注射用奥加伊妥珠单抗

活性成份：奥加伊妥珠单抗。

奥加伊妥珠单抗是一种靶向CD22的抗体-药物偶联物（ADC），由三个部分组成：1）重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗，可特异性识别人CD22；2）N-乙酰-γ-刺孢霉素，可导致双链DNA断裂；以及3）可酸解的连接子，由4-（4'4-乙酰苯氧基）-丁酸（AcBut）和3-甲基3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。

奥加伊妥珠单抗的分子量约为160kDa。与每个伊珠单抗分子结合的刺孢霉素衍生物的平均数量大约6个（分布范围为2–8个）。奥加伊妥珠单抗是通过抗体与小分子成分化学结合产生的。抗体由哺乳动物（中国仓鼠卵巢）细胞产生，而半合成刺孢霉素衍生物则是通过微生物发酵、然后合成改性产生的。

化学名称：人源化IgG4单克隆抗体与N-乙酰刺孢霉素的偶联物（通过连接子），平均负载量为每摩尔抗体负载6摩尔刺孢霉素衍生物。

辅料：氨丁三醇、蔗糖、聚山梨酯80和氯化钠。

本品为白色至类白色块状物或粉末。

本品适用于复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）成年患者。

1.0 mg/瓶。

一、推荐剂量

在每次给药前预先处理（参见下文）。

第一个周期，针对所有患者，本品每个周期的推荐总剂量为1.8mg/m²，分3次给药，分别在第1天（0.8mg/m²）、第8天（0.5mg/m²）和第15天（0.5mg/m²）给药。第1周期的持续时间为3周，但如果患者达到完全缓解（CR）或完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi），以及/或者为从毒性中恢复，则可以将第1周期延长至4周。

在后续周期内：

对于达到CR或CRi的患者，本品每个周期的推荐总剂量为1.5mg/m²，分3次给药，分别在第1天（0.5mg/m²）、第8天（0.5mg/m²）和第15天（0.5mg/m²）给药。后续周期的持续时间均为4周。

或对于未达到CR或CRi的患者，本品每个周期的推荐总剂量为1.8mg/m²，分3次给药，分别在第1天（0.8mg/m²）、第8天（0.5mg/m²）和第15天（0.5mg/m²）给药。后续周期的持续时间均为4周。在3个周期内未达到CR/CRi的患者应停止本品治疗。

对于需要接受造血干细胞移植（HSCT）的患者，则推荐的本品的治疗周期为2个。对于在2个周期的治疗后仍未达到CR/CRi和未获得微小残留病（MRD）反应的患者，可以考虑对其进行第三个周期的治疗（参见【注意事项】）。

对于不需要接受HSCT的患者，可接受后续治疗，最大周期数不超过6个。

二、建议给药前预处理和细胞减灭

在用药前，建议使用皮质类固醇、解热药和抗组胺药进行预先处理。在输液期间和输液结束后至少1小时内，应观察患者是否出现输液相关反应的症状（参见【注意事项】）。

对于外周血循环中有淋巴原始细胞的患者，在首次给药之前，建议与羟基脲、类固醇和/或长春新碱联合用药进行细胞减灭，使外周原始细胞计数≤10000/mm³。

本品具体给药方案、剂量调整方案详见药品说明书或遵医嘱。

以下不良反应在本说明书的其他部分另有详细描述：

肝脏毒性，包括肝VOD（也称为SOS）（参见【注意事项】）

移植后非复发性死亡风险增加（参见【注意事项】）

骨髓抑制（参见【注意事项】）

输液相关反应（参见【注意事项】）

QT间期延长（参见【注意事项】）

一、临床试验经验

由于不同的临床试验在不同条件下完成，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接和另一种药物的临床试验中的不良反应率相比较，且未必能反映实际使用中观察到的不良反应率。

