依达拉奉舌下片

本品活性成份为依达拉奉。 

辅料：甘露醇，羟丙甲纤维素，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁。

本品为白色或类白色片。

本品适用于抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）所致功能障碍的进展。

30mg。

用于抑制肌萎缩侧索硬化（ALS）所致功能障碍的进展时，给药方式为每天1次舌下含服2片（60mg），通常将给药期与停药期组合的28天作为一个疗程，重复此疗程。第一疗程在连续14天给药后，停药14天；第二疗程以后在给药期的14天中给药10天，之后停药14天。

以下内容根据相关文献报道

脑梗死急性期

获得批准时：总计569例中有26例（4.57%）30件不良反应报告。主要的不良反应为肝功能障碍16件（2.81%），皮疹4件（0.70%）等。另外569例中有122例（21.4%）临床检查值有异常变化，主要为AST（GOT）升高7.71%（43/558），ALT（GPT）升高8.23％（46/559）等肝功能检查值异常。

获批后的调查（再审查结束时）：

调查结果：3882例中有431例（11.10%）发生了共709件不良反应。主要为肝损伤、肝功能异常160件（4.12%），AST（GOT）升高79件（2.04%），ALT（GPT）升高59件（1.52%），LDH升高34件（0.88%），γ-GTP升高33件（0.85%），ALP升高24件（0.62%），肾功能障碍22件（0.57%）等。

上市后临床试验：194例中有20例（10.31%）发生了共30件不良反应。主要为肝损伤、肝功能障碍5件（2.58%），失眠2件（1.03%），发热2件（1.03%）等。另外，194例中有52例（26.80%）出现临床检查值异常，主要为AST（GOT）升高17件（8.76%），ALT（GPT）升高12件（6.19%），血清尿酸升高10件（5.15%），肌酐升高9件（4.64%）等。

以儿童脑梗死患者为对象的特殊人群使用调查结果：118例中有5例（4.24%）发生了共6件不良反应。主要不良反应为肝损伤、肝功能异常4件（3.39%）。

肌萎缩侧索硬化（ALS）

日本临床试验

在总计317例病例中报告了37例（11.7%）共46件不良反应。主要不良反应为皮疹4件（1.3%）、肝功能障碍4件（1.3%）、高血压3件（0.9%）、γ-GTP升高3件（0.9%）、尿糖阳性3件（0.9%）等。

一、严重不良反应

1）急性肾功能不全（0.26%）、肾病综合征（0.02%）：可出现急性肾功能不全、肾病综合征，应密切监测肾功能，予以充分的观察。发现肾功能下降或少尿等症状时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】）。

2）重型肝炎（发生率不明）、肝功能障碍（0.24%）、黄疸（发生率不详）：可出现急性重型肝炎等严重的肝炎、伴有AST（GOT），ALT（GPT），ALP，γ-GTP，LDH，胆红素等显著升高的肝功能障碍、黄疸，应密切监测肝功能，予以充分的观察。发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】）。

3）血小板减少（0.08%）、粒细胞减少（发生率不明）：可发生血小板减少、粒细胞减少，应密切监测血液系统检查，予以充分的观察。当发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理（参见【注意事项】）。

4）弥散性血管内凝血综合征（DIC）（0.08%）：可出现弥散性血管内凝血综合征，应定期进行血液学检查。当出现疑似弥散性血管内凝血综合征的表现时，应中止给药，并进行适当的处理。

5）急性肺损伤（发生率不明）：可出现伴发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的急性肺损伤，应充分观察患者的状态，出现上述症状时，应中止给药，给予肾上腺皮质激素类药物等适当的处理。

