注射用替度格鲁肽

本品活性成分：替度格鲁肽是一种由33个氨基酸组成的胰高血糖素样肽2（GLP2）类似物，由重组DNA技术修饰的大肠杆菌菌株生产。

辅料：L-组氨酸、D-甘露醇、磷酸钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、氢氧化钠（pH调节剂）、盐酸（pH调节剂）。

注射用稀释剂：注射用水。

注射用粉针剂呈白色。

稀释剂澄清无色。

本品适用于治疗短肠综合征成人和1岁及以上儿童患者。仅在患者经过一段时间肠道适应后，病情稳定且依赖肠外营养支持的情况下进行本品治疗。

5mg/瓶。

应在具有短肠综合征（SBS）治疗经验的医学专业人士监督下开始治疗。

仅在患者经过一段时间肠道适应后且病情稳定的情况下进行本品治疗。应在开始治疗前进行静脉的液体和营养支持的优化和稳定。

医生的临床评估应考虑个体治疗目的和患者偏好。如果患者状况未得到总体改善，则应停止治疗。应持续密切监测所有患者的有效性和安全性。

在开始治疗之前的6个月内：

成人：进行整个结肠的结肠镜检查，并切除息肉（请参见【注意事项】）。

儿童：进行便潜血试验；如果出现不明原因的便中带血，则需要进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查（请参见【注意事项】）。

进行基线实验室评估（胆红素、碱性磷酸酶、脂肪酶和淀粉酶）（请参见【注意事项】）。

对于已停止肠外营养支持的患者，应根据患者个体情况考虑是否继续使用本品治疗。

一、用量

1、成人

本品推荐剂量0.05mg/kg，每日一次皮下给药。按体重计算的注射用量见表1。由于SBS人群的异质性，可考虑对一些患者在严密监测下降低每日剂量，以优化药物治疗的耐受性。如漏用一次，应尽快在当天完成该次给药。不可在同一天给药2次。

应在本品开始治疗6个月后评价治疗效果。临床研究中的有限数据表明，一些患者可能需要更长的时间才能对治疗做出应答（如，仍有完整结肠或仍有远端/末端回肠的患者）；如果12个月后未达到总体改善，则应考虑是否需要继续治疗。

表1

38-41kg-0.20ml；

42-45kg-0.22ml；

46-49kg-0.24ml

50-53kg-0.26ml；

54-57kg-0.28ml；

58-61kg-0.30ml；

62-65kg-0.32ml；

66-69kg-0.34ml；

70-73kg-0.36ml；

74-77kg-0.38ml；

78-81kg-0.40ml；

82-85kg-0.42ml；

86-89kg-0.44ml；

90-93kg-0.46ml。

2、儿童人群（≥1岁）

应在具有治疗儿科SBS经验的医学专业人士监督下开始治疗。

儿童和青少年（1-17岁）的推荐剂量与成人相同（0.05mg/kg体重，每日一次皮下给药）。按体重计算的注射用量见表2。

不建议在10kg以下的儿童患者中使用本品5mg规格。

如漏用一次，应尽快在当天完成该次给药。不可在同一天给药2次。建议在本品开始治疗6个月后评价治疗效果。对于2岁以下的儿童，应在本品开始治疗12周后评价其治疗效果。

表2

10-11kg-0.05ml；

12-13kg-0.06ml；

14-17kg-0.08ml；

18-21kg-0.10ml；

22-25kg-0.12ml；

26-29kg-0.14ml；

30-33kg-0.16ml；

34-37kg-0.18ml；

38-41kg-0.20ml；

42-45kg-0.22ml；

46-49kg-0.24ml

>50kg请参见“成人”章节中的表1。

二、特殊人群

1、老年人群

对65岁以上的患者，无需进行剂量调整。

2、肾功能损害

对患有轻度肾功能损害的成人或儿童患者，无需进行剂量调整。对患有中度和重度肾功能损害（肌酐清除率小于50ml/min）和终末期肾病的成人或儿童患者，日剂量应减少50%，即0.025mg/kg。

3、肝功能损害

基于在Child-PughB级受试者中进行的一项研究，轻度和中度肝功能损害患者无需剂量调整。尚未在重度肝功能损害患者中进行本品研究。

三、给药方法

复溶溶液应通过皮下注射给药，每日一次，在腹部四个象限之一注射，每日轮换注射部位。如果因疼痛、瘢痕形成或组织硬化而阻碍腹部注射，也可在大腿或上臂部位注射。本品不可静脉或肌肉内给药。