本节描述的不良反应反映了在一项随机分组的临床研究（INO-VATEALL试验[NCT01564784]）中，164名接受奥加伊妥珠单抗治疗的复发性或难治性ALL患者的情况。该研究比较了奥加伊妥珠单抗与研究者所选化疗方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子[FLAG]、米托蒽醌+阿糖胞苷[MXN/Ara-C]或高剂量阿糖胞苷[HIDAC]）。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的164名患者，中位年龄为47岁（范围：18–78岁），56%为男性，68%既往接受过1种ALL治疗方案，31%既往接受过2种ALL治疗方案，68%为白人，19%为亚裔，2%为黑人。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者，中位治疗持续时间为8.9周（范围：0.1–26.4周），每位患者开始接受治疗的中位周期数为3个周期。接受研究者所选化疗方案的患者，中位治疗持续时间为0.9周（范围：0.1–15.6周），每位患者开始接受治疗的中位周期数为1个周期。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，最常见的（≥20%）不良反应为血小板减少、中性粒细胞减少、感染、贫血、白细胞减少、疲乏、出血、发热、恶心、头痛、中性粒细胞减少伴发热、转氨酶升高、腹痛、γ-谷氨酰转移酶升高和高胆红素血症。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，最常见的（≥2%）严重不良反应为感染、中性粒细胞减少伴发热、出血、腹痛、发热、VOD和疲乏。

接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，报告为永久停药原因的最常见（≥2%）不良反应为感染（6%）、血小板减少（2%）、高胆红素血症（2%）、转氨酶升高（2%）和出血（2%）；报告为中断给药原因的最常见（≥5%）不良反应为中性粒细胞减少（17%）、感染（10%）、血小板减少（10%）、转氨酶升高（6%）和中性粒细胞减少伴发热（5%）；报告为剂量减少原因的最常见（≥1%）不良反应为中性粒细胞减少（1%）、血小板减少（1%）和转氨酶升高（1%）。

在奥加伊妥珠单抗治疗期间或之后，或在完成治疗后接受了一次HSCT之后，23/164（14%）名患者报告了VOD（参见【注意事项】）。

复发性或难治性前体B细胞ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案（FLAG、MXN/Ara-C或HIDAC）后报告的发生率≥10%的不良反应

1、感染：感染。

2、血液及淋巴系统疾病：血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少伴发热、淋巴细胞减少。

3、代谢及营养类疾病：食欲减退。

4、神经系统疾病：头痛。

5、血管疾病：出血。

6、胃肠系统疾病：恶心、腹痛、腹泻、便秘、呕吐、口腔炎。

7、肝胆异常：高胆红素血症。

8、全身性疾病及给药部位反应：疲乏、发热、寒战。

9、检查：转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、碱性磷酸酶升高。

在接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中，<10%患者报告的其他不良反应（所有级别）包括：脂肪酶升高（9%）、腹胀（6%）、淀粉酶升高（5%）、高尿酸血症（4%）、腹水（4%）、输液相关反应（2%；包括以下：超敏反应和输液相关反应）、全血细胞减少（2%；包括以下：骨髓造血功能衰竭、骨髓再生障碍伴发热和全血细胞减少）、肿瘤溶解综合征（2%）以及心电图QT间期延长（1%）。

复发性或难治性前体B细胞ALL患者接受奥加伊妥珠单抗或研究者所选化疗方案（FLAG、MXN/Ara-C或HIDAC）后报告的实验室检查异常

1、血液学：血小板计数降低、血红蛋白减少、白细胞减少、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞（绝对计数）降低。

2、生化检查：GGT升高、AST升高、ALP增加、ALT升高、血胆红素升高、脂肪酶升高、高尿酸血症、淀粉酶升高。

二、免疫原性

与所有治疗用蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗药抗体的检测高度依赖于检测方法的灵敏度和特异性。此外，试验中观察到的抗体（包括中和性抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括检测的方法学、样本处理、采样时间、合并用药和基础疾病。因此，将下文所述研究中的奥加伊妥珠单抗抗体的发生率与其他研究或其他药物的抗药抗体的发生率进行比较可能有误导性。

