书）。

已存在肝功能异常（包括慢性活动性肝炎）的患者，在接受抗逆转录病毒药物联合治疗时，发生肝功能异常的频率会增高，应按照常规给予监测。如有证据显示此类患者的肝脏疾病恶化，必须考虑中断或终止治疗。

10、机会性感染：应告知患者用本品或任何其它抗逆转录病毒药物，不能治愈HIV感染，患者仍可能发生机会性感染和HIV感染的其它并发症。因此，患者服用本品时必须在有治疗HIV感染经验的内科医生的严密临床观察下进行。

11、其它：由于尚未证实目前的抗逆转录病毒药物治疗，包括本品，可以阻断经性接触或血液污染传播HIV的危险，应告诫患者必须继续采取恰当的预防措施。

本品与非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂同时服用的有效性和安全性的资料目前尚不充分（参见【药理毒理】）。

12、对驾驶和操纵机器能力的影响

尚未进行本品对驾驶和操纵机器能力的影响的研究。当评价患者驾驶和操纵机器的能力时，应考虑其临床状态和不良事件性质。

1、妊娠期

不推荐本品用于孕妇。本品对于人类妊娠的安全性尚未建立。拉米夫定和齐多夫定在人体可通过胎盘屏障，而阿巴卡韦则在动物实验中得到证实。动物实验发现与阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定有关的生殖毒性结果（参见【药理毒理】）。由于本品的活性成分可能抑制DNA复制，尤其在妊娠的前三个月，可能对胎儿存在潜在的风险。

2、哺乳期

拉米夫定和齐多夫定都能分泌到人乳中，而且浓度与血清中的浓度相似。虽未经证实，预测阿巴卡韦也可分泌到乳汁中。因此建议服用本品的母亲不要母乳喂养。为了避免将HIV传播给婴儿，建议可能被HIV感染了的妇女不要进行母乳喂养。

尚缺乏充分的资料，因此不推荐本品用于儿童及青少年。在上述患者群中，高敏反应的发生很难证实。

对于65岁以上年龄组的患者，尚无药代动力学资料可循。但是对这组患者建议给予关注。因为，伴随年龄的增加，会发生诸如肾功能减退和血液学参数的变化。

由于本品中含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定，所有分别能与这三种成份发生的相互作用同样都可发生于应用本品。

拉米夫定的有限代谢和血浆蛋白结合，而且几乎完全由肾清除，因此它与其它药相互作用的可能性很小。齐多夫定主要通过肝代谢，在肝内结合成一种非活性的葡萄糖醛酸化代谢物后排出。凡是药物经肝排出，特别是通过葡萄糖醛酸化作用清除的，可能会抑制齐多夫定的代谢。基于阿巴卡韦体外实验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导它与其它药物发生相互作用的可能性很小。临床研究表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定之间无显著的临床相互作用。

以下列出的药物相互作用并非全部，它仅代表了使用时必须注意的药物类型。

1、与阿巴卡韦有关的相互作用

基于阿巴卡韦体外实验的结果及其主要的代谢途径，由P450介导的与其它药物发生相互作用的可能性很小。细胞色素P450酶系不会对阿巴卡韦的代谢起重要的作用，阿巴卡韦不会抑制CYP3A4介导的代谢。体外实验中，有临床意义的阿巴卡韦浓度也不会抑制CYP3A4，CYP2C9或CYP2D6酶的活性。因此，阿巴卡韦与抗逆转录病毒的蛋白酶抑制剂或其它主要经P450代谢的药物之间发生相互作用的可能性极小。

强效酶诱导剂，如利福平、苯巴比妥和苯妥英可以通过对UDP－葡萄糖醛酸转移酶的作用轻度降低阿巴卡韦的血浆浓度。

与乙醇共用时会导致阿巴卡韦的AUC增加41%，从而改变其代谢。临床上认为没有显著意义。阿巴卡韦不改变乙醇的代谢。树脂样化合物通过乙醇脱氢酶的作用被清除，可能与阿巴卡韦有相互作用，但尚未研究。

