依非米替片（Ⅰ）

本品为复方制剂，其组份为：每片含依非韦伦0.4g，拉米夫定0.3g，富马酸替诺福韦二吡呋酯0.3g。

辅料：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠，氧化铁，乳糖一水合物，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为白色至类白色薄膜衣片，除去包衣后为双层片，一层显类白色至淡黄色，一层显白色至类白色。

本品作为完整治疗方案治疗成人和体重至少35kg儿童患者的1型人免疫缺陷病毒（HIV-1）感染。

每片含依非韦伦0.4g，拉米夫定0.3g，富马酸替诺福韦二吡呋酯0.3g。

1、在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间进行的检测

在启动依非米替片（Ⅰ）之前，检测患者是否感染乙型肝炎病毒（见“警示语”和【注意事项】）。

如果临床条件允许，建议在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间评估所有患者的血清肌酐、血清磷、估计的肌酐清除率、尿糖和尿蛋白（见“警示语”和【注意事项】）。

使用依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间监测肝功能（见“警示语”和【注意事项】）。

2、成人和儿童（体重至少35kg）患者的推荐剂量

依非米替片（Ⅰ）为3种活性成份固定剂量复方制剂，每片含有依非韦伦（EFV）0.4g、拉米夫定（3TC）0.3g和富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）0.3g。依非米替片（Ⅰ）在HIV-1感染成人中的推荐剂量为口服每日一次，每次一片。依非米替片（Ⅰ）应空腹服用，最好在睡前服用。睡前服用可以提高对神经系统症状的耐受性(见“警示语”、【注意事项】和【不良反应】)。

3、不推荐用于肾损害患者

依非米替片（Ⅰ）为一种固定剂量复方制剂，无法调整剂量，因此不建议肾功能损害（肌酐清除率低于50mL/min）或需要血液透析的终末期肾病（ESRD）患者使用。（见【注意事项】）

4、不推荐用于中度至重度肝损伤患者

不推荐依非米替片（Ⅰ）用于中度或重度肝损伤患者（Child-PughB级或C级），因为没有足够的数据用来确定是否需要调整剂量。轻度肝损伤患者可接受依非米替片（Ⅰ）的治疗，无需调整剂量。（见【注意事项】）

•乙型肝炎恶化（见【警告、注意事项】）。

•乳酸酸中毒/重度肝肿大伴脂肪变性（见【注意事项】）。

•新发或加重的肾损害（见【注意事项】）。

•精神症状（见【注意事项】）。

•神经系统症状（见【注意事项】）。

•皮肤和全身过敏反应（见【注意事项】）。

•肝脏毒性（见【注意事项】）。

•胰腺炎（见【注意事项】）。

•骨质流失和矿化效应（见【注意事项】）。

•免疫重建综合征（见【注意事项】）。

•脂肪再分布（见【注意事项】）。

一、临床试验经验

由于临床研究是在不同条件下开展的，在一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率无法直接与另一种药物临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。

二、依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯

1、未经治疗的HIV-1感染成年受试者临床试验

在研究903中，600例未经抗逆转录病毒药物治疗的受试者接受TDF（N=299）或司他夫定（d4T）（N=301）与3TC和EFV联合治疗144周，观察到的最常见不良反应是轻度至中度胃肠道事件和头晕。

轻度不良反应（1级）在两组中常见且发生率相似，包括头晕、腹泻和恶心。

以下总结了任何治疗组发生率≥5％、治疗中出现的不良反应（2-4级）。

研究903（0-144周）的任一治疗组中≥5％的患者报告的选定不良反应：皮疹事件、头痛、疼痛、腹泻、抑郁、背痛、恶心、发热、腹痛、乏力、焦虑、呕吐、失眠、关节痛、肺炎、消化不良、眩晕、肌痛、脂肪营养不良、周围神经病变。

2、ENCORE1研究－不良反应

在双盲、比较、对照研究中，630例未经治疗的受试者接受了EFV400mg（N=321）或EFV600mg（N=309）联合固定剂量的恩曲他滨（FTC）/TDF连续治疗48周，最常见的不良反应是轻度至中度胃肠道事件、头晕、异常梦境和皮疹。

直至第48周，在ENCORE1研究的任一治疗组中报告率≥2％的选定不良反应：皮疹事件、头晕、失眠、异常梦境、头痛、腹泻、呕吐、发热、上呼吸道感染、鼻咽炎、带状疱疹、胃肠炎。

三、特定不良反应描述

1、胰腺炎

对于接受过抗逆转录病毒核苷类药物的儿科受试者，曾在其接受3TC单药或联合其他抗逆转录病毒药物治疗中观察到胰腺炎，其中一些病例具有致死性（见【注意事项】）。

2、骨密度的变化

在研究903的HIV-1感染成人受试者中，接受TDF+3TC+EFV（-2.2％±3.9）的受试者第144周时腰椎BMD相比基线的平均降低百分比显著高于接受d4T+3TC+EFV（-1.0％±4.6）的受试者的百分比。髋部BMD的变化在两个治疗组之间相似（TDF组为-2.8％±3.5，d4T组为-2.4％±4.5）。两组中的BMD降低大多发生在试验的前24-48周，并且降低现象持续到第144周。28％的TDF治疗受试者与21％的d4T治疗受试者脊柱BMD降低至少5％，或髋部BMD降低7％。TDF组4例受试者和d4T组6例受试者报告了临床相关的骨折（手指和脚趾除外）。此外，与d4T组相比，TDF组骨代谢生化标记（血清骨特异性碱性磷酸酶、血清骨钙素、血清C端肽和尿N端肽）显著增加，血清甲状旁腺激素水平升高和1，25维生素D水平升高；然而，除骨特异性碱性磷酸酶外，这些变化数值保持在正常范围内（见【注意事项】）。

四、上市后经验

在批准后使用依非米替片（Ⅰ）（EFV、3TC和TDF）的每个组份时发现了以下不良反应。由于这些反应是由未知样本量的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。根据反应发生的严重性、频率或与EFV、3TC和TDF的潜在因果关联，纳入下列事件：