四、安全性评估监测

1、成人结肠镜检查时间表

建议在本品开始治疗后的前2年，每年进行一次结肠镜检查（或替代的影像学检查）。之后建议至少每隔5年进行一次结肠镜检查。如果发现息肉，建议遵守当前的息肉随访指南（请参见【注意事项】）。

2、儿童患者的结肠镜检查时间表

在儿童和青少年接受治疗期间，每年进行后续的便潜血试验。当继续接受治疗以及如果出现新发或不明原因的胃肠道出血时，建议所有儿童和青少年在治疗1年后进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查，此后每5年进行一次检查（请参见【注意事项】）。

3、实验室检查

建议治疗期间至少每6个月进行一次实验室评估。如果观察到任何有临床意义的升高，建议根据临床指征进行进一步诊断检查（即胆道、肝脏或胰腺成像）（请参见【注意事项】）。

五、复溶说明

必须根据个体患者的体重和推荐剂量0.05mg/kg/天确定一次给药所需药瓶数。医生应在每次就诊时给患者称重，确定下次就诊前的每日给药剂量，并通知患者。

基于成人和儿童患者的体重确定的推荐剂量的注射用量表请见上表1和表2。

1、预充式注射器与复溶针头组装在一起。

2、通过加入预充式注射器中的所有稀释剂来溶解药瓶中的粉末。

3、不可摇晃药瓶，可在掌心间滚动，轻轻翻转一次。一旦药瓶中形成透明无色溶液，应将溶液吸入1ml注射器（或0.5ml或更小的儿科用注射器）中，刻度间隔为0.02ml或更小（注射器不包括在包装中）。

4、如果需要两瓶，则第二瓶必须重复此程序，并将额外所需溶液吸入已吸有第一瓶溶液的注射器中。对于任何超过处方剂量（以ml计）的溶液量，必须排出并丢弃。

5、必须使用皮下注射用细针将溶液皮下注射至腹部清洁区域，或者腹部注射不可行时，注射在大腿或上臂。

6、若溶液浑浊或含有颗粒物，则不得使用。

7、复溶后3小时内给药。复溶溶液不得振摇或冷冻。

8、仅供一次性使用。

9、任何未使用的药品或废料应按照当地要求进行处置。

10、所有针头和注射器均应丢弃在利器废弃处理盒中。

使用前请仔细阅读后附“注射用替度格鲁肽使用说明”。

一、安全性特征摘要

在2项安慰剂对照的临床研究中,109例SBS患者接受0.05mg/kg/天和0.10mg/kg/天治疗达24周，接受本品治疗的患者中约52%患者出现不良反应（安慰剂组为36%）。最常见不良反应是腹痛和腹胀（45%）、呼吸道感染（28%）（包括鼻咽炎、流感、上呼吸道感染和下呼吸道感染）、恶心（26%）、注射部位反应（26%）、头痛（16%）和呕吐（14%）。约38%接受治疗的造口患者出现胃肠道造口并发症。这些反应大多是轻度或中度。

在一项长期开放性扩展研究中，在暴露于0.05mg/kg/天本品治疗达30个月的患者中未发现新的安全性信号。

二、不良反应列表

以下按照MedDRA系统器官分类和发生频率列出了各项不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（无法根据现有数据进行估计）。不良反应在各频率组内按照严重性降序呈现。上市后经验中发现的所有不良反应均以斜体显示。

1、感染及侵染类疾病：十分常见呼吸道感染；常见流感样疾病。

2、免疫系统疾病：不详：超敏反应。

3、代谢及营养类疾病：常见食欲减退、体液过多。

4、精神病类：常见焦虑、失眠。

5、各类神经系统疾病：十分常见头痛。

6、心脏器官疾病：常见充血性心力衰竭。

7、血管与淋巴管类疾病：偶见晕厥。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见咳嗽、呼吸困难。

9、胃肠系统疾病：十分常见腹胀、腹痛、恶心、呕吐；常见结直肠息肉、结肠狭窄、胃肠胀气、肠梗阻、胰管狭窄、胰腺炎、小肠狭窄；偶见十二指肠息肉；不详胃息肉。

10、肝胆系统疾病：常见胆囊炎、急性胆囊炎。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见注射部位反应；常见外周水肿；不详液体潴留。

12、各类损伤、中毒及手术并发症：十分常见胃肠造口并发症。

三、特定不良反应的描述

1、免疫原性

与含肽药品的潜在免疫原性一致，本品给药可能会引发抗体的产生。根据两项SBS成人试验的综合数据（一项6个月随机安慰剂对照试验，继之的一项24个月开放性试验），在接受0.05mg/kg本品每日一次皮下给药的受试者中，第3个月抗替度格鲁肽抗体的发生率为3%（2/60）、第6个月为17%（13/77），第12个月为24%（16/67），第24个月为33%（11/33），第30个月为48%（14/29）。抗体的形成不伴有临床相关安全性结果，也没有导致本品的疗效降低或药代动力学改变。