在复发性或难治性ALL患者中进行的奥加伊妥珠单抗临床研究中，使用一种基于电化学发光（ECL）的免疫测定法对抗奥加伊妥珠单抗抗体进行检测，以评估奥加伊妥珠单抗的免疫原性。对于抗奥加伊妥珠单抗抗体血清检测结果为阳性的患者，采用以细胞为基础的发光测定法，对中和抗体进行了检测。

在复发性或难治性ALL患者中进行的奥加伊妥珠单抗临床研究中，7/236（3%）名患者的抗奥加伊妥珠单抗抗体检测为阳性。没有患者抗奥加伊妥珠单抗中和抗体检测为阳性。在抗奥加伊妥珠单抗抗体检测为阳性的患者中，抗奥加伊妥珠单抗抗体的存在并不影响奥加伊妥珠单抗治疗后的清除率。

对本品活性成份或任何辅料过敏的患者（参见【成份】）

既往发生经确认的重度或存在持续性VOD/SOS的患者。

患有严重的持续性肝病（例如肝硬化、结节性再生性增生、活动性肝炎）的患者。

1、肝脏毒性，包括肝小静脉闭塞病（VOD）（也称为肝窦阻塞综合征）

在INO-VATEALL试验中，在治疗期间或之后，或者在完成治疗接受一次HSCT之后，奥加伊妥珠单抗组有23/164名患者（14%）观察到了肝脏毒性，包括严重、危及生命，和某些情况下致命的VOD。在治疗或没有接受HSCT干预的随访期间，末次给药后长达56天时仍有VOD报告。从后续HSCT至VOD发病的中位时间为15天（范围：3–57天）。在奥加伊妥珠单抗组，接受后续HSCT的79名患者中，有18/79名患者（23%）报告了VOD；在接受治疗的全部164名患者中，有5/164名患者（3%）在研究治疗期间或者没有接受HSCT干预的随访期间报告了VOD。

在奥加伊妥珠单抗治疗后接受了HSCT的患者发生VOD的风险更高；使用含2种烷化剂（例如白消安与其他烷化剂联合使用）的HSCT预处理方案以及在HSCT前末次总胆红素水平≥ULN，与VOD风险增加显著相关。对于接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往肝脏疾病、既往HSCT、年龄增加、接受过多线挽救治疗或者多个奥加伊妥珠单抗治疗周期。既往出现过VOD或目前患有严重的肝病（例如肝硬化、结节状再生性增生、活动性肝炎）的患者接受奥加伊妥珠单抗治疗后，肝病恶化的风险增加，包括出现VOD。

密切监测VOD的体征和症状，包括总胆红素升高、肝肿大（可能疼痛）、体重快速增加和腹水。由于存在VOD的风险，对于需要接受HSCT的患者，建议的奥加伊妥珠单抗治疗持续时间为2个周期；对于2个周期后未达到CR/CRi和未获得MRD反应的患者，可以考虑对其进行第三个周期的治疗（参见【用法用量】）。对于需要接受HSCT的患者，在HSCT后的第一个月期间应密切监测肝脏情况，然后根据标准医学规范降低监测频率。

INO-VATEALL试验中肝脏功能检查结果异常的报告增加。分别有7/160（4%）、7/161（4%）和8/161（5%）名患者的肝脏功能检查结果出现3/4级AST、ALT和总胆红素异常。

在每次奥加伊妥珠单抗给药之前和之后，应监测所有患者的肝脏功能检查结果，包括ALT、AST、总胆红素和碱性磷酸酶。如果肝脏检查结果显示升高，可能需要中断奥加伊妥珠单抗给药、减少给药剂量或者永久停药（参见【用法用量】）。

2、移植后非复发性死亡风险增加

在INO-VATEALL试验中，与研究者所选化疗方案组相比，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者HSCT后非复发性死亡率更高，使得HSCT后100天的死亡率更高。

总体上，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分别有79/164（48%）名患者和35/162（22%）名患者接受了后续HSCT。奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组的HSCT后非复发性死亡率分别为31/79（39%）和8/35（23%）。