1、依非韦伦

（1）全身性：过敏反应、乏力、体脂的再分配/累积（见【注意事项】）。

（2）中枢和周围神经系统：协调功能失调、脑病、共济失调、小脑协调和平衡障碍、惊厥、触觉减退、感觉异常、神经病、震颤、眩晕。

（3）内分泌：男性乳腺发育。

（4）胃肠道：便秘、吸收不良。

（5）心血管：潮红、心悸。

（6）肝胆系统：肝酶升高、肝衰竭、肝炎。

（7）代谢和营养：高胆固醇血症、高甘油三酯血症。

（8）肌肉骨骼：关节痛、肌痛、肌病。

（9）精神疾病：攻击性反应、激动、妄想、情绪不稳、躁狂症、神经症、偏执、精神病、自杀、紧张症。

（10）呼吸系统：呼吸困难。

皮肤和附属器官：多形性红斑、光过敏性皮炎、Stevens-Johnson综合征。

（11）特殊感官：视觉异常、耳鸣。

2、拉米夫定

（1）全身性：体脂的再分配/累积（见【注意事项】）。

（2）内分泌与代谢：高血糖。

（3）全身：无力。

（4）血液和淋巴系统：贫血（包括治疗期间发生的纯红细胞再生障碍性贫血和重度贫血）。

（5）肝脏和胰腺：乳酸酸中毒和肝脂肪变性、治疗后乙型肝炎恶化（见“警示语”和【注意事项】）。

（6）超敏：速发过敏反应、荨麻疹。

（7）肌肉骨骼：肌肉无力、CPK升高、横纹肌溶解。

（8）皮肤：脱发、瘙痒。

3、富马酸替诺福韦二吡呋酯

（1）免疫系统异常：过敏反应，包括血管性水肿。

（2）代谢和营养障碍：乳酸酸中毒、低钾血症、低磷血症。

（3）呼吸系统、胸部和纵隔异常：呼吸困难。

（4）胃肠系统疾病：胰腺炎、淀粉酶升高、腹痛。

（5）肾脏及泌尿系统疾病：肾功能不全、急性肾功能衰竭、肾衰竭、急性肾小管坏死、范可尼综合征、近端肾小管病变、间质性肾炎（包括急性病例）、肾源性尿崩、肾功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿（见【注意事项】）。

（6）肝胆疾病：肝脂肪变性、肝炎、肝酶升高（最常见的是AST、ALT、γGT）。

（7）皮肤和皮下组织异常：皮疹。

（8）肌肉骨骼和结缔组织疾病：横纹肌溶解、骨软化（表现为骨痛，可能导致骨折）、肌无力、肌病。

（9）全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

上述身体系统标题下列出的以下不良反应可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解、骨软化、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

1、此前对依非米替片（Ⅰ）中任何组份过敏的患者（例如Stevens-Johnson综合征、多形性红斑或中毒性皮疹）（见【注意事项】）。

2、与艾尔巴韦和格拉瑞韦同时给药（见【注意事项】和【药物相互作用】）。

1、HIV-1和HBV共感染患者的乙型肝炎重度急性恶化

（1）治疗后肝炎恶化

在开始抗逆转录病毒治疗之前，应对所有HIV-1患者进行慢性乙型肝炎病毒（HBV）检测（见【用法用量】。停止抗HBV治疗（包括3TC和TDF）可能与乙型肝炎重度急性恶化相关。对停用依非米替片（Ⅰ）的HBV感染患者应在停止治疗后至少数月期间通过临床和实验室随访进行密切监测。适当时应重新开始抗乙型肝炎治疗。

（2）含拉米夫定产品之间的重要差异

依非米替片（Ⅰ）所含相同活性成份（3TC）的剂量高于EPIVIR-HBV片。EPIVIR-HBV是为慢性乙型肝炎患者开发的。EPIVIR-HBV中3TC的处方和剂量不适用于HIV-1和HBV共感染患者。尚不确定3TC用于治疗HIV-1和HBV共感染的慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性。

如果将含EPIVIR-HBV、TDF或含丙酚替诺福韦（TAF）的产品用于未被识别或未经治疗的HIV-1感染患者的慢性乙型肝炎，由于低于治疗剂量和不适当的单药治疗，可能会导致HIV-1迅速耐药。

2、乳酸酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性

用核苷类似物（和其他抗逆转录病毒）治疗后有发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告。女性和肥胖可能是接受抗逆转录病毒核苷类似物治疗患者发生乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性的风险因素。如果有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸酸中毒或明显的肝脏毒性（可能包括转氨酶未明显升高的肝肿大和脂肪变性）时，应暂停服用。

3、药物间相互作用引起的不良反应或病毒学应答消失的风险

同时使用依非米替片（Ⅰ）和其他药物可能导致已知或潜在重要的药物间相互作用，其中一些可能导致（见【禁忌】和【药物相互作用】）：

•失去依非米替片（Ⅰ）的治疗效果并可能产生耐药。

•增加合并用药的暴露量可能导致有临床意义的不良反应。

在依非米替片（Ⅰ）治疗之前和治疗期间考虑药物间相互作用的可能性；在依非米替片（Ⅰ）治疗期间检查合并用药；并监测与合并用药相关的不良反应。

4、新发或加重的肾功能损害

TDF是依非米替片（Ⅰ）的成份之一，主要由肾脏清除。在TDF的使用期间报告了肾损害，包括急性肾衰竭和范可尼综合征（肾小管损伤伴重度低磷血症）（见【不良反应】）。

建议在开始依非米替片（Ⅰ）治疗之前以及治疗期间，在临床条件允许时，评估所有患者的血清肌酐、估计肌酐清除率、尿糖和尿蛋白。

避免与依非米替片（Ⅰ）同时或近期使用肾毒性药物（例如，高剂量或多种非甾体抗炎药（NSAID））（见【药物相互作用】）。在使用TDF治疗期间稳定的有肾功能不全风险因素的HIV感染患者中，开始使用高剂量或多种NSAID之后，有报告急性肾衰竭的病例。一些患者需要住院治疗和肾脏替代治疗。对于有肾功能不全风险的患者，如果需要，应考虑使用NSAID的替代方案。

持续或恶化的骨痛、肢体疼痛、骨折和/或肌肉痛或无力可能是近端肾小管病变的表现，有此类表现时应该对有肾功不全风险的患者进行肾功能评估。

5、精神症状

接受EFV（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）治疗的患者报告了严重的精神不良事件。在一项对照试验中，1008例患者接受含EFV的方案平均治疗2.1年，635例患者接受对照方案平均治疗1.5年，接受EFV或对照方案的患者中特定严重精神事件的频率（不考虑因果关系）分别为严重抑郁（2.4％，0.9％）、自杀想法（0.7％，0.3％）、非致命性自杀未遂（0.5％，0）、攻击行为（0.4％，0.5％）、反应性偏执（0.4％，0.3％）和躁狂反应（0.2％，0.3％）。将一项EFV600mg的研究数据中，与上述报告相似的精神症状汇总为一组进行一项多因素分析时，EFV治疗与这些选定的精神症状的发生率增加相关。其他与这些精神症状的发生率增加相关的因素包括注射毒品史、精神病史以及在研究开始时接受精神病药物治疗；在EFV和对照治疗组中观察到类似的相关性。在使用EFV600mg的研究中，EFV治疗患者和对照治疗患者在整个研究期间发生了新的严重精神症状。1％的EFV治疗患者由于出现一种或多种上述选定的精神症状而终止或中断治疗。