2、注射部位反应

接受本品治疗的SBS患者中有26%患者发生注射部位反应，而安慰剂组5%发生注射部位反应。注射部位反应包括注射部位血肿、注射部位红斑、注射部位疼痛、注射部位肿胀和注射部位出血（参见【药理毒理】）。大多数反应的严重程度是中度，均未发生导致停药的事件。

3、C反应蛋白

在本品治疗前7天内观察到C反应蛋白中度增加约25mg/l，在每天继续注射的情况下持续下降。本品治疗24周后，患者的C反应蛋白总体略增加，平均增加约1.5mg/l。这些变化不伴随其他实验室参数的任何变化，也不伴随任何报告的临床症状。本品长期治疗达30个月后，C反应蛋白平均值与基线相比无临床相关升高。

4、儿童及青少年人群

在两项已完成的临床试验中，共87名儿童受试者（年龄1至17岁）入组并接受达6个月本品治疗。无受试者因不良事件而停止研究。总体而言，本品在儿童和青少年（1-17岁）中的安全性特征（包括不良反应以及免疫原性的类型和频率）与成人相似。

在最长暴露69周的长期扩展研究中，未发现新的安全性信号。

5、疑似不良反应的报告

药品获得上市许可后，报告疑似不良反应非常重要，借此可继续对药品的获益-风险平衡进行监测。

对活性物质或【成份】中列出的任何辅料过敏。

活动性或疑似恶性肿瘤。

过去5年内有胃肠道恶性肿瘤病史的患者，包括肝胆系统和胰腺肿瘤。

强烈建议每次给予患者本品时，记录产品的名称和批号，以实现可追溯。

1、结肠直肠息肉

（1）成人

在临床研究期间发现了结直肠息肉。应在开始使用本品治疗之前的6个月内对整个结肠进行结肠镜检查并切除息肉。建议在本品开始治疗后的前2年，每年进行一次结肠镜检查（或替代的影像学检查）。之后建议至少每隔5年进行一次结肠镜检查。应根据患者特征（例如年龄、基础疾病）对是否需要增加监测频率进行个体评估。如果发现息肉，建议遵守当前的息肉随访指南。如果发生恶性肿瘤，必须停止本品治疗（参见【禁忌】）。

（2）儿童和青少年人群

在开始本品治疗之前，应对所有儿童和青少年进行便潜血试验。如果有证据表明粪便中有不明原因血液，则需要进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查。之后儿童和青少年接受本品治疗期间应每年进行一次便潜血试验。

建议所有儿童和青少年在治疗一年后进行结肠镜检查/乙状结肠镜检查，此后在继续本品治疗期间每5年进行一次检查，如果有新的或不明原因胃肠道出血时也需进行检查。

2、包括肝胆系统在内的胃肠道肿瘤

大鼠致癌性研究中，在小肠和肝外胆管中发现良性肿瘤。这些观察结果未在持续时间超过一年的临床研究中得到证实。如果检测到肿瘤，则应将其切除。如果发生恶性肿瘤，必须停止本品治疗（参见【禁忌】和【药理毒理】）。如果患者治疗期间出现活动性非胃肠道恶性肿瘤或恶性肿瘤风险增加，应基于获益-风险考虑做出是否继续使用本品。

3、胆囊和胆管

临床研究报告了胆囊炎、胆管炎和胆石症病例。为了确定胆囊/胆道疾病的发作或恶化，患者应在开始本品治疗之前的6个月内和治疗期间至少每6个月进行一次胆红素和碱性磷酸酶实验室评估，如有必要，也可更频繁。如果发现有临床意义的变化，则建议进一步评估，包括胆囊和/或胆道成像，并应重新评估是否需要继续进行本品治疗。

4、胰腺疾病

临床研究报告了慢性和急性胰腺炎、胰管狭窄、胰腺感染以及血液淀粉酶和脂肪酶升高等胰腺不良事件。为了确定胰腺疾病的发作或恶化，患者应在开始本品治疗之前的6个月内进行脂肪酶和淀粉酶实验室评估，并在治疗期间至少每6个月进行一次，如有必要，也可更频繁。如果发现有临床意义的变化，则建议进一步评估，例如胰腺影像学检查；并应重新评估是否需要继续进行本品治疗。