6）横纹肌溶解（发生率不明）：可出现横纹肌溶解，应进行充分观察，当发现肌痛、乏力、CK（CPK）升高、血和尿中的肌红蛋白升高时，应中止给药，并进行适当的处理。

7）休克、过敏性反应（发生率均不明）：可出现休克、过敏性反应（荨麻疹、血压降低、呼吸困难等），应进行充分观察，当发现异常时，应中止给药，并进行适当的处理。

二、其他不良反应

1、过敏症：

0.1-5%：皮疹。

<0.1%：潮红、肿胀、疱疹、瘙痒感。

发生率不明：红斑（多形渗出性红斑等）。

2、血液

0.1-5%：红细胞减少、白细胞增多、白细胞减少、红细胞压积值减少、血红蛋白减少、血小板增加、血小板减少。

3、注射部位

<0.1%：注射部位皮疹、注射部位发红、肿胀。

4、肝脏

0.1-5%：总胆红素升高、尿胆原阳性、AST（GOT）升高、ALT（GPT）升高、LDH升高、ALP升高、γ-GTP升高。

<0.1%：胆红素尿。

5、肾脏

0.1-5%：BUN升高、血清尿酸升高、蛋白尿、血尿、肌酐升高。

<0.1%：血清尿酸降低。

发生率不明：多尿。

6、消化系统

<0.1%：恶心、呕吐。

7、其他

0.1-5%：发热、血清胆固醇升高、甘油三酯升高、血清总蛋白减少、CK（CPK）升高、CK（CPK）降低、血清钾降低、血清钾升高、尿糖阳性。

<0.1%：热感、血压升高、血清胆固醇降低、血清钙降低、头痛。

（1）本品有致肾功能障碍恶化的风险，严重肾功能障碍的患者禁用。（参见【注意事项】）

（2）对本品成份有既往过敏史的患者禁用。

1、慎重用药（以下患者应慎用本品）

（1）肾功能障碍、脱水患者。本品可致急性肾功能不全或肾功能障碍恶化。特别是在给药前BUN/CRE比值较高的患者中已有多例致命性事件的报告。

（2）感染患者。全身状态的恶化可导致急性肾功能不全或肾功能障碍恶化。

（3）肝功能障碍患者。本品有肝功能障碍恶化的风险。

（4）心脏疾病患者。本品有心脏疾病恶化的风险，并有发生肾功能障碍的风险。

（5）重度意识障碍（JapanComaScale100以上：施加刺激后仍无法唤醒）患者。该类患者已有较多发生致命性事件的报告。

（6）老年人。已有较多致命性事件的报告。

2、重要注意事项

（1）应在对本品具有充分了解和适应症治疗经验的医生指导下进行给药。

（2）在给药时应向患者或患者代理人充分说明本品的不良反应等信息。

（3）可发生急性肾功能不全或肾功能障碍恶化、严重肝功能障碍、弥散性血管内凝血（DIC），导致致命性后果。在这些病例中有同时出现肾功能障碍、肝功能障碍、血液系统障碍等危重病例的报告。

1）由于检查值的急剧恶化多见于开始给药初期，故应在给药前或开始给药后尽快进行BUN、CRE、AST（GOT）、ALT（GPT）、LDH、CK（CPK）、红细胞、血小板等肾功能、肝功能及血液学检查。在本品给药过程中也应密切监测肾功能、肝功能和血液学检查，发现检查值出现异常或少尿等时，应立即中止给药，进行适当的处理。在给药后也应继续进行充分的观察。

2）在给药前BUN/CRE比值较高等脱水状态的患者中，已有较多致命性事件的报告，在给药时应全面进行评估。

3）对于肌萎缩侧索硬化（ALS）患者，随着病情的进展，肌萎缩可能伴有血清肌酐值的降低，因此不应将单个时间点的血清肌酐值与基准值进行比较，而应确定血清肌酐值的变化过程，确认有无恶化的趋势。此外，由于BUN值可随体内含水量等因素发生变化，因此不应将单个时间点的BUN值与基准值进行比较，而应确认BUN值的变化过程，确认有无恶化的趋势。

4）对于肌萎缩患者，在给药开始前和给药期间应定期在测定血清肌酐值/BUN值的基础上增加血清胱抑素C等检查，估算肾小球滤过率和内生肌酐清除率，进行不易受肌肉量影响的肾功能评价。

5）在给药过程中出现肾功能障碍时，应立即中止给药，在有丰富治疗知识和经验的医生指导下进行适当的处置。

6）在给药过程中出现感染等并发症需要合并使用抗生素时，应慎重考虑是否可以继续给药，继续给药时应特别注意进行密切的监测。此外，给药结束后也应进行密切的监测予以充分的观察（参见【药物相互作用】）。

7）在合并感染的患者、重度意识障碍（JapanComaScale100以上）患者中有较多导致致命性事件的报告，所以在给药时应充分考虑风险和获益。

8）特别在老年人中，已有较多致命性事件的报告，应予以注意。

3、其他注意事项

（1）使用依达拉奉过程中，有再次发生脑栓塞或脑内出血的报告。

（2）在犬24小时连续静脉输注的28天给药毒性试验中，当剂量>60mg/kg/天时可见四肢活动受限、步态异常等症状以及组织病理学检查可见末梢神经和脊髓（背索）神经纤维变性。

（1）妊娠期或有妊娠可能性的女性尽量不使用本品（尚不清楚妊娠期用药的安全性）。

（2）哺乳期女性在本品用药期间应禁止哺乳（在动物试验（大鼠）中本品可通过乳汁分泌）。

尚未确定儿童用药的安全性（脑梗死急性期：使用经验少；ALS：无用药经验）。

通常，老年人的生理功能有所降低，当出现不良反应时，应中止给药，进行适当的处理。特别在老年人中已有较多致命性事件的报告，应予以注意（参见【注意事项】）。

合并用药注意事项

抗生素（头孢唑啉钠、盐酸头孢替安、哌拉西林钠等）：有致肾功能障碍恶化的风险，合并用药时应频繁进行肾功能检查予以充分的观察。（参见“【注意事项】的2、重要的基本注意事项”）。机制尚不明确，但由于本品主要经肾脏排泄，所以与肾排泄型抗生素联合用药时，有增加肾脏负担的可能性。