在ENCORE1（优化抗逆转录病毒疗效的新概念评估）研究中，第48周时接受EFV400mg（N=321）或EFV600mg（N=309）方案的患者中最常见的（发生在>1％的患者中）精神类事件的频率（不考虑因果关系）分别为：异常梦境（8.7％，11.3％）、失眠（6.2％，6.5％）、嗜睡（3.1％，3.9％）、抑郁（3.1％，1.6％）、梦魇（1.9％，2.6％）、睡眠障碍（2.2％，1.3％）和焦虑（1.2％，1.3％）。

上市后报告中偶有自杀、妄想、精神病样行为的病例，但尚无法基于报告确定其与EFV使用之间的相关性（见【不良反应】）。上市后报告中还报告了紧张症病例，这可能与依非韦伦暴露增加有关。发生严重精神病学不良事件的患者应立即就医，以评估症状与EFV使用相关的可能性，如果是，则确定继续治疗的风险是否超过其获益。

6、神经系统症状

在对照试验中，接受EFV（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）的患者中有53％（531/1008）报告了中枢神经系统症状（任何级别，不考虑因果关系），而在接受对照方案的患者中为25％（156/635）。这些症状包括但不限于头晕（1008例患者中的28.1％）、失眠（16.3％）、注意力受损（8.3％）、嗜睡（7.0％）、异常梦境（6.2％）和幻觉（1.2％）。这些症状在2.0％的患者中是重度，并且2.1％的患者因此终止治疗。这些症状通常在治疗的第一天或第二天开始，并且一般在治疗第2周-第4周后消退。治疗4周后，接受含EFV方案治疗的患者中严重程度至少为中度的神经系统症状的发生率为5％-9％，对照组患者中的比例为3％-5％。告知患者这些常见症状可能会随着持续治疗而改善，并且无法预测随后发生的不常见的精神病症状（见【注意事项】）。睡前给药可以改善这些神经系统症状的耐受性（见【用法用量】）。

在ENCORE1研究中，第48周时，40％接受EFV400mg治疗的患者和48％接受EFV600mg治疗的患者报告了中枢神经系统异常。最常见的症状（>10％）是头晕（27％vs.35％）和头痛（11％vs.11％）。

迟发性神经毒性，包括共济失调和脑病（意识损害、意识模糊、精神运动缓慢、精神病、谵妄），可能会在开始依非韦伦治疗数月至数年后发生。尽管依非韦伦日剂量为600mg，但仍导致依非韦伦水平升高的CYP2B6遗传多态性患者曾发生过某些迟发性神经毒性事件。应立即对表现出严重神经学体征和症状等不良经验的患者进行评价，评估这些事件和依非韦伦用药相关的可能性，以及是否需要停用依非米替片（Ⅰ）。

7、胚胎-胎儿毒性

在孕早期给予孕妇EFV（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）可能会造成胎儿健康损害。建议正在接受EFV的育龄女性应避孕（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

8、皮肤和全身过敏反应

在临床对照试验中，接受600mgEFV治疗的患者中有26％（266/1008）出现新的皮疹，而对照组的患者中为17％（111/635）。在接受EFV治疗的患者中，与水疱、湿性脱屑或溃疡相关的皮疹发生率为0.9％（9/1008）。在所有研究和扩大用药部分中，接受EFV治疗的患者中4级皮疹（例如，多形性红斑、StevensJohnson综合征）的发生率为0.1％。皮疹通常为轻度至中度斑丘疹，发生在开始EFV治疗（成人中皮疹发生的中位时间为11天）后的前2周内，并且在大多数继续使用EFV治疗的患者中，皮疹在1个月内消退（中位时间为16天）。临床试验中皮疹导致的停药率为1.7％（17/1008）。

因皮疹而中断治疗的患者，通常可以重新开始EFV治疗。对于出现与水疱、脱屑、粘膜受累或发热有关的重度皮疹的患者，应停用EFV。适当的抗组胺药和/或皮质类固醇可以改善耐受性并加速皮疹的消退。对于有危及生命的皮肤反应的患者（例如Stevens-Johnson综合征），应考虑替代治疗（见【禁忌】）。

在ENCORE1研究中，第48周时，32％接受EFV600mg的患者和26％接受EFV400mg的患者发生不同类型的皮疹（如皮疹、丘疹、斑丘疹和皮疹瘙痒）。3％接受EFV600mg的患者和1％接受EFV400mg的患者报告了3-4级皮疹。ENCORE1研究中，接受EFV600mg的患者和接受EFV400mg的患者因皮疹而终止治疗的比率分别为3％和1％。

9、肝脏毒性

在上市后报告中，接受EFV治疗的患者报告了肝炎病例，包括暴发性肝炎进展为肝衰竭而需要移植或最终致死。报告中包括患有基础肝病的患者（包括共感染乙型肝炎或丙型肝炎）以及不存在原有肝病或其他确定风险因素的患者。

不推荐EFV（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）用于中度或重度肝损伤患者。建议对接受EFV的轻度肝损伤患者进行密切监测（见【不良反应】和【用法用量】）。

建议对所有患者在治疗前和治疗期间监测肝酶（见【用法用量】）。对于血清转氨酶持续升高至正常范围上限五倍以上的患者，考虑终止其依非米替片（Ⅰ）治疗。

如果血清转氨酶升高伴有肝炎或肝功能失代偿的临床体征或症状，则终止依非米替片（Ⅰ）治疗。

10、胰腺炎

对于有抗逆转录病毒核苷暴露史、胰腺炎病史或诱发胰腺炎的其他重要风险因素的儿科患者，应慎用3TC（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）。如果出现提示胰腺炎的临床体征、症状或实验室异常，应立即停止依非米替片（Ⅰ）治疗（见【不良反应】）。

11、惊厥

在接受EFV的患者中观察到惊厥，通常是存在已知癫痫发作病史的患者。有癫痫发作病史的患者应慎用。合并接受主要经肝脏代谢的抗惊厥药物的患者，如苯妥英和苯巴比妥，可能需要定期监测血浆水平（见【药物相互作用】）。