5、监测小肠、胆囊和胆管以及胰腺

根据临床治疗指南，密切监测SBS患者。监测措施通常包括监测小肠功能、胆囊和胆管以及胰腺的体征和症状，如果有临床指征，还包括额外的实验室检查和适当的影像学检查。

6、肠梗阻

临床研究报告了肠梗阻病例。对于出现肠道或造口梗阻的患者，应在患者接受临床治疗期间暂时停用本品。如果有临床指征，当梗阻表现消退时，可重新开始本品治疗。

7、体液过多和电解质平衡

为避免体液过多或脱水，接受本品的患者需要仔细调整肠外支持治疗。在整个治疗过程中，应仔细监测电解质平衡和体液状态，尤其是在初始治疗反应和停止治疗期间。

8、体液过多：

在临床试验中已观察到体液过多。体液过多不良事件最常在治疗前4周内发生，并且随着时间的推移而减少。

由于液体吸收增加，应监测有心血管疾病患者的体液过多情况，如心功能不全和高血压，尤其是在开始治疗时。应建议患者一旦发生体重突然增加、面部肿胀、脚踝肿胀和/或呼吸困难时联系医生。一般而言，通过适当和及时的评估肠外营养需求，可以防止体液过多。应在治疗的第1个月内更频繁的进行此类评估。

在临床试验中已观察到充血性心力衰竭。如果心血管疾病显著恶化，应重新评估是否需要继续进行本品治疗。

9、脱水：

SBS患者容易脱水，可能导致急性肾功能衰竭。在接受本品治疗的患者中，应谨慎减少肠外支持治疗，不应突然停止治疗。应在减少肠外支持治疗后评估患者的液体状态，并根据需要进行相应的调整。

10、合并用药

由于本品可能会增加口服合并药物的吸收，对于合并使用口服药物的患者，如果这些药物需要剂量调整或其治疗指数窄，应密切监测，并且在本品治疗期间可能需要调整这些药物的剂量（参见【药物相互作用】）。

11、特殊临床情况

尚未在患有严重、临床不稳定伴随疾病的患者（例如心血管、呼吸、肾脏、感染、内分泌、肝脏或中枢神经系统）或过去五年内患有恶性肿瘤的患者中进行本品研究（参见【禁忌】）。在此类患者中应慎用。

12、肝功能损害

尚未在重度肝功能损害患者中进行本品研究。来自中度肝功能损害受试者的使用数据表明不需要限制使用。

13、停止治疗

由于存在脱水的风险，停止本品治疗应在严密管理下进行。

14、辅料

本品每剂含有少于1mmol钠（23mg），即基本“不含钠”。

15、对驾驶和操作机器能力的影响

本品对驾驶及操作机器能力的影响很小。然而，临床研究中已报告晕厥病例（参见【不良反应】）。此类事件可能会影响驾驶和操纵机器的能力。

1、妊娠

关于妊娠女性使用本品的数据有限。妊娠女性使用本品的病例报告的可用数据尚未确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险。动物研究未表明对生殖毒性有直接或间接的有害影响（参见【药理毒理】）。不能排除对妊娠女性或发育中胎儿的风险。作为预防措施，在妊娠期最好避免使用本品。

2、哺乳期

目前尚不清楚本品是否会分泌到人乳中。在大鼠中，25mg/kg单次皮下注射给药后，乳汁中平均替度格鲁肽浓度低于母体血浆浓度的3%。不能排除对母乳喂养的新生儿/婴儿的风险。由于本品可能对母乳喂养婴儿产生严重不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止母乳喂养或停止使用本品治疗。作为预防措施，最好避免在哺乳期间使用本品。

3、生育力

尚无本品对人类生育力影响的数据。动物数据未表明任何生育力受损。

本品被批准用于1岁及以上儿童SBS，详情请参见【适应症】、【用法用量】、【不良反应】、【注意事项】。尚未确定在1岁以下儿童患者中的安全性和疗效。

65岁以上患者无需调整剂量。

尚未开展临床药物相互作用的研究。一项体外研究表明本品不抑制细胞色素P450药物代谢酶。基于本品的药效学作用，其可能会增加口服合并药物的吸收（参见【注意事项】）。

在临床开发期间研究的本品最大剂量为86mg/天治疗8天。未发现非预期的全身不良反应（参见【不良反应】）。

如果发生药物过量，医疗专业人员应密切监测患者。

替度格鲁肽是天然存在的人胰高血糖素样肽-2（GLP-2）类似物。GLP-2是由肠道远端L细胞分泌的肽。已知GLP-2可增加肠道和门静脉血流量，并抑制胃酸分泌。替度格鲁肽与位于肠内分泌细胞、肠上皮下肌成纤维细胞以及粘膜下和肠肌丛的肠神经元中胰高血糖素样肽-2受体结合。这些受体的激活导致局部释放多种介质，包括胰岛素样生长因子（IGF）-1、一氧化氮和角质细胞生长因子（KGF）。替度格鲁肽可通过增加绒毛高度和隐窝深度来促进肠道的修复和正常生长，从而保持粘膜完整性。