在一项药代动力学研究中，美沙酮与每天2次的阿巴卡韦600mg共用时，发现阿巴卡韦的C_max减小了35%，T_max延迟了1小时，但AUC不变。阿巴卡韦的药代动力学改变没有临床相关性。该研究中，阿巴卡韦使美沙酮的平均清除率增加了22%。因此不能排除药物代谢酶的诱导。对于多数患者来说，这种改变没有临床相关性，但有时需重新滴定美沙酮的剂量。

2、与拉米夫定有关的相互作用

应考虑其它药物与本品联用时，它们之间相互作用的可能性，特别是一些主要由肾清除的药物经阳离子转运系统，如甲氧苄啶。核苷类似物（如：齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨）和其它药品（如：雷尼替丁、西咪替丁）的清除仅部分通过这一机制，因此与拉米夫定无相互作用。

与甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑（复方新诺明）160mg/800mg共用时，甲氧苄啶能使拉米夫定的暴露量增加40%，而磺胺甲基异噁唑与拉米夫定无相互作用。除非患者有肾损害，一般情况不需调整拉米夫定的剂量（参见【用法用量】）。拉米夫定不影响甲氧苄啶或磺胺甲基异噁唑的药代动力学。与复方新诺明同时服用时应警惕，注意临床监测。本品应避免同时与更高剂量的复方新诺明合用来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。

不推荐拉米夫定与静脉注射的更昔洛韦和膦甲酸合用，直至获知进一步的信息。

当拉米夫定与扎西他滨合用时，拉米夫定可能会抑制扎西他滨细胞内的磷酸化，因此，不推荐本品与扎西他滨合用。

拉米夫定的代谢不会涉及CYP3A，似乎不可能与依靠这一系统代谢的药物（蛋白酶抑制剂和非核苷类）发生相互作用。

3、与齐多夫定有关的相互作用

有限资料表明，齐多夫定与利福平共用时，可使前者的AUC减小48±34%。其临床意义仍不清楚。

有限的资料提示，丙磺舒和齐多夫定合用时减少葡萄糖醛酸化作用，使肾对葡萄糖醛酸（也可能就是齐多夫定）的排出减少，从而延长齐多夫定的半衰期，扩大药时曲线下面积。

有报道称接受齐多夫定和苯妥英联合治疗时，有些患者的苯妥英血药浓度低。但有一例苯妥英血药浓度高，提示对接受本品和苯妥英联合治疗的患者，应密切监测苯妥英的水平。

齐多夫定和阿托伐醌合用的药代动力学研究表明齐多夫定的口服清除下降，致血浆齐多夫定的AUC增加35%±23%。由于资料有限，其临床意义尚不清楚。

齐多夫定与丙戊酸和美沙酮合用，其AUC水平增加，相关的清除率下降。由于资料有限，其临床意义尚不清楚。

其它药物，包括但不限于乙酰水杨酸，可待因，吗啡，美沙酮，消炎痛，酮洛芬，萘普生，奥沙西泮，劳拉西泮，西咪替丁，氯贝丁酯，氨苯砜和异丙肌苷及其它药物，可通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化作用或直接抑制肝脏的微粒体代谢来改变齐多夫定的代谢。这些药物与本品联用前，特别是进行长期治疗时，应考虑药物相互作用的可能性。

体外实验中，利巴韦林和司他夫定对齐多夫定有拮抗作用，应避免将利巴韦林或司他夫定与本品联用。

联合治疗，尤其是急性期治疗时的用药中若含有可能引起肾毒性或骨髓抑制的药物（如：全身用喷他脒，氨苯砜，乙胺嘧啶，复方新诺明，两性霉素B，氟胞嘧啶，丙氧鸟苷，干扰素，长春新碱，长春碱和多柔比星）也可增加与齐多夫定产生副作用的危险性。若需要采用本品与这些药物联用时，应特别注意监测患者的肾功能和血相变化，需要时，应将其中一种或几种药的剂量减小。