12、血脂升高

EFV治疗导致总胆固醇和甘油三酯浓度增加。应在开始EFV治疗前和治疗期间定期检测胆固醇和甘油三酯。

13、骨质流失和矿化效应

（1）骨密度（BMD）

在HIV-1感染成人的临床试验中，TDF与BMD降低程度略大和骨代谢的生化标记增加有关，表明与对照药相比，骨转换增加。接受TDF的受试者中，血清甲状旁腺激素水平和1，25维生素D水平也较高（见【不良反应】）。

TDF相关的BMD和生化指标变化对成人和年满2岁儿童长期骨骼健康和未来骨折风险的影响尚不清楚。脊柱和全身BMD下降对儿童患者骨骼生长的长期影响，尤其是幼龄儿童长期暴露的影响尚不清楚。

虽然没有研究补充钙和维生素D的影响，但这种补充可能对所有患者都有益。考虑对有病理性骨折病史或其他骨质疏松症或骨质流失风险的成人和儿童患者进行BMD评估。如果怀疑有骨异常，应进行适当的咨询。

（2）矿化缺陷

已经报告了与使用TDF相关的骨软化，其与近端肾小管病变相关，表现为骨痛或肢体疼痛，可能导致骨折（见【不良反应】）。在近端肾小管病变的病例中，也报告了关节痛和肌肉痛或无力。对于在接受含TDF产品期间骨或肌肉症状持续存在或恶化的肾功能不全患者，应考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化（见【注意事项】）。

14、免疫重建综合征

在接受联合抗逆转录病毒治疗-包括EFV、3TC和TDF的HIV感染患者中，已报告了免疫重建综合征。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段，免疫系统有应答的患者对惰性或残留机会性感染（例如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎[PCP]或结核）会产生炎症反应，可能需要进一步的评价和治疗。

免疫重建的背景下也报告了自身免疫性疾病（如Graves病、多发性肌炎、格林巴利综合征和自身免疫性肝炎）；然而，发生时间变异性较大，可在开始治疗后多个月发生。

15、脂肪再分布

在HIV感染患者中，已在接受联合抗逆转录病毒治疗的患者中观察到体脂的重新分布/累积，包括向心性肥胖、颈背脂肪增生（水牛背）、外周萎缩、面部消瘦、乳房增大和库欣外观。目前尚不清楚这些事件的机制和长期结果。尚未确定因果关系。

16、QTc间期延长

接受EFV治疗期间观察到QTc间期延长（见【药物相互作用】和【药理毒理】）。与具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合给药或在有尖端扭转型室性心动过速高风险患者中给药时，考虑含EFV产品的替代药物。

1、妊娠期

（1）风险概要

有显示其母亲在妊娠前3个月暴露于含EFV的治疗方案后，婴儿发生神经管缺陷的回顾性病例报告。

尽管尚未确定妊娠前三个月EFV暴露与神经管缺陷之间的因果关系，但在猴中进行的与人用剂量相似剂量的研究中观察到了相似的畸形。此外，当剂量低于推荐临床剂量下人体暴露量的10倍时，在大鼠中发生了胎仔和胚胎毒性。由于存在神经管缺陷的潜在风险，EFV不应在妊娠前三个月使用。告知妊娠女性对胎儿的潜在风险。

来自美国孕妇抗逆转录病毒药物暴露登记（AniretroviralPregnancyRegistry，APR）的前瞻性妊娠数据不足以充分评估出生缺陷或流产的风险。根据提交给APR的报告，已在少数女性中评估了EFV和3TC。来自APR的现有数据显示，与美国亚特兰大主要城市先天性缺陷计划（MetropolitanAtlantaCongenitalDefectsProgram，MACDP）的美国参考人群中2.7％的主要出生缺陷背景率相比，EFV和3TC的主要出生缺陷风险并无差异。来自APR的现有数据也表明，妊娠初期暴露于TDF后（2.1％）的重大出生缺陷总体风险和MACDP中美国参考人群的重大出生缺陷背景率（2.7％）相比未见升高（见人体数据部分）。

当使用的剂量产生与推荐的临床剂量相似的人体暴露量时，3TC在兔中产生胚胎毒性。动物研究发现与人类妊娠登记数据的相关性尚不清楚。

APR未报告流产率。在美国普通人群中，临床确认的妊娠中估计的流产背景发生率为15％至20％。对适应症人群，其主要出生缺陷和流产的背景风险未知。APR使用MACDP作为一般人群中出生缺陷的美国参考人群。MACDP对来自有限地理区域的妇女和婴儿进行了评估，不包括妊娠小于20周分娩的结局。

（2）人体数据

依非韦伦

有回顾性上市后报告，发现与神经管缺陷一致，包括脑膜脊髓膨出，均发生在妊娠前三个月暴露于含EFV治疗方案的母亲的婴儿中（见【注意事项】）。

基于APR中暴露于含EFV治疗方案后约1000例活产的前瞻性报告（包括800多例在妊娠前三个月暴露的活产），与MACDP中美国参考人群的2.7％的背景出生缺陷率相比，EFV的总体出生缺陷之间无差异。截至2014年12月发布的中期APR报告，孕早期暴露后出生缺陷的发生率为2.3％（95％CI：1.4％-3.6％）。其中一个前瞻性报道的孕早期暴露的缺陷是神经管缺陷。还前瞻性报告了一例妊娠早期暴露于EFV的无眼症病例。该病例还包括重度面斜裂和羊膜带，已知与无眼症相关。

拉米夫定

根据APR的前瞻性报告（超过11000暴露量），在妊娠期间暴露于3TC的活产数据（包括在妊娠初期暴露于3TC超过4300例），与MACDP美国参考人群中2.7％的背景出生缺陷率相比，3TC的出生缺陷总体风险无差异。孕早期暴露于含3TC治疗方案的出生缺陷发生率为3.1％（95％CI：2.6％-3.6％），，妊娠中期/后期暴露于含3TC治疗方案的的出生缺陷发生率为2.8％（95％CI：2.5％-3.3％）。

在南非进行的2项临床试验中，对妊娠妇女进行了3TC药代动力学研究。这些试验评估了16名妊娠36周的妇女使用150mg3TC每日2次与齐多夫定联合用药的药代动力学，10名妊娠38周的妇女使用150mg3TC每日2次与齐多夫定联合用药的药代动力学，10名妊娠38周的妇女使用300mg3TC每日2次而不使用其他抗逆转录病毒药物的药代动力学。这些试验的设计或把握度不能提供疗效信息。

