盐酸特泊替尼片

本品的活性成份为盐酸特泊替尼。

辅料：甘露醇、胶态二氧化硅、交联聚维酮、硬脂酸镁、微晶纤维素、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为粉白色椭圆形薄膜衣片，双凸面，一面有“M”字样，另外一面为素面。除去包衣后显类白色。

本品用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

225mg（按C₂₉H₂₈N₆O₂计）。

1、METex14跳跃突变患者选择

使用本品治疗前，必须使用充分验证的检测方法（液体活检或肿瘤组织活检）确认METex14跳跃突变。建议仅对无法获得肿瘤活检的患者，检测血浆标本中是否存在MET基因外显子14跳跃突变。如果血浆样本中未检测到突变，则重新评价使用活检进行肿瘤组织检测的可行性。

2、推荐剂量

特泊替尼的推荐剂量为450mg（2片），每日一次，与食物同服。直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

告知患者每天在大致相同的时间服用本品，应整片吞服。请勿咀嚼、压碎或掰开片剂。

如果距离下一次服药不足8小时，建议患者不要补服漏服剂量。

如果在服用一剂本品后发生呕吐，建议患者在计划时间进行下一次服药。

3、针对不良反应的剂量调整

为管理不良反应，推荐将剂量水平下调至225mg（1片）口服给药，每日一次。对于无法耐受225mg每日一次口服给药的患者，应永久停用本品。

4、肾功能不全

对于轻度或中度肾功能不全患者（肌酐清除率为30-89mL/min），不建议调整剂量（见【药代动力学】）。尚未确定本品在重度肾功能不全患者（肌酐清除率低于30mL/min）中的推荐剂量。

5、肝功能不全

对于轻度（ChildPughA级）或中度（ChildPughB级）肝功能不全患者，不建议调整剂量（见【药代动力学】）。尚未确定本品在重度肝功能不全患者（ChildPughC级）中的推荐剂量。

6、老年患者

年龄在65岁及以上的患者无需进行剂量调整（见【药代动力学】）。

7、儿童患者

尚未确定特泊替尼在18岁以下儿童及青少年患者中的安全性和有效性。

一、安全性特征总结

在目标适应症的推荐剂量下，≥20%的特泊替尼暴露患者（N=313）发生的最常见不良反应为水肿（81.5%的患者），主要为外周水肿（72.5%）、低白蛋白血症（32.9%）、恶心（31.0%）、肌酐升高（29.1%）和腹泻（28.8%）。

在≥1%的患者中发生的最常见严重不良反应为外周水肿（3.2%）、全身性水肿（1.9%）和ILD（1.0%）。

24.9%的患者因不良事件永久停止治疗。导致≥1%患者永久停药的最常见不良反应为外周水肿（5.4%）、水肿（1.3%）、生殖器水肿（1.0%）和ILD（1.0%）。

52.7%的患者因不良事件暂时停止治疗。导致≥2%的患者暂时停药的最常见不良反应为外周水肿（19.8%）、肌酐升高（5.8%）、全身性水肿（4.8%）、水肿（3.8%）、ALT升高（2.9%）、恶心（3.2%）和淀粉酶升高（1.6%）。

36.1%的患者因不良事件减量。导致≥2%的患者减量的最常见不良反应为外周水肿（15.7%）、肌酐升高（2.9%）、全身性水肿（3.2%）和水肿（2.6%）。

二、不良反应列表

以下列表中描述的不良反应反映了5项开放性研究的506例各种实体瘤患者的特泊替尼暴露量，其中患者接受了特泊替尼450mg每日一次单药治疗。

不良反应的发生频率基于313例按目标适应症的推荐剂量接受特泊替尼治疗的患者中确定的全因不良事件发生频率，实验室参数变化的发生频率基于相对于基线至少恶化1级和变化至≥3级。中位治疗持续时间为7.5个月（范围为0-72月）。

列出的发生频率可能无法完全归因于特泊替尼单药治疗，可能包含基础疾病或其他合并用药的影响。

根据不良事件通用术语标准（CTCAE）评估不良反应的严重程度，定义1级=轻度，2级=中度，3级=重度，4级=危及生命，5级=死亡。

以下定义适用于下文使用的发生频率术语：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；偶见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；发生频率不详（根据现有数据无法估计）。

携带METex14跳跃突变的NSCLC患者的不良反应（VISION）

1、代谢及营养类疾病：十分常见白蛋白降低。

2、心脏器官疾病：常见QT间期延长。

3、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见ILD样反应。

4、胃肠系统疾病：十分常见恶心、腹泻、淀粉酶升高、脂肪酶升高、呕吐。

5、肝胆系统疾病：十分常见碱性磷酸酶（ALP）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

6、肾脏及泌尿系统疾病：非常常见肌酐升高。

7、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见水肿。

三、特定的不良反应

1、间质性肺疾病

8例患者（2.7%）报告了间质性肺疾病（ILD）或ILD样反应，其中包括1例≥3级病例；4例患者（1.4%）发生了严重病例，其中1例为致死性病例。5例患者永久停止治疗，3例患者暂时停止治疗。至ILD发生的中位时间为9.4周。临床建议见【用法用量】和【警告和注意事项】。