在奥加伊妥珠单抗组，HSCT后非复发性死亡的最常见原因包括VOD和感染。在这18例HSCT后VOD事件中，5例是致命的。奥加伊妥珠单抗组中，死亡时仍患有VOD的患者中，6名患者死于多器官衰竭（MOF）或感染（3名患者死于MOF，2名患者死于感染，1名患者死于MOF和感染）。

应密切监测HSCT后毒性，包括感染和VOD的体征和症状（参见【注意事项】）。

3、骨髓抑制

INO-VATEALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现骨髓抑制（参见【不良反应】）。

分别有83/164（51%）和81/164（49%）名患者报告了血小板减少和中性粒细胞减少。分别有23/164（14%）和33/164（20%）名患者报告了3级血小板减少和中性粒细胞减少。分别有46/164（28%）和45/164（27%）名患者报告了4级血小板减少和中性粒细胞减少。有43/164（26%）名患者报告了中性粒细胞减少伴发热（可能危及生命）。对于在治疗结束时达到CR或CRi的患者，奥加伊妥珠单抗组和研究者所选化疗方案组分别有15/164（9%）名患者和3/162（2%）名患者在末次给药后45天后血小板计数恢复到>50×10⁹/L。

接受奥加伊妥珠单抗的患者中观察到与骨髓抑制相关的并发症（包括感染和流血/出血事件）（参见【不良反应】）。有79/164（48%）名患者报告了感染（包括严重感染，其中有些可能危及生命或致命）。有8/164（5%）名患者报告了致命感染，包括肺炎、败血症伴中性粒细胞减少、败血症、败血性休克和假单胞菌败血症。有报告细菌、病毒和真菌感染。

54/164（33%）名患者报告了出血事件。8/164（5%）名患者报告了3或4级出血事件。1/164（1%）名患者报告了5级（致命）出血事件（腹腔内出血）。最常见的出血事件为鼻衄，共有24/164（15%）名患者报告。

在每次奥加伊妥珠单抗给药前，监测全血细胞计数以及奥加伊妥珠单抗治疗期间感染、出血或其他骨髓抑制导致的体征和症状。根据情况使用预防性抗感染药，并且在奥加伊妥珠单抗治疗期间和之后进行监测。在处理重度感染、流血/出血或其他骨髓抑制症状（包括重度中性粒细胞减少或血小板减少）时，可能需要中断给药、减少剂量或永久停用奥加伊妥珠单抗（参见【用法用量】）。

4、输液相关反应

在INO-VATEALL试验中观察到接受奥加伊妥珠单抗的患者出现输液相关反应。有4/164（2%）名患者报告了输液相关反应（均为2级）。输液相关反应一般发生在第1周期奥加伊妥珠单抗输液结束后不久，可自行消退或通过医学处理解决。

在给药前，建议使用皮质类固醇、解热药和抗组胺药预先处理（参见【用法用量】）。

在输液期间和输液结束后至少1小时内，密切监测患者，以防发生可能的输液相关反应，包括例如发热、寒战、皮疹或呼吸问题等症状。如果发生输液相关反应，应中断输液，并给予适当的医学处理。根据输液相关反应的严重程度，考虑停止输液或者给予类固醇和抗组胺药物。对于严重或危及生命的输液反应，永久停用奥加伊妥珠单抗（参见【用法用量】）。

5、肿瘤溶解综合征

在接受本品治疗的患者中，已有可能危及生命或致命的肿瘤溶解综合征（TLS）报告（参见【不良反应】）。

对于高肿瘤负荷的患者，建议在给药前预处理以降低尿酸水平和水合作用（参见【用法用量】）。

应监测患者TLS的体征和症状，并根据标准医疗实践进行治疗。

6、QT间期延长

在INO-VATEALL试验中，4/162（3%）名患者出现按心率校正的QT间期（QTcF）延长。使用相对基线≥60msec的Fridericia公式进行QT间期校正。没有患者的QTcF值>500msec。2/164（1%）名患者报告了2级QT延长。没有报告任何≥3级的QT延长或尖端扭转性室性心动过速事件（参见【不良反应】）。