母体、新生儿和脐血清样本中的3TC浓度大体相似。在一部分受试者中，羊水标本是在自然破膜后采集的，证实拉米夫定可通过人类的胎盘。基于分娩时获得的有限数据，羊水中的3TC中位浓度（范围）是配对母体血清浓度的3.9倍（1.2-12.8）倍（n=8）。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：

基于APR前瞻性报告中有关妊娠期暴露于含TDF治疗方案的活产数据（包括3，342例妊娠早期暴露病例和1，475例妊娠中期/后期暴露病例），TDF组重大出生缺陷总体风险和MACDP中美国参考人群2.7％的出生缺陷背景发生率相比未见升高。妊娠早期暴露于含TDF治疗方案的重大出生缺陷发生率为2.3％（95％CI：1.8％-2.8％），妊娠中期/后期暴露于含TDF治疗方案的重大出生缺陷发生率为2.1％（95％CI：1.4％-3.0％）。

对来自APR前瞻性报告中妊娠期暴露于TDF后的总体重大出生缺陷和美国重大出生缺陷背景发生率进行了比较。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部对照组。使用外部对照的局限性包括方法学和人群差异，以及基础疾病导致的混杂影响。

在3项对照临床试验的已发表数据中，共327例慢性HBV感染孕妇从孕28-32周至产后1-2个月接受富马酸替诺福韦二吡呋酯，且最长随访至分娩后12个月。和富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染成人的已知安全性特征相比，孕妇未见新的安全性发现。妊娠相关不良结局风险未见升高；在富马酸替诺福韦二吡呋酯暴露婴儿中发现2例死产，而且有1例重大出生缺陷（畸形足）和1例多种先天异常（未具体说明）。婴儿出生后最长随访12个月；妊娠后期暴露于富马酸替诺福韦二吡呋酯的婴儿未见有临床意义的药物相关安全性发现。

2、哺乳期

疾病控制和预防中心建议感染HIV-1的母亲不应母乳喂养婴儿，以避免出生后感染HIV-1的风险。

（1）依非韦伦

已证明EFV可以进入人类乳汁中。尚无关于EFV对母乳喂养婴儿的影响，或者EFV对产乳量影响的相关信息。

（2）拉米夫定

3TC可分泌到人类乳汁中。20例接受3TC300mg每日两次单药治疗的母亲中采集到的母乳样本（是依非米替片（Ⅰ）中剂量的2倍）中可检测到3TC。尚无关于3TC对母乳喂养婴儿的影响，或者3TC对产乳量影响的相关信息。

（3）富马酸替诺福韦二吡呋酯

基于已发表数据，替诺福韦存在于人乳汁中（见数据部分）。尚不清楚替诺福韦是否对产乳量或对母乳喂养婴儿有影响。

由于（1）HIV传播（在HIV阴性婴儿中），（2）发生病毒耐药（在HIV阳性婴儿中），以及（3）母乳喂养婴儿具有与成人相似的的不良反应等可能性，指导母亲如果接受依非米替片（Ⅰ）治疗则不要母乳喂养。

数据：富马酸替诺福韦二吡呋酯：在50例未感染HIV，在产后1-24周（中位数13周）接受含替诺福韦治疗方案的哺乳期妇女开展的研究中，母亲治疗7天后大多数婴儿血浆中未检出替诺福韦。母亲或婴儿未发生严重不良事件。

3、育龄女性和男性

由于潜在的致畸作用，接受依非米替片（Ⅰ）的女性应避免妊娠（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

（1）妊娠试验

育龄女性应在开始依非米替片（Ⅰ）治疗前接受妊娠检测。

（2）避孕

育龄女性在接受依非米替片（Ⅰ）治疗期间以及因EFV的长半衰期而终止依非米替片（Ⅰ）治疗后的12周内应使用有效的避孕措施。屏障避孕法应始终与其他避孕方法结合使用。含有孕激素的激素避孕法的有效性可能降低（见【药物相互作用】）。

已基于使用单一成份（依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯）的研究确定了依非米替片（Ⅰ）作为固定剂量制剂在HIV-1感染儿童患者（体重至少35kg）中的安全性和有效性。

依非米替片（Ⅰ）的临床研究未包括足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定他们的反应是否与年轻受试者不同。一般而言，在老年患者中应慎用3TC，该年龄段患者中肝功能、肾功能或心功能减退和伴随疾病或其他药物治疗的概率较大。

一、不推荐使用其他抗逆转录病毒药物

依非米替片（Ⅰ）是一种治疗HIV-1感染的完整方案，因此，不应联用其他抗逆转录病毒药物治疗HIV-1感染。

二、延长QT的药物

EFV与延长QTc间期的药物之间可能药效学相互作用的信息有限。使用EFV期间观察到QTc间期延长（见【药理毒理】）。与具有已知尖端扭转型室性心动过速风险的药物联合给药时，考虑EFV的替代药物。

三、影响肾功能的药物

替诺福韦主要经肾脏消除（见【药代动力学】）。EFV/3TC/TDF和通过肾小管主动分泌消除的药物联用可能导致替诺福韦和/或合并用药浓度升高。一些实例包括但不限于阿昔洛韦、西多福韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、氨基糖苷类（例如庆大霉素）和高剂量或多种NSAID（见“警示语”【注意事项】）。有降低肾功能作用的药物可能导致替诺福韦浓度升高。

四、大麻素试验相互作用

EFV不与大麻素受体结合。已经报告了在接受EFV的未感染和HIV感染受试者中的一些筛选测定显示尿液大麻素检测的假阳性结果。推荐通过特异性较高的方法确认大麻素筛选测定的阳性结果。

五、已确定和其他潜在有意义的相互作用

体内试验表明EFV诱导CYP3A和CYP2B6。与EFV联合给药时，作为CYP3A或CYP2B6底物的其他化合物的血浆浓度可能降低。

诱导CYP3A活性的药物（例如苯巴比妥、利福平、利福布汀）预期会增加EFV的清除率，导致后者血浆浓度降低。

尚未使用依非米替片（Ⅰ）进行药物间相互作用研究。然而，已使用依非米替片（Ⅰ）（EFV、3TC和TDF）的各个成份进行了药物间相互作用研究

与EFV之间已确定和其他潜在显著的药物间相互作用：根据药物间相互作用研究或预测的相互作用推荐的剂量或方案变化

1、抗凝剂华法林：如有必要，监测INR并调整华法林剂量。

2、抗惊厥药卡马西平、苯妥英、苯巴比妥：数据不足，无法推荐EFV的剂量。应使用替代抗惊厥药治疗。定期监测抗惊厥药的血浆水平，因为可能降低抗惊厥药和/或EFV的血浆水平。