有限的临床试验资料不能提示齐多夫定与复方新诺明（参见拉米夫定和复方新诺明的相互作用）、喷他脒气雾剂、乙胺嘧啶和阿昔洛韦合用，会使不良反应发生的危险显著增加。

应避免同时用拉米夫定与高剂量的复方新诺明来治疗卡氏肺囊虫肺炎和弓形体病。

本品的过量服用尚缺乏经验。急性过量服用齐多夫定或拉米夫定时，未发现与上述不良反应中不同的特殊症状或体征。所有患者都恢复，无死亡。临床研究中曾对患者使用单剂量高达1200mg和1800mg/天的阿巴卡韦，未有意外的不良反应发生。更高剂量的反应尚不清楚。

一旦发生服用过量，应对患者进行毒性监测（参见【不良反应】），必要时要进行正规的支持疗法。由于拉米夫定是可通过透析排出，虽然此法尚未研究过，但过量时可用持续血透的方法处理。血透及腹膜透析对齐多夫定的清除作用有限，但可以提高葡萄糖醛酸代谢物的排泄。该法可否用于清除阿巴卡韦尚不清楚。

阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定都是核苷类逆转录酶抑制剂，是有效的HIV－1及HIV－2的选择性抑制剂。

这三种药物都可被细胞内激酶逐渐代谢为相应的5'-三磷酸盐（TP）。拉米夫定三磷酸盐，carbovir三磷酸盐（阿巴卡韦的活性三磷酸盐部分）和齐多夫定三磷酸盐是HIV逆转录酶的底物和竞争性抑制剂。但是，其主要抗病毒活性是通过单磷酸盐的形式整合到病毒的DNA链中，导致病毒DNA链的终止而实现。而阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的三磷酸盐对宿主细胞DNA聚合酶的亲合力比对病毒DNA聚和酶的亲合力小得多。

拉米夫定与齐多夫定有高度协同作用，在细胞培养中的结果显示可抑制HIV复制。体外联合用药的实验中，阿巴卡韦与奈韦拉平、齐多夫定有协同作用，而与去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定联用有相加作用。

体外实验中已筛选出对阿巴卡韦耐药的HIV分离株，这种耐药性的产生与其在逆转录酶（RT）编码区（编码子M184V，K65R，L74V和Y115F）发生特异的基因型改变有关。体外及体内实验中，病毒对阿巴卡韦产生耐药的过程相对缓慢，且必须发生多个突变，其IC₅₀才能比野生株高8倍，这可能是有临床意义的水平。对阿巴卡韦耐药的分离株对拉米夫定，扎西他滨和/或去羟肌苷的敏感性也可能降低，但对齐多夫定和司他夫定仍保持敏感。

在阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定与蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂之间产生交叉耐药性是不太可能的。已从一些（病毒复制未得到控制的）患者体内分离出了对阿巴卡韦易感性降低的临床分离株，这些患者曾用其它核苷类逆转录酶抑制剂治疗过，且对这些药物产生了耐药性。发生3个或更多个与核苷类逆转录酶抑制剂有关的突变的临床分离株不太可能对阿巴卡韦敏感。

1、临床前安全性资料

尚无阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定联合用药用于动物的临床前资料。三种药物与临床有关的毒性为贫血、中性白细胞减少和白细胞减少。

2、一般毒性

这三种药联用时有临床意义的副作用为贫血，中性粒细胞减少及白细胞减少。毒理学研究表明阿巴卡韦不会增加大鼠和猴的肝重。其临床相关性尚不清楚。临床研究中未见阿巴卡韦有肝毒性。另外，未见阿巴卡韦在人体有自身代谢诱导作用或对其它在肝脏代谢的药物有诱导代谢的作用。

3、致突变性和致癌性

细菌实验中，拉米夫定，阿巴卡韦或齐多夫定都无致突变作用。在哺乳动物体外实验（例如小鼠淋巴瘤检定），它们和许多核苷类似物一样有活性作用。这和其它核苷类药物已知的活性相一致。

