注射用维拉苷酶α

活性成份：维拉苷酶α。

维拉苷酶α是通过DNA重组技术在HT-1080人成纤维细胞系中产生的。

辅料：蔗糖、枸橼酸钠、枸橼酸、聚山梨酯20。

本品为白色至类白色固体饼状物。

本品适用于1型戈谢病患者的长期酶替代治疗（ERT）。

目标装量为4.4ml，每瓶的总含量为11mg或440U维拉苷酶α。用4.3ml无菌注射用水复溶后，每瓶将提供4.0ml可抽取体积，其中含有10mg或400U维拉苷酶α。

应在具有戈谢病患者管理经验的医生指导下，使用本品进行治疗。

一、用量

1、酶替代疗法初治患者的推荐起始剂量

对于未接受过酶替代治疗的成人和未接受过酶替代治疗的4岁及4岁以上儿童患者，维拉苷酶α的推荐起始剂量为60U/kg，隔周一次。剂量可根据每例患者治疗目标的达成和维持情况进行调整。

2、从伊米苷酶换药至维拉苷酶α

目前正在接受稳定剂量伊米苷酶治疗的1型戈谢病成人患者和4岁及4岁以上儿童患者，可换药至维拉苷酶α，即在伊米苷酶末次给药后2周以既往伊米苷酶相同剂量开始维拉苷酶α治疗。剂量可根据每例患者治疗目标的达成和维持情况进行调整。

二、用法

仅用于静脉滴注。

通过静脉滴注给药，滴注时间为60min。使用本品时需要复溶和稀释，仅供一次性使用，必须通过0.2μm或0.22μm过滤器给药。必须使用无菌技术。按如下操作配制本品：

1、根据个体患者的体重和处方剂量确定需要复溶药瓶的数量。

2、将所需的药瓶从冰箱中取出，每个药瓶用4.3ml无菌注射用水复溶。

3、复溶后，应轻轻混合药瓶。不应振晃药瓶。每个药瓶可抽取出溶液4.0ml（100U/ml）。

4、在进一步稀释之前，应当目视检查药瓶中的溶液；该溶液应呈澄清至略带乳白色和无色；如果溶液变色或存在外来颗粒物，则不应使用该溶液。

5、使用注射器从适当数量的药瓶中取出计算好剂量的药品。使用另一支注射器将袋装100ml0.9%氯化钠溶液中的空气抽出。将取出的药品用氯化钠溶液稀释用于静脉滴注。滴注应在复溶后24小时内开始。

滴注溶液的复溶和稀释：已证明，在2℃至8℃避光下，该药使用中的化学和物理稳定性为24小时。从微生物学的角度考虑，复溶后药品应立即使用。

任何未使用的药品或废弃物应按照当地要求进行处置。

在给予维拉苷酶α时，应能随时提供适当的医疗支持，包括在急救方面经过适当培训的人员。如果发生过敏性或其他急性反应，应立即停止滴注并给予适当的治疗。（参见【注意事项】）

在未进行相容性研究的情况下，严禁该药品与其他药品混合使用。

三、特殊人群

1、肾或肝功能损伤患者

根据当前维拉苷酶α的药代动力学和药效学认识，不建议对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整。（参见【药代动力学】）

2、老年人（≥65岁）

老年患者可以在与其他成人患者相同的剂量范围内（15至60U/kg）进行治疗。

3、儿童

在临床研究中接受维拉苷酶α治疗的94例患者中有20例（21%）处于儿童和青少年年龄段（4至17岁）。儿童的安全性和有效性特征与成人相似。

一、安全性总结

下述数据反映了5项临床试验中接受维拉苷酶α（15至60U/kg，每两周一次）治疗的94例1型戈谢病患者的暴露情况。54例为ERT初治患者，40例患者从伊米苷酶转至维拉苷酶α。首次接受维拉苷酶α治疗的患者年龄介于4岁至71岁之间，其中男性46例，女性48例。

临床试验中患者最严重的不良反应为超敏反应。最常见的不良反应为输液相关反应。最常见的输液相关反应症状为：头痛、头晕、低血压、高血压、恶心、疲乏/乏力和发热/体温升高（参见【注意事项】）。输液相关反应是导致停药的唯一不良反应。