3、抗抑郁药安非他酮：安非他酮剂量增加应以临床反应情况为指导。安非他酮剂量不应超过推荐的最大剂量。

舍曲林：舍曲林剂量增加应以临床反应情况为指导。

4、抗真菌药伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑：考虑替代抗真菌治疗，因为无法针对伊曲康唑或酮康唑推荐剂量。除非获益大于风险，否则避免同时使用。

5、抗感染药克拉霉素：考虑大环内酯类抗生素的替代药物，因为存在QT间期延长的风险。

6、抗分枝杆菌药利福布汀：将利福布汀的日剂量增加50％。在利福布汀每周2或3次的给药方案中，考虑将利福布汀的剂量增加一倍。

利福平：与利福平联用治疗体重50kg或以上的患者时，将EFV的总日剂量增加至800mg每天一次。

7、抗疟疾药蒿甲醚/本芴醇：考虑蒿甲醚/本芴醇的替代药物，因为存在QT间期延长的风险（见【注意事项】）。

Atovaquone/proguanil：不推荐合并用药。

8、钙通道阻滞剂地尔硫卓：地尔硫卓的剂量调整应以临床反应为指导（见地尔硫卓的完整处方信息）。

其他（例如，非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米）：与EFV联合给药时，可能需要调整钙通道阻断剂的剂量，并且应以临床反应情况为指导（见钙通道阻断剂的完整处方信息）。

9、HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀：阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的血浆浓度降低。请参阅HMG-CoA还原酶抑制剂的完整处方信息，以获得有关个体化剂量的指导。

10、丙型肝炎抗病毒药物：

Boceprevir：不推荐与Boceprevir合用。

艾尔巴韦/格拉瑞韦：EFV不得与艾尔巴韦/格拉瑞韦合用（见【禁忌】），因为它可能导致对艾尔巴韦/格拉瑞韦的病毒学应答消失。

哌仑他韦/格卡瑞韦：不推荐与EFV合用，因为它可能导致哌仑他韦/格卡瑞韦的治疗效果降低。

Simeprevir：不推荐与Simeprevir合用。

维帕他韦/索磷布韦：不推荐EFV与索磷布韦/维帕他韦合用，因为它可能导致索磷布韦/维帕他韦的治疗无效。

维帕他韦/索磷布韦/伏西瑞韦：不推荐EFV与索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦合用，因为它可能导致索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦的治疗无效。

来迪派韦/索磷布韦：监测与TDF相关的不良反应。

11、乙型肝炎抗病毒药物阿德福韦酯：不推荐与阿德福韦酯合用。

12、激素类避孕药

口服炔雌醇/Norgestimate：除激素避孕药外，还应使用可靠的屏障避孕方法。

依托孕烯植入剂：除激素避孕药外，还应使用可靠的屏障避孕方法。预期会降低依托孕烯的暴露量。上市后报告显示暴露于EFV的患者使用依托孕烯避孕失败。

13、免疫抑制剂环孢素、他克莫司、西罗莫司以及其他经CYP3A代谢的药物：可能需要对免疫抑制剂进行剂量调整。在开始或停止EFV治疗时，建议密切监测免疫抑制剂浓度至少2周（直至达到稳定浓度）。

14、麻醉性镇痛剂美沙酮：监测美沙酮戒断症状，并在需要时增加美沙酮的剂量以缓解戒断症状。

六、没有临床显著相互作用的药物

不推荐在依非米替片（Ⅰ）与以下药物合用时调整剂量：氢氧化铝/镁抗酸剂、阿奇霉素、西替利嗪、法莫替丁、氟康唑和劳拉西泮。

七、抑制有机阳离子转运蛋白的药物

3TC（依非米替片（Ⅰ）的成份之一）主要通过活性有机阳离子分泌经尿液消除。应考虑与其他药物合用时相互作用的可能性，特别是当它们的主要消除途径是通过有机阳离子转运系统的活性肾分泌时（例如甲氧苄啶）。没有关于与肾清除机制类似于3TC的其他药物的相互作用数据。

八、山梨醇

单次剂量3TC和山梨醇联合给药导致3TC的暴露量以山梨醇剂量依赖性的方式减少。如果可能，避免同时使用含山梨醇的药物和3TC。

九、药物间相互作用评估

1、依非韦伦

体内试验显示EFV可诱导肝酶，从而增加由CYP3A和CYP2B6代谢的一些药物的生物转化。体外研究表明，EFV在观测的血浆浓度范围内抑制CYP同工酶2C9、2C19和3A4，Ki值（8.5-17μM）。在体外研究中，EFV不抑制CYP2E1，并且仅在远高于临床上达到的浓度时抑制CYP2D6和CYP1A2（Ki值为82-160μM）。EFV与主要由2C9、2C19和3A同工酶代谢的药物联用可导致联合用药的血浆浓度改变。诱导CYP3A活性的药物预期会增加EFV的清除率，导致血浆浓度降低。

2、拉米夫定

3TC对其它药物的药代动力学的影响

基于体外研究结果，治疗药物暴露水平的3TC预计不会影响作为以下转运蛋白底物药物的药代动力学：有机阴离子转运蛋白多肽IB1/3（OATP1B1/3）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-糖蛋白（P-gp）、多药和毒素挤压蛋白1（MATE1）、MATE2-K、有机阳离子转运蛋白1（OCT1）、OCT2或OCT3。

十、其它药物对3TC的药代动力学的影响

在体外，3TC是MATE1、MATE2-K和OCT2的底物。甲氧苄啶（这些药物转运蛋白的抑制剂）已显示出增加3TC血浆浓度的特性。认为这种相互作用不具有临床意义，因为不需要对3TC进行剂量调整。

3TC是P-gp和BCRP的底物；然而，考虑到它的绝对生物利用度（87％），这些转运蛋白不太可能在3TC的吸收中发挥重要作用。因此，与作为这些外排转运蛋白抑制剂的药物联合给药不太可能影响3TC的分布和消除。

1、干扰素α

在一项19例健康男性受试者的试验中，3TC和干扰素α之间没有显著的药代动力学相互作用。

2、利巴韦林

体外数据表明利巴韦林可减少3TC、司他夫定和齐多夫定的磷酸化。然而，利巴韦林和3TC（n=18）、司他夫定（n=10）或齐多夫定（n=6）联用作为HIV-1/HCV共感染受试者多药治疗方案的一部分时，没有观察到药代动力学（例如，血浆浓度或细胞内三磷酸化活性代谢物浓度）或药效学（例如，HIV-1/HCV病毒学抑制的丧失）相互作用。