体内研究证实拉米夫定在血药浓度大于临床血药浓度的40－50倍时，无遗传学毒性。小鼠和大鼠在给予多次口服齐多夫定的微核实验中观察到齐多夫定对染色体有诱变性。在接受齐多夫定治疗的AIDS患者的周围血淋巴细胞内可观察到大量染色体碎片。一项前瞻性实验研究证明：齐多夫定可整合到成人的白细胞核DNA中，包括服用齐多夫定进行HIV－1感染治疗，或预防HIV的母婴传播的孕妇。齐多夫定亦可通过接受齐多夫定治疗的母亲整合入婴儿的脐带白细胞核DNA中。一项在猴中进行的比较单独服用齐多夫定和齐多夫定、拉米夫定联合用药（与人类相同暴露量）的胎盘毒性实验证明，在子宫内，当胎儿暴露于联合用药的情况下时，胎儿的多个器官会出现较高水平的核苷类似物－DNA整合物，并且与暴露于单独服用齐多夫定的情况相比较，有证据显示更多的端粒缩短。这些发现的临床意义尚不明确。

在体内和体外试验中，高浓度的阿巴卡韦引起染色体受损的倾向性很小。因此，临床上任何潜在的风险必须与预期的治疗利益进行权衡。

尚未有拉米夫定，阿巴卡韦和齐多夫定联用时的致癌性实验。在大鼠和小鼠长期口服拉米夫定的致癌研究中，未发现拉米夫定有致癌的危险性。尚无动物实验中关于阿巴卡韦致癌危险性的资料。在大鼠和小鼠口服齐多夫定的致癌研究中，发现治疗后期出现阴道上皮肿瘤。随后的一项阴道内的致癌研究证实了引起该阴道肿瘤的假说，即啮齿动物的阴道上皮长期局部暴露于尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述研究中的大鼠和小鼠中，无论性别均未有其它与齐多夫定相关的肿瘤发现。

另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。曾暴露于最高剂量（420mg/kg，据体重）下的子鼠，在其出生一年后，肺，肝和雌鼠的生殖道肿瘤的发生率增加了。

在第二项研究中，给予小鼠最高达40mg/kg的齐多夫定24个月，在妊娠第10天开始暴露于药物作用下。治疗相关的发现仅限于后期发生的阴道上皮肿瘤，其发病率和开始发病的时间与标准剂量口服的致癌性研究相似。因此，第二项研究不能说明齐多夫定是经胎盘的致癌物。

总之，由于第一项经胎盘致癌性研究中肿瘤发生率增加，表现为一种假定风险，应与其已被证实的疗效进行权衡。小鼠和大鼠口服阿巴卡韦的致癌实验显示恶性和非恶性肿瘤的发生率增加。在上述两种动物中，恶性肿瘤出现在雄鼠的包皮腺和雌鼠的阴蒂腺。在大鼠中，恶性肿瘤出现在雄鼠的甲状腺和雌鼠的肝脏、膀胱、淋巴节和皮下组织。

此现象主要出现在阿巴卡韦高剂量组（小鼠330mg/kg/天，大鼠600mg/kg/天）。除此之外，小鼠110mg/kg/天组出现包皮腺肿瘤。大、小鼠无毒性反应的系统暴露量相当于人治疗时系统暴露量的3－7倍。由于对人致癌性尚不可知，此资料显示本品的临床潜在益处大于其对人体的致癌风险。

4、多剂量毒性

在毒理研究中，阿巴卡韦可引起大鼠和猴肝脏重量的增加，其临床相关性还不清楚，临床研究亦没有证据显示阿巴卡韦具有肝毒性。另外，尚未观察到阿巴卡韦在人体的自动诱导代谢或诱导其它药物经肝脏代谢。