对于有QTc延长病史或延长倾向的患者，正在使用已知可导致QT间期延长的药物的患者，以及电解质紊乱的患者，应谨慎使用奥加伊妥珠单抗（参见【药物相互作用】）。在开始治疗前、开始使用已知可延长QTc的任何药物之后，应获得心电图（ECG）和电解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测（参见【药物相互作用】）。

7、胚胎-胎儿毒性

基于其作用机制和动物研究结果，向孕妇给予奥加伊妥珠单抗可能会引起胚胎-胎儿损害。在动物研究中，奥加伊妥珠单抗产生胚胎-胎仔毒性的起始剂量的暴露量约是按照最大推荐剂量用药的患者暴露量的0.4倍（基于浓度时间曲线下面积（AUC））。应告知有怀孕可能的女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少8个月内应采取有效的避孕措施。告知伴侣有怀孕可能的男性在奥加伊妥珠单抗治疗期间以及末次给药后至少5个月内应采取有效的避孕措施。应将对胎儿的潜在风险告知孕妇。如果女性在奥加伊妥珠单抗治疗期间妊娠或疑似妊娠，建议联系其专业医护人员（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【药理毒理】）。

1、妊娠

（1）风险总结

基于其作用机制和动物研究结果（参见【药理毒理】），孕妇使用本品可能会引起胚胎-胎儿损害。目前没有关于孕妇使用奥加伊妥珠单抗的相关数据，无法提供与药物相关的出生缺陷和流产风险的信息。在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，奥加伊妥珠单抗母体系统暴露量是患者使用最大推荐剂量后暴露量的≥0.4倍时导致了胚胎-胎仔毒性（基于AUC）（参见【药理毒理】）。如果在妊娠期间使用本品或患者在使用本品治疗期间妊娠，应将药物对胎儿产生的潜在风险告知患者。

不论母体健康状况如何或是否使用了药物，均会发生妊娠期不良结果。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不明确。

2、哺乳

（1）风险总结

关于本品或其代谢物是否在人类乳汁中分泌、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁分泌的影响，目前尚无相关数据。由于母乳喂养婴儿可能会发生不良反应，因此应告知女性在接受本品治疗期间和末次给药后至少2个月内不要进行母乳喂养。

3、具有生育潜能的女性和男性

（1）妊娠试验

基于其作用机制和动物研究结果，孕妇使用本品时可能会引起胚胎-胎儿损害（参见【药理毒理】）。在开始本品治疗前，核实有怀孕可能的女性患者的妊娠状态。

（2）避孕

女性

建议有怀孕可能的女性患者在使用本品时避免妊娠。建议有怀孕可能的女性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后至少8个月内采取有效的避孕措施（参见【药理毒理】）。

男性

建议女性伴侣有怀孕可能的男性患者在接受本品治疗期间以及末次给药后至少5个月内采取有效的避孕措施（参见【药理毒理】）。

（3）生育力

基于动物研究结果，奥加伊妥珠单抗可能损害具有生育潜能的雄性及雌性动物的生育力（参见【药理毒理】）。

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 

在 INO-VATE ALL 试验中，接受奥加伊妥珠单抗治疗的患者中有 30/164 (18%) 名患者 ≥ 65岁。未发现年龄较大患者与年龄较小患者之间存在治疗反应上的差异。

根据一项基于 765 名患者的群体药代动力学分析，不需要根据年龄调整起始剂量（参见【用法用量】及【药代动力学】）。

本品未进行系统的药物相互作用研究，体外研究数据表明：

1、代谢途径和转运体系统对本品的影响

N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼为P糖蛋白（P-gp）的底物。

2、本品对代谢途径和转运体系统的影响

（1）在临床相关浓度下，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼产生以下效应的几率较低：

抑制细胞色素P450（CYP450）酶：CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

抑制UGT酶：UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9和UGT2B7。

抑制药物转运体：P-gp、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3、有机阳离子转运体（OCT）2和有机阴离子转运多肽（OATP）1B1以及OATP1B3。