3、山梨醇（辅料）

在一项开放性、随机序列、4阶段、交叉试验中，同时给予16例健康成人受试者3TC和山梨醇溶液。每例受试者接受300mg3Tc口服溶液单次单独给药，或者接受其与单剂量3.2g、10.2g或13.4g山梨糖醇的混合溶液。3TC与山梨醇联合给药导致以下参数呈剂量依赖性降低：拉米夫定的AUC_（0-24）降低20％、39％和44％，AUC_（∞）降低14％、32％和36％，Cmax降低28％、52％和55％。

4、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑

在一项单中心、开放性、随机、交叉试验中，对14例HIV-1阳性受试者联合给予3TC和TMP/SMX。交叉设计中，每例受试者接受单剂量300mg3TC和TMP160mg/SMX800mg，每日一次，治疗5天，在第5剂量同时给予3TC300mg。TMP/SMX联用3TC导致3TCAUC∞增加43％±23％（平均值±SD），3TC的口服清除率减少29％±13％，3TC的肾脏清除率减少30％±36％。与3TC联用时，TMP和SMX的药代动力学特性没有改变。关于较高剂量的TMP/SMX（例如用于治疗PCP的剂量）对3TC药代动力学的影响，尚无任何信息。

富马酸替诺福韦二吡呋酯

在显著高于体内观测浓度（-300倍）的浓度下，替诺福韦不抑制体外CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1。然而，观察到CYP1A底物代谢的小幅（6％）但有统计学意义的降低。体外实验和替诺福韦的已知消除途径表明，TDF与其它药物发生CYP介导的相互作用的可能性偏低。

如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。

1、依非韦伦：一些意外服用600mg每日两次的患者报告了神经系统症状增加。一例患者经历了不自主的肌肉收缩。

对EFV用药过量的治疗应包括监测生命体征和观察患者的临床状况等一般支持性治疗措施。也可使用活性炭清除未被吸收的药物。尚无依非韦伦用药过量的特效解毒剂。由于依非韦伦的蛋白结合率高，透析不太可能显著去除血液中的药物。

2、拉米夫定：尚无已知的3TC过量的特效治疗。如果发生用药过量，应监测患者，并根据需要进行标准支持性治疗，因为通过（4小时）血液透析、持续非卧床腹膜透析和自动腹膜透析去除的3TC量极少，不清楚连续血液透析是否会在3TC用药过量事件中提供临床获益。

3、富马酸替诺福韦二吡呋酯：已获得的高于治疗剂量TDF300mg的临床经验有限。

替诺福韦可通过血液透析有效去除，提取系数约为54％。单次服用300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯后，4小时血液透析大约清除了替诺福韦给药剂量的10％。

本品为依非韦伦、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的固定剂量复方制剂，具有抗HIV-1的抗病毒活性。

依非韦伦（EFV）：EFV是人免疫缺陷病毒-1型（HIV-1）的非核苷类逆转录酶抑制剂。EFV的活性主要通过非竞争性抑制HIV-1逆转录酶（RT）介导。依非韦伦对HIV-2RT和人细胞DNA聚合酶α、β、γ和δ无抑制作用。

拉米夫定（3TC）：3TC是一种合成的核苷类似物，具有抗HIV-1和HBV活性。在细胞内，拉米夫定被磷酸化为其活性5'-三磷酸代谢物拉米夫定三磷酸盐（3TC-TP）。3TC-TP的主要作用机制是在掺入核苷酸类似物后通过DNA链终止来抑制HIV-1RT。

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：TDF是腺苷一磷酸的一种无环核苷膦酸二酯类似物。TDF首先需要水解二酯，以转化为替诺福韦，随后通过细胞酶磷酸化形成替诺福韦二磷酸盐（TDF-DP）。TDF-DP通过与天然底物脱氧腺苷5'-三磷酸盐竞争并在掺入DNA后通过DNA链终止来抑制HIV-1RT和HBVRT的活性。TDF-DP是哺乳动物DNA聚合酶α、β和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。

1、遗传毒性

依非韦伦：依非韦伦在一系列的体外和体内遗传毒性试验中结果为阴性。包括在鼠伤寒沙门菌和大肠埃希菌中进行的Ames试验，在中国仓鼠卵巢细胞中进行的哺乳动物突变试验，在人外周血淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞中进行的染色体畸变试验，以及小鼠体内骨髓微核试验。

拉米夫定：拉米夫定在L5178Y小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在使用培养的人淋巴细胞进行的细胞遗传学试验中具有诱裂性。拉米夫定在Ames试验、体外细胞转化试验、大鼠微核试验、大鼠骨髓细胞遗传学试验和大鼠肝细胞程序外DNA合成试验中均不具有致突变性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg（血药浓度为HIV感染者临床推荐剂量下血药浓度的35-45倍），末见明显的遗传毒性。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：TDF在体外小鼠淋巴瘤试验中具有致突变性，在Ames试验中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，雄性小鼠给予TDF试验结果为阴性。

2、生殖毒性

依非韦伦：依非韦伦对雌性或雄性大鼠的交配或生殖力未见影响，对雄性大鼠精子无影响。雌性大鼠给予依非韦伦对其子代生殖功能无影响。雄性大鼠NOAEL200mg/kg/天和雌性大鼠NOAEL100mg/kg/天下的AUC约≤0.15倍的人临床推荐剂量下的AUC。

在食蟹猴、大鼠和兔中研究了EFV对胚胎胎仔发育的影响。妊娠食蟹猴在整个妊娠期间（妊娠第20-150天）给予EFV60mg/kg/天，母体药物暴露量AUC为人临床推荐剂量（600mg/天）下暴露量的1.3倍，胎仔脐静脉药物浓度约为母体的0.7倍。给药组20只胎仔/幼崽中有3只可见一处或多处畸形；安慰剂组未见畸形胎仔或幼崽。3只胎仔发生的畸形包括1只胎仔出现无脑和单侧无眼畸形，第2只胎仔出现小眼畸形，第3只胎仔出现腭裂。因仅有一个给药剂量，未获得本研究的未见不良反应剂量（NOAEL）。大鼠在器官生成期（妊娠第7天至第18天）或从妊娠第7天至哺乳第21天给予EFV50、100或200mg/kg/天，200mg/kg/天组胎仔再吸收发生率增加，100mg/kg/天组早期新生幼仔死亡率增加，NOAEL50mg/kg/天的AUC是人临床推荐剂量下AUC的0.1倍。哺乳期第10天乳汁中的药物浓度约为母体血浆浓度的8倍。妊娠兔在器官生成期（妊娠第6天至第18天）给予EFV25、50和75mg/kg/天，未见胚胎致死性或致畸性。NOAEL75mg/kg/天的AUC是人推荐临床剂量下AUC的0.4倍。