大鼠和小鼠服用本品两年后可观察到轻度心肌变性。该系统暴露剂量相当于人预期系统暴露剂量的7－24倍。该结果的临床相关性尚未确定。

5、生殖毒性

在动物实验中未发现拉米夫定有致畸作用，但在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可以增加家兔早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。即使在很高的全身药物暴露下，大鼠实验未发现相似的作用。

只在很高的全身药物暴露下，齐多夫定在上述两种动物中的作用类似。在器官形成时给予大鼠以产科毒性剂量会导致畸形的发生率增加，但在低剂量下未见致胎鼠畸形的证据。

阿巴卡韦对发育中的大鼠胚胎及胎鼠有毒性，但对家兔无此毒性。这些作用包括胎鼠的体重减轻，胎鼠浮肿，以及胎鼠骨骼发育异常/畸形，早期胎死宫内和死产。由于这种胚胎－胎儿毒性，阿巴卡韦的致畸作用尚无定论。

大鼠生育力的研究表明阿巴卡韦对雄性或雌性的生殖能力均无影响。拉米夫定和齐多夫定对生殖力均无任何影响。对于男性患者，齐多夫定不会影响精子的数量、形态和活动性。

1、吸收

口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定在胃肠道内吸收迅速、良好。正常情况下，成人口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的绝对生物利用度分别为83%、80－85%和60－70%。

对HIV－1感染的患者进行的药代动力学研究发现，单用本品或拉米夫定/齐多夫定复方制剂与阿巴卡韦联用时，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的稳态药代动力学参数相似。与健康志愿者中进行的本品生物等效性研究中获得的稳态参数值也相似。

将拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服用150mg拉米夫定和300mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，患者在治疗剂量下（服用本品，一天两次，一次一片），各组分的平均稳态C_max（CV）分别为：阿巴卡韦3.49μg/ml（45%）；拉米夫定1.33μg/ml（33%）；齐多夫定1.56μg/ml（83%），而相应的各组分的Cmin值分别为：阿巴卡韦未建立；拉米夫定0.14μg/ml（70%）；齐多夫定0.01μg/ml（64%），剂量间隔12小时以上的平均药－时曲线下面积AUC（CV）分别为:阿巴卡韦6.39μg.h/ml（31%）；拉米夫定5.73μg.h/ml（31%）；齐多夫定1.50μg.h/ml（47%）。同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，拉米夫定/齐多夫定复方制剂与同时服用150mg拉米夫定和300mg齐多夫定两个单方制剂具有生物等效性。

将本品与同时服用300mg阿巴卡韦、150mg拉米夫定和300mg齐多夫定进行了一次生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速率和吸收量的影响。结果表明，空腹服用时，本品与同时服用300mg阿巴卡韦、150mg拉米夫定和300mg齐多夫定的单方制剂在AUC_∞和C_max上具有生物等效性。食物降低本品的吸收[轻度减少C_max（平均为18－32%），增加T_max（约1小时）]，但不改变吸收的程度（AUC_∞）。这些改变无临床相关性，因此本品可空腹服用，也可与食物同服。

齐多夫定与拉米夫定同时服用时，观察到齐多夫定的C_max（28%）适度增加，但总体暴露水平（AUC）没有明显改变。齐多夫定对拉米夫定的药代动力学没有影响。观察到阿巴卡韦对齐多夫定（C_max减少20%）和拉米夫定（C_max减少35%）的作用。

2、分布

静脉注射研究表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的平均表观分布容积分别为0.8、1.3和1.6L/kg。在大于治疗剂量范围时，拉米夫定的药代动力学呈线性，其血浆蛋白的结合率有限（体外实验中，拉米夫定与血清蛋白的结合率<36%）。而齐多夫定与血浆蛋白的结合率为34－38%。体外研究阿巴卡韦与血浆蛋白的结合表明，治疗浓度下，阿巴卡韦与人血浆蛋白呈低、中度结合（49%）。这说明通过血浆蛋白结合置换作用引起与其它药物发生相互作用的可能性很低。