（2）在临床相关浓度下，本品产生以下效应的几率较低：

抑制CYP450酶：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4。

延长QT间期的药物

本品与已知可延长QT间期或诱发尖端扭转性室性心动过速的药物合并使用，可能增加有临床意义的QTc间期延长的风险。在患者使用本品时，应停止合并用药或者使用不延长QT/QTc间期的替代合并药物。如果无法避免合并使用已知可延长QT/QTc的药物，在开始治疗前、开始使用已知可延长QTc的任何药物之后，应获得ECG和电解质检测结果，并且在治疗期间根据临床指征定期监测（参见【注意事项】）。

对于过量使用本品，目前尚无特效治疗或解药。治疗本品过量应包括一般的支持性治疗。

奥加伊妥珠单抗为一种靶向CD22的抗体-药物偶联物（ADC）。伊珠单抗可特异识别人CD22。小分子N-乙酰-γ-刺孢霉素是一种细胞毒性半合成天然物，通过连接子与抗体共价结合。非临床数据表明，由于ADC可与表达CD22的肿瘤细胞结合，进而实现ADC-CD22复合物内化，通过水解断开连接子，随后在细胞内释放出N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼，因此奥加伊妥珠单抗具有抗癌活性。N-乙酰-γ刺孢霉素二甲酰肼的活化可诱导双链脱氧核糖核酸（DNA）断裂，然后促使细胞周期停滞和细胞凋亡。

1、遗传毒性

N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼（奥加伊妥珠单抗释放的细胞毒素）在Ames试验中具有致突变性。雄性小鼠单次给予奥加伊妥珠单抗，≥1.1mg/m²剂量可导致骨髓染色体断裂，这与已知的刺孢霉素可诱导DNA断裂一致。

2、生殖毒性

雌性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠于交配前2周直至妊娠第7天，每天静脉给予奥加伊妥珠单抗，剂量达0.11mg/m²。在0.11mg/m²【以暴露量（AUC）计，约为患者最大推荐剂量暴露量的2倍】剂量下，可见吸收胎比例升高、活胎数量及妊娠子宫重量下降。在重复给药毒性研究中可见额外的雌性生殖器官毒性，包括卵巢和子宫重量降低，以及卵巢和子宫萎缩。在重复给药毒性试验中发现的雄性生殖器官毒性包括睾丸重量降低、睾丸退化、精子减少症和前列腺及精囊萎缩。在停药4周后，睾丸退化和精子减少症不可恢复。在为期26周的长期研究中，雌性大鼠和雌性猴分别在给药剂量≥0.07mg/m²和0.73mg/m²时可见对生殖器官产生不良影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期，每天静脉给予奥加伊妥珠单抗，剂量达0.36mg/m²。在≥0.11mg/m²（以AUC计，约为患者最大推荐剂量暴露量的2倍）剂量下，可见胚胎胎仔毒性，包括吸收胎增加和胎仔生长迟缓，表现为活胎重量减轻和骨骼骨化延迟。在0.04mg/m²（以AUC计，约为患者最大推荐剂量暴露量的0.4倍）剂量下，也可见胎仔生长迟缓。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官形成期，每天静脉注射奥加伊妥珠单抗，剂量达0.15mg/m²（以AUC计，约为患者最大推荐剂量暴露量的3倍）。在0.15mg/m²剂量下，可见轻微的母体毒性，对胚胎-胎仔发育未见不良影响。

3、致癌性

尚未开展正式的奥加伊妥珠单抗致癌性研究。在毒性研究中，大鼠连续4周或26周每周一次给予奥加伊妥珠单抗，剂量达4.1mg/m²或0.73mg/m²。给药剂量为0.73mg/m²（以AUC计算，约为患者最大推荐剂量暴露量的2倍），给药26周后，大鼠肝脏可见肝细胞腺瘤。