CYP酶抑制剂、UGTs、主要转运体等对依达拉奉的药代动力学无显著影响。体外研究表明，在临床治疗剂量下，依达拉奉及其代谢产物对细胞色素P450酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）、UGT1A1、UGT2B7、转运体（P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2）无显著抑制作用。依达拉奉及其代谢产物对CYP1A2、CYP2B6、CYP3A4无显著诱导作用。

尚不明确。 

依达拉奉治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的作用机制尚不明确。

1、遗传毒性

依达拉奉Ames试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠于交配前至交配期、雌性大鼠于交配前至妊娠第7天静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，未见对生育力的影响，但是高剂量组大鼠可见动情周期延长、交配率降低。生殖功能的无影响剂量为20mg/kg，按体表面积（mg/m²）计算，相当于人推荐剂量（RHD）60mg的3倍。

妊娠大鼠于器官发生期静脉注射给予依达拉奉3、30、300mg/kg，各剂量均可使胎仔体重降低，高剂量组可见母体毒性、子代体重降低，未见对子代生殖功能的影响。未确定胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量。按mg/m²计算，低剂量3mg/kg低于RHD60mg。

妊娠兔于器官发生期静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，高剂量组可见与母体毒性相关的胚胎/胎仔死亡。按mg/m²计算，胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量20mg/kg约相当于RHD的6倍。

在两项试验中，妊娠大鼠于妊娠第17天至哺乳期静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg，评估对子代的影响。第一项试验中，高剂量时观察到子代死亡，高、中剂量时活动增加。第二项试验中，高剂量时组可见死产、子代死亡率增加，身体发育（阴道张开）迟缓。两项试验中，均未见对子代生殖功能的影响，高、中剂量组可见明显母体毒性。按mg/m²计算，发育毒性的无影响剂量3mg/kg/天低于RHD。

3、致癌性

依达拉奉的致癌性尚未进行充分评价。

1、吸收

单次、多次舌下含服依达拉奉舌下片30mg、60mg后，约1.00-1.25h达到Cmax。

2、分布

依达拉奉（5μM及10μM）的人血清蛋白和人血清白蛋白的结合率分别为92%和89-91%（体外）。

3、消除

单次、多次舌下含服依达拉奉舌下片30mg、60mg后，消除半衰期约为3.14-3.90h。

4、代谢

健康成年男性和健康老年人血浆中的主要代谢产物为硫酸盐结合物，也可检测出葡萄糖醛酸结合物。此外，尿液中的主要代谢产物为葡萄糖醛酸结合物，也可见硫酸盐结合物。

5、排泄

向健康成年男性和健康老年人以每日2次连续2天静脉内给药时（0.5mg/kg/30分钟×2次/天），在各次给药后12小时内经尿液排泄的原型药物为0.7-0.9%，代谢产物为71.0-79.9%。

6、特殊人群

（1）老年人

未发现年龄影响依达拉奉的药代动力学。

（2）性别

未发现性别影响依达拉奉的药代动力学。

（3）人种/种族

依达拉奉在日本人群与高加索人群中的Cmax、AUC未出现显著差异。

7、肾功能损伤

与肾功能正常的受试者相比，轻度肾损伤受试者（eGFR60-89mL/min/1.73m²）单次静脉注射依达拉奉30mg（推荐剂量的一半）超过60min后，依达拉奉的平均Cmax和AUC_0-∞分别为1.15倍和1.20倍，中度肾损伤受试者（eGFR30-59mL/min/1.73m²）分别为1.25倍和1.29倍。依达拉奉在轻度、中度肾损伤受试者中的暴露量变化不具有显著的临床意义，因此无需进行剂量调整。

未研究重度肾功能损伤对依达拉奉暴露量的影响。

8、肝功能损伤

与肝功能正常的受试者相比，轻度肝损伤受试者（Child-Pughscore5或6）单次静脉注射依达拉奉30mg（推荐剂量的一半）超过60min后，依达拉奉的平均Cmax和AUC_0-∞分别为1.20和1.07倍，中度肝损伤受试者（Child-Pughscore7-9）分别为1.24倍和1.14倍，重度肝损伤受试者（Child-Pughscore10-14）分别为1.20倍和1.19倍。依达拉奉在轻度、中度、重度肝损伤受试者中的暴露量变化不具有显著的临床意义，因此无需进行剂量调整。

密封，在2-8℃保存。

YBH10452022。

国药准字H20220019。