1、遗传毒性

替度格鲁肽的Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

每日两次皮下给予替度格鲁肽剂量达25mg/kg（50mg/kg/天，至少为人推荐日剂量0.05mg/kg临床暴露量（AUC）的202倍），雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见不良影响。

在器官发生期，妊娠大鼠皮下给予替度格鲁肽剂量达25mg/kg，每日两次（50mg/kg/天）（约为人推荐日剂量0.05mg/kg临床暴露量（AUC）的686倍），妊娠兔皮下给予替度格鲁肽剂量达25mg/kg，每日两次（50mg/kg/天）（约为人推荐日剂量0.05mg/kg临床暴露量（AUC）的657倍）。大鼠和兔均未见与替度格鲁肽相关的生育力损伤或胎仔毒性。大鼠围产期毒性试验中（妊娠第7天至哺乳期第20天），替度格鲁肽剂量达25mg/kg，每天两次（50mg/kg/天）（约为人推荐日剂量0.05mg/kg临床暴露量（AUC）的343倍），未见对大鼠围产期产生明显不良影响。

3、致癌性

在大鼠和小鼠2年皮下致癌性试验中评估了替度格鲁肽的致癌潜力。在WistarHan大鼠2年致癌性试验中，皮下给予替度格鲁肽3、10和35mg/kg/天（分别约为人每日推荐剂量0.05mg/kg暴露量[AUC]的15、41和199倍），导致雄性大鼠胆管和空肠腺瘤发生率在统计学上有显著增加。在Crl：CD1（ICR）小鼠2年致癌性试验中，皮下给予替度格鲁肽1、3.5和12.5mg/kg/天（分别约为人推荐日剂量0.05mg/kg所达到暴露量[AUC]的32、66和244倍），导致胆囊乳头状腺瘤显著增加；12.5mg/kg/天高剂量组还导致雄性小鼠空肠腺癌。

4、幼龄动物毒性

在幼龄毒性试验中，幼龄小型猪从出生后第7天至90天皮下给予替度格鲁肽0.5、2.5和12.5mg/kg，每日两次（1、5和25mg/kg/天）。这些剂量的暴露量（AUC）分别至少为0.05mg/kg剂量下1-11岁儿童临床暴露量的12、25和170倍，分别至少为0.05mg/kg剂量下12-17岁儿童临床暴露量的10、21和141倍。幼龄小型猪皮下给予替度格鲁肽引起的促肠生长作用、胆囊粘膜增生、胆管粘膜增生和注射部位反应，与成年动物中观察到的结果相似。

1、吸收

替度格鲁肽从皮下注射部位被迅速吸收，所有剂量水平均在给药后约3-5小时达最大血浆水平。皮下注射替度格鲁肽的绝对生物利用度较高（88%）。皮下注射重复给药后未观察到替度格鲁肽的蓄积。

2、分布

皮下给药后，替度格鲁肽在SBS患者中的表观分布容积为26升。

3、生物转化

尚不完全清楚替度格鲁肽的代谢。由于替度格鲁肽是一种肽，因此很可能遵循肽代谢的主要机制。

4、消除

替度格鲁肽的终末消除半衰期约为2小时。替度格鲁肽静脉注射给药后，血浆清除率约为127ml/hr/kg，与肾小球滤过率（GFR）相当。一项在肾功能损害受试者中进行的药代动力学研究证实了本品经肾脏消除。皮下注射重复给药后未观察到替度格鲁肽的蓄积。

5、剂量线性

皮下注射单次和重复给药剂量不超过20mg时，替度格鲁肽的吸收率和吸收程度与剂量成正比。

25℃以下贮存和运输。

请勿冷冻。

复溶药品

化学和物理稳定性显示本品复溶后可在25℃下保持3小时。

从微生物角度来看，溶液应立即使用，除非复溶方法可排除微生物污染风险。

如果不立即使用，使用者需保证使用中的保存时间和条件；除非是在受控且经验证的无菌环境下复溶，否则需在2-8℃保存，保存时间不超过24小时。

JS20240008。

国药准字SJ20240008。