奥加伊妥珠单抗的平均Cmax为308ng/mL。每周期的平均模拟总AUC为100000ng·h/mL。复发性或难治性ALL患者在第4周期达到稳态药物浓度。在多次给药后，预计到第4周期时有5.3倍的奥加伊妥珠单抗蓄积。

1、分布

N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼与人血浆蛋白的体外结合率约为97%。在人体中，奥加伊妥珠单抗的总分布容积约为12L。

2、消除

用含线性和时间依赖性清除率的2室模型对奥加伊妥珠单抗的药代动力学进行了较好地表征。在234名复发性或难治性ALL患者中，奥加伊妥珠单抗在稳态时的清除率为0.0333L/h，终末半衰期（t½）为12.3天。在多次给药后，预计到第4周期时达到5.3倍的奥加伊妥珠单抗蓄积。

3、代谢

在体外试验中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼主要通过非酶还原代谢。在人体中，N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼血清水平通常低于定量限。

4、特殊人群

除非另有说明，内源因素对于奥加伊妥珠单抗药代动力学的影响使用了群体药代动力学分析进行评估。年龄（18至92岁）、性别和种族（亚裔与非亚裔[高加索人、黑人和未指明]）对奥加伊妥珠单抗的药代动力学无具有临床意义的影响。体表面积对奥加伊妥珠单抗分布有显著影响。奥加伊妥珠单抗给药剂量根据体表面积而定（参见【用法用量】）。

5、肾损伤患者

轻度肾损伤（肌酐清除率[CLcr；按Cockcroft-Gault公式计算]60–89mL/min；n=237）、中度肾损伤（CLcr30–59mL/min；n=122）或重度肾损伤（CLcr15–29mL/min；n=4）患者的奥加伊妥珠单抗清除率与正常肾功能（CLcr≥90mL/min；n=402）患者相似。尚不明确奥加伊妥珠单抗在接受或未接受血液透析的终末期肾病患者中的安全性和疗效。

6、肝损伤患者

轻度肝损伤（总胆红素≤ULN且AST>ULN；或总胆红素>1.0–1.5×ULN且AST为任何水平；n=150）患者的奥加伊妥珠单抗清除率与肝功能正常（总胆红素/AST≤ULN；n=611）的患者相似。在中度（总胆红素>1.5–3×ULN且AST为任何水平；n=3）和重度肝损伤（总胆红素>3×ULN且AST为任何水平；n=1）的患者中，奥加伊妥珠单抗清除率未见降低。

在原始包装中避光冷藏（2-8℃）及运输。请勿冻存。

复溶和稀释后的储存条件参见【用法用量】。

进口药品注册标准：JS20210046。

国药准字SJ20210033。

警示语

肝脏毒性，包括肝小静脉闭塞病（VOD）（也称为肝窦阻塞综合征）和造血干细胞移植（HSCT）后非复发性死亡的风险增加。

1、肝脏毒性，包括VOD

接受本品治疗的复发性或难治性急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者可出现肝脏毒性，包括致命性或危及生命的VOD。本品治疗后接受HSCT的患者发生VOD的风险更高；使用含2种烷化剂的HSCT预处理方案以及HSCT前末次总胆红素水平≥正常值上限（ULN）与VOD风险增加显著相关。

接受本品治疗的患者，发生VOD的其他风险因素包括持续性或既往肝病史、既往接受过HSCT、年龄增加、接受过多线挽救治疗或者多个本品治疗周期。

如果肝功能检查结果升高，可能需要中断给药、减少剂量或者永久停用本品。如发生VOD，应永久停止治疗。如发生重度VOD，则应根据标准医学规范进行治疗（参见【用法用量】及【注意事项】）。

2、HSCT后非复发性死亡风险增加

接受本品治疗的患者人群，HSCT后非复发性死亡率更高，导致HSCT后第100天死亡率更高（参见【注意事项】）。