拉米夫定：大鼠经口给予3TC高达4000mg/kg/天，血浆药物浓度是人的47-70倍，未见对生育力的影响，对子代的存活、生长和至离乳发育也均未见影响。在器官生成期，妊娠大鼠经口给予拉米夫定90、600和4000mg/kg/天，妊娠兔经口给予拉米夫定90、300和1000mg/kg/天，Cmax约为人推荐剂量下暴露量的35倍，均未见明显致畸作用。当兔血药浓度与人推荐剂量下暴露量相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人推荐剂量下暴露量的35倍时，未见此类现象发生。对妊娠大鼠的研究结果显示，拉米夫定可以穿过胎盘进入胎仔体内。围产期大鼠经口给予拉米夫定180、900和4000mg/kg/天，子代的存活、生长、发育和生殖能力均未见明显影响。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：雄性大鼠交配前28天直至交配期间，雌性大鼠从交配前15天直至妊娠第7天，给予相当于人体剂量10倍的TDF（以体表面积计），未见对生育力、交配行为或早期胚胎发育的影响。然而，雌性大鼠的发情周期发生改变。在器官生成期，妊娠大鼠经口给予TDF50、150和450mg/kg/天，妊娠兔经口给予TDF30、100和300mg/kg/天（以体表面积计，剂量分别高达人推荐剂量下的14和19倍），均未见对胎仔的毒性。围产期大鼠经口给予TDF高达600mg/kg/天（以AUC计，约为人推荐临床剂量AUC的2.7倍），未见对子代的不良影响。

3、致癌性

依非韦伦：在小鼠和大鼠中进行了依非韦伦长期致癌性研究。小鼠给药剂量为25、75、150或300mg/kg/天，持续2年。雌性动物肝细胞腺瘤和癌和肺泡/细支气管腺瘤的发生率增加，高于背景数据。在雄性动物中未见肿瘤发生率增加。在本试验中，雌性动物在所有剂量下都可见肿瘤，未确定NOAEL。雄性动物NOAEL150mg/kg的AUC是人推荐临床剂量下AUC的0.9倍。在大鼠试验中，在高达100mg/kg/天的剂量下未见肿瘤发生率增加，其AUC是人推荐临床剂量下AUC的0.1倍（雄性）或0.2倍（雌性）。

拉米夫定：在小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，拉米夫定暴露量分别为人推荐剂量下暴露量的10倍和58倍时未见致癌性。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：小鼠和大鼠经口给药长期致癌性试验中，雌性小鼠暴露量为人推荐剂量下暴露量的16倍时可见肝腺瘤增加，大鼠在暴露量为人推荐剂量下暴露量的5倍时未见致癌性。

4、其他毒性

依非韦伦：当食蟹猴血浆依非韦伦的暴露量相当于人临床剂量下AUC的4-13倍时，给药组20只动物中的6只动物可见持续性惊厥。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯在大鼠、犬和猴中进行的毒理试验，暴露量≥6倍人暴露量（以AUC计）时可见骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨密度降低。骨毒性的机理尚不明确。

在4个动物种属中发现了肾毒性。以AUC计，这些动物的暴露量比人暴露量高2-20倍时，可见不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。肾功能异常，尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系尚不明确。

尚未评估食物对依非米替片（Ⅰ）的影响。

1、依非韦伦

在HIV-1感染受试者中，血药浓度达峰时间约为3至5h，并且在6至10天内达到稳态血药浓度。EFV与人血浆蛋白高度结合（约99.5至99.75％），主要是白蛋白。14C标记的EFV给药后，在尿液中回收了剂量的14％至34％（主要为代谢物），在粪便中回收了16至61％（主要为母体药物）。体外研究表明CYP3A和CYP2B6是负责EFV代谢的主要同工酶。已显示EFV诱导CYP酶，继而诱导其自身代谢。单次给药后EFV的终末半衰期为52至76h，多次给药后的终末半衰期为40至55h。

2、拉米夫定

9例HIV-1感染成人口服2mg/kg3TC每日两次后，血清3TC浓度峰（Cmax）为1.5±0.5mcg/mL（平均值±SD）。血浆浓度－时间曲线下面积（AUC）和Cmax随口服剂量成比例增加，范围为0.25-10mg/kg，12例成人患者的绝对生物利用度为150mg片剂86％±16％（平均值士SD）和口服溶液87％±13％。3TC与人血浆蛋白的结合率很低（<36％）。6例HIV-1感染成人中单次口服3TC后12h内，该剂量的5.2％±1.4％（平均值士SD）以反式亚砜代谢物的形式经尿液排出。通过活性有机阳离子分泌，大多数3TC以原形药经尿液消除，并且在大多数单剂量研究中观察到的平均消除半衰期（t_1/2）范围为5至7h，血清样本在给药后24h采集。

3、富马酸替诺福韦二吡呋酯

HIV-I感染受试者在空腹状态下单次口服300mg剂量的TDF后，在1.0±0.4h（平均值±SD）达到最大血清浓度，Cmax和AUC值分别为296±90ng/mL和2287±685ng.hr/mL。空腹患者中来自TDF的替诺福韦口服生物利用度约为25％。在体外，替诺福韦与人血浆蛋白的结合率＜0.7％，并且在0.01至25mcg/mL范围内与浓度无关。替诺福韦静脉剂量的约70％至80％以原形药在尿液中回收。替诺福韦通过肾小球过滤和活性肾小管分泌两种过程消除，肾功能正常成人的肾清除率为243±33mL/min（平均值±SD）。在口服单剂量后，替诺福韦的终末消除半衰期约为17小时。

不超过30℃保存。

JX20220124。

国药准字H20233988。

警示语：治疗后乙型肝炎急性恶化

在共感染乙型肝炎病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV-1），并且已停用依非米替片（Ⅰ）的两种成份，即拉米夫定或富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中报告了乙型肝炎重度急性恶化。密切监测这些患者的肝功能，并在适当时启动抗乙型肝炎治疗（见【注意事项】）。