本品不太可能发生因结合位点的转换而产生药物间相互作用。

资料表明，阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定能通过中枢神经系统而进入脑脊液（CSF）。口服2－4小时后，拉米夫定和齐多夫定脑脊液和血清中的浓度平均比例分别为0.12和0.50。拉米夫定通过的实际量及其与临床疗效的关系尚不清楚。

研究证实阿巴卡韦CSF/血浆AUC的比率为30－44%。阿巴卡韦600mg，一天两次，观察到的峰浓度值是IC₅₀值0.08μg/ml或0.26μM的9倍。

3、代谢

拉米夫定的代谢是其清除的次要途径，主要通过肾排泄以原药形式清除。由于拉米夫定经肝的代谢少（5－10%），和血浆蛋白的结合低，因而与代谢药物相互作用的可能性小。

齐多夫定在血浆和尿液中的主要代谢物为5'－葡萄糖醛酸，所用剂量中约50－80%由肾排泄清除。已证实齐多夫定在静脉注射后的一个代谢物为3'－氨基－3'－脱氧嘧啶（AMT）。

阿巴卡韦主要由肝代谢，服用剂量中约低于2%是以原型经肾清除。在男性中的代谢主要途径是通过乙醇脱氢酶和葡萄糖醛酸化作用将剂量中约66%的药物生成5'羧酸－5'－葡萄糖苷酸经尿排出。

4、清除

拉米夫定的消除半衰期为5－7小时，平均全身清除率为0.32L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清除（>70%）。肾损害患者由于肾功能不全而使拉米夫定的清除率减低。肌酐清除率≤50ml/min的患者需减少剂量（参见【用法用量】）。从静脉注射齐多夫定的研究知其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6L/h/kg，肾清除率约为0.34L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。

阿巴卡韦的平均半衰期约为1.5小时。经300mg，每天2次的多次口服剂量后，阿巴卡韦无明显的累积。阿巴卡韦的清除首先是经肝代谢，随后代谢产物主要经尿排出。尿中的代谢产物和原型约占阿巴卡韦剂量的83%，其余通过粪便清除。

5、特殊人群

（1）肝损害患者

尚无肝损害的患者服用本品的资料。肝硬化患者的有限资料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致肝损害患者体内齐多夫定的蓄积。中、重度肝损害患者的资料表明，肝功能紊乱不会显著影响拉米夫定的药代动力学。阿巴卡韦主要经肝脏代谢。对轻度肝损害患者（Child-Pμgh评分5－6）单次服用阿巴卡韦600mg的药代动力学研究表明，其AUC平均升高1.89倍[1.32；2.70],消除半衰期增加1.58倍[1.22；2.04]。由于轻度肝损害患者中阿巴卡韦的暴露量差异较大，不推荐此类患者在治疗时减少剂量。尚无中重度肝损害患者阿巴卡韦药代动力学的研究资料，但在此类患者中，预期的阿巴卡韦的血浆浓度是易变的，并有显著提高。

（2）肾损害患者

已测得拉米夫定的清除半衰期为5－7小时。其平均全身清除率约为0.32L/h/kg，主要通过有机阳离子转运系统经肾清除（>70%）。对肾损伤害者的研究表明肾功能紊乱会影响拉米夫定的清除。

静脉注射齐多夫定的研究显示其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6L/h/kg，肾清除率约为0.34L/h/kg，通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。齐多夫定的血药浓度在晚期肾衰患者中会升高。

阿巴卡韦主要经肝脏代谢，约2%的阿巴卡韦以原形由肾排出。药代动力学在晚期肾病患者和正常肾功能者相同，因此肾损害时不必调整用药剂量。

由于可能需要调整拉米夫定和齐多夫定的剂量，因此，建议对肾功能降低（肌酐清除率≤50ml/min）患者使用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的单方制剂。本品禁用于晚期肾病患者（参见【禁忌】）。

（3）老年患者

65岁以上患者尚无药代动力学资料。

置于30℃以下保存。

注册证号H20140329。