二、不良反应列表

表1列出了1型戈谢病患者报告的不良反应。根据MedDRA系统器官分类和频率进行描述。频率定义为十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100，<1/10）和偶见（≥1/1000，<1/100）。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序排列。

表1：1型戈谢病患者使用本品后观察到的不良事件

1、免疫系统疾病：常见超敏反应（包括过敏性皮炎和速发过敏/类速发过敏反应）。

2、各类神经系统疾病：十分常见头痛、头晕。

3、眼器官疾病：偶见视物模糊。

4、心脏器官疾病：常见心动过速。

5、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见呼吸困难。

6、血管与淋巴管类疾病：常见高血压、低血压、潮红。

7、胃肠系统疾病：十分常见腹痛/上腹痛；常见恶心；偶见呕吐。

8、皮肤及皮下组织类疾病：常见皮疹、荨麻疹、瘙痒症。

9、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见骨痛、关节痛、背痛。

10、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见输液相关反应、乏力/疲乏、发热/体温升高；常见胸部不适。

11、各类检查：常见活化部分凝血活酶时间延长、中和抗体阳性。

不良反应说明

呕吐：有时候呕吐可能是严重的（来自上市后使用经验报告）

三、儿童

在涵盖4至17岁儿童和青少年的临床研究中，本品的安全性特征与在成年患者中观察到的类似。

四、老年人群（≥65岁）

在65岁及以上患者的临床研究中，本品的安全性特征与其他成人患者中观察到的相似。

对本品活性成分或任一辅料有严重过敏反应者禁用。

1、超敏反应

超敏反应，包括与速发过敏反应一致的症状，已经在临床研究和上市后使用的患者中报告过。大多数超敏反应通常在滴注后12h以内发生。最常报告的超敏反应症状包括恶心、皮疹、呼吸困难、背痛、胸部不适（包括胸闷）、荨麻疹、关节痛和头痛。

2、输液相关反应

输液相关反应（IRR）定义为本品滴注开始后24h内发生的任何药物不良反应。输液相关反应是临床研究接受治疗的患者中最常见的不良反应。IRR通常表现为超敏反应。在临床研究和上市后使用的患者中已经报告了与速发过敏反应一致的症状。除了与超敏反应相关的症状外，IRR可表现为疲乏、头晕、发热，血压升高，瘙痒症，视物模糊或呕吐。在初治患者中，大部分输液相关反应发生在治疗开始后的前6个月。

3、输液相关反应（包括超敏反应）的预防和管理

输液相关反应的管理应基于反应的严重程度，采取包括减慢滴注速度，给予抗组胺药、退烧药和/或皮质类固醇等药物治疗，和/或停止后再恢复治疗（延长滴注时间）。

由于存在包括速发过敏反应在内的超敏反应风险，在给予本品时，应能随时提供适当的医疗支持，包括在急救方面经过适当培训的人员。如果在诊所发生速发过敏反应或其他急性反应，应立即停止滴注并给予适当的治疗。

对维拉苷酶α或其他酶替代疗法表现出超敏反应症状的患者应慎重接受治疗。

在需要对症治疗的情况下，治疗前给予抗组胺药和/或皮质类固醇可预防后续的反应。

4、免疫原性

在使用维拉苷酶α时，抗体可能在治疗相关反应中发挥作用。为了进一步评价这种关系，如果发生重度输液相关反应以及缺乏或丧失疗效的情况，应检查患者体内是否存在抗体，并将结果报告给公司。

在注册临床试验中，94例患者中有1例（1%）产生了针对维拉苷酶α的IgG抗体。在这1例事件中，该抗体在体外检测中被确定为中和抗体。该患者未报告输液相关反应。没有患者产生针对维拉苷酶α的IgE抗体。

在一项上市后扩展研究中，一名患者产生了维拉苷酶α的IgG抗体。此外，在上市后报道了产生阳性中和抗体和疗效缺乏的少量事件。

5、钠

每瓶药品含12.15mg钠。控制钠摄入的患者应注意。

6、对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶或操作机械的能力没有影响或影响可忽略不计。

7、贮藏注意事项

（1）在冰箱内（2℃-8℃）贮藏，切勿冷冻。

（2）将药瓶保存在外盒内以避光。

（3）请将药品放在儿童视线外或接触不到的地方。

1、育龄妇女

戈谢病患者在妊娠期和产褥期可能在一段时间内会出现疾病活动性增加。对于正在考虑妊娠的戈谢病患者，需要进行风险-获益评估。

2、妊娠

尚无或只有有限的孕妇使用维拉苷酶α的数据。给孕妇处方该药时应慎重。

3、哺乳

尚无来自哺乳期妇女研究的数据。目前尚不清楚维拉苷酶α或其代谢物是否在人乳中分泌。给哺乳妇女处方该药时应慎重。

来自于在成人和儿童[94例（21%）中有20例儿童]患者中开展的对照研究的证据支持在4至17岁年龄段使用该药。儿童和成人患者的安全性和有效性特征类似。这些研究允许纳入2岁及以上的患者，并预计2岁以上的安全性和有效性特征相似。然而，对4岁以下的儿童，目前尚无数据可用。在研究HGT-GCB-044中评估了对身高的影响。

老年人（年龄超过65岁）可以用与成年人相同的剂量和频率（15至60U/kg）使用本品。

在65岁及以上患者的临床研究中，本品的安全性特征与其他成人患者中观察到的相似。

维拉苷酶α不是细胞色素P450的底物，因此没有进行药物-药物相互作用研究。

尚无维拉苷酶α用药过量的经验。临床研究中维拉苷酶α的最大剂量为60U/kg。然而，在意外或故意过量的情况下，应仔细观察患者，并给予对症治疗和支持治疗。尚无解毒剂可用。

戈谢病是一种由葡糖脑苷脂酶（GBA）基因突变引起的常染色体隐性遗传病，GBA基因突变导致溶酶体酶β-葡糖脑苷脂酶缺乏。葡糖脑苷脂酶催化鞘脂类葡糖脑苷脂转化为葡萄糖和神经酰胺。这种酶缺乏主要导致巨噬细胞溶酶体内的葡糖脑苷脂累积，从而产生泡沫细胞或戈谢细胞。维拉苷酶α可催化葡糖脑苷脂水解，从而减少葡糖脑苷脂累积。这种溶酶体贮积症（LSD）临床特征反映了肝、脾、骨髓或其他器官中戈谢细胞的累积，骨髓和脾中存在戈谢细胞导致明显的贫血和血小板减少症。

1、遗传毒性

尚未开展维拉苷酶α的遗传毒性研究。

2、生殖毒性

雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠每周2次静脉注射维拉苷酶α剂量达17mg/kg（102mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量60U/kg的1.8倍）时，未见对雄性和雌性生育力的影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第7-17天）每周2-3次静脉注射维拉苷酶α剂量达17mg/kg时（102mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量60U/kg或1.5mg/kg或55.5mg/m²的1.8倍），妊娠兔于器官发生期（妊娠第6-18天）每周2-3次静脉注射剂量达20mg/kg时（240mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量60U/kg的4.3倍），未见对胚胎/胎仔发育的影响。

围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第6天至哺乳期第19天每周2次静脉注射维拉苷酶α剂量达17mg/kg（102mg/m²，以体表面积计约为人推荐剂量60U/kg的1.8倍），未见对子代发育的不良影响。

3、致癌性

尚未开展维拉苷酶α的致癌性研究。

男性和女性1型戈谢病患者之间没有明显的药代动力学差异。药代动力学评估时，没有受试者是抗维拉苷酶α抗体阳性。因此，评估抗体应答对维拉苷酶α药代动力学特征的影响不可行。

1、吸收

在达到稳态前，滴注60min的前20min内维拉苷酶α的血清浓度迅速升高，通常在滴注开始后40min至60min达到Cmax。滴注结束后，维拉苷酶α血清浓度以单相或双相方式迅速下降，在15、30、45和60U/kg的剂量下平均t_1/2为5-12min。

2、分布

在15至60U/kg的剂量范围内，维拉苷酶α表现出近似线性（即一级）的药代动力学特征，Cmax和AUC的增加与剂量大致成比例。稳态分布容积约为体重的10%。血清中维拉苷酶α的高清除率（平均6.7-7.6mL/min/kg）与巨噬细胞通过甘露糖受体迅速摄取维拉苷酶α一致。

3、消除

儿童患者（N=7，年龄范围4至17岁）的维拉苷酶α的清除率包含在成人患者（N=15，年龄范围19至62岁）的清除值范围内。

于2℃-8℃保存和运输。

药品注册标准：JS20210010。

药品批准文号：国药准字SJ20210013。