2、肝酶升高

1例患者因ALT和/或AST升高永久停药，很少出现特泊替尼暂时停药（3.2%）或剂量降低（0.3%），1例患者（0.3%）发生致死性急性肝功能衰竭不良反应。至首次发生研究者报告为不良事件的任何级别ALT和/或AST升高的中位时间为9.1周，至消退的中位时间为3.6周。86%的患者从所有事件中恢复。临床建议见【用法用量】和【警告和注意事项】。

在临床研究中，ALP升高主要为非重度、非严重和无症状性升高。ALP升高未导致任何剂量下调、暂时停药或永久停药。观察到的ALP升高与胆汁淤积无关。研究者报告首次发生任何级别ALP升高不良事件的中位时间为9.1周，至消退的中位时间为9.1周。80%的患者从所有事件中恢复。

3、水肿

最常报告的事件为外周水肿（72.5%的患者），其次为水肿（8.3%）和全身性水肿（6.7%）。至发生任何级别水肿的中位时间为9.1周，至恢复的中位时间为71周。39.2%的患者从所有事件中恢复。8%的患者发生了导致治疗永久停止的水肿事件，其中5.4%的患者发生外周水肿。水肿导致28.4%的患者暂时停止治疗，27.1%的患者降低剂量。最常见外周水肿导致暂时停止治疗和降低剂量（分别为19.8%和15.7%）。全身性水肿事件导致3.2%的患者降低剂量，4.8%的患者暂时停止治疗，0.6%的患者永久停止治疗。

4、肌酐升高

肌酐升高导致2例患者（0.6%）永久停止治疗，5.8%的患者暂时停止治疗，2.9%的患者降低剂量。至发生研究者报告为不良事件的肌酐升高的中位时间为3.4周，至消退的中位时间为9.1周。78%的患者从所有事件中恢复。观察到的肌酐升高主要是由肾小管分泌受到抑制所致（见【警告和注意事项】）。

5、低白蛋白血症

低白蛋白血症似乎长期存在，但未导致治疗永久停止。少见减剂量（1.6%）和暂时停药（1.9%）。至发生研究者报告为不良事件的任何级别低白蛋白血症的中位时间为9.4周；至恢复的中位时间为28.9周。48%的患者从所有事件中恢复。

6、淀粉酶或脂肪酶升高

研究者报告为不良事件的淀粉酶或脂肪酶升高无症状，且与胰腺炎无关。3.2%的患者暂时停止治疗，未发生永久停止治疗或降低剂量。至发生任何级别脂肪酶/淀粉酶升高的中位时间为15周，至缓解的中位时间为6.1周。83%的患者从所有事件中恢复。

7、QTc间期延长

在8例患者（2.6%）中观察到QTcF延长至>500ms，在19例患者（6.1%）中观察到QTcF较基线延长至少60ms（见【警告和注意事项】）。结果为孤立性且无症状；临床意义不详。

对本品活性成分或其他成份过敏者禁用。（见【成份】）。

警告和注意事项：

1、间质性肺疾病/肺部炎症

间质性肺疾病（ILD）或ILD样不良反应，包括肺部炎症，在以推荐给药方案接受特泊替尼单药治疗的患者中，曾被报告过，并且可能致死（参见【不良反应】）。

应监测患者是否出现提示ILD样反应的肺部症状。应暂停特泊替尼给药，并及时检查患者是否存在间质性肺疾病的替代诊断或具体病因。如果确诊间质性肺疾病，必须永久停用特泊替尼并对患者进行适当治疗（临床建议见【用法用量】）。

2、肝酶监测

在以推荐给药方案接受特泊替尼单药治疗的患者中，出现过ALT和/或AST升高的报告，包括一例致死性肝衰竭的报告（见【不良反应】）。

应在开始特泊替尼治疗前监测肝酶（ALT和AST）和胆红素，此后根据临床指征进行监测。如果发生3级或以上升高（ALT和/或AST＞5倍ULN），建议调整剂量或停药（见【用法用量】）。

3、QTc间期延长

报告QTc间期延长的患者人数有限（见【不良反应】）。对于存在QTc间期延长风险的患者，包括已知电解质紊乱或已知合并用药具有QTc间期延长作用的患者，建议在有临床指征（例如ECG、电解质）时进行监测。

4、胚胎-胎儿毒性

妊娠女性接受特泊替尼给药可能会对胎儿造成伤害（见【妊娠、哺乳和生育力】）。

建议有生育能力的女性在开始本品治疗前进行妊娠试验。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。

有生育能力的女性和女性伴侣有生育能力的男性患者，应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。

5、与其他药品的相互作用

本品应避免与强效CYP和P-gp诱导剂或双重强效CYP3A和P-gp抑制剂合并用药（参见【药物相互作用】）。

6、实验室检查结果解读

体外研究表明，特泊替尼或其主要代谢产物可抑制肾小管转运蛋白有机阳离子转运蛋白（OCT）2和多药及毒素外排转运蛋白（MATE）1和2（见【药代动力学】）。肌酐是这些转运蛋白的底物，观察到的肌酐升高（见【不良反应】）可能是肾小管主动分泌受到抑制所致，而非肾损伤的结果。鉴于该效应，应谨慎解读依赖于血清肌酐（肌酐清除率或肾小球滤过率估计值）的肾功能估计值。如果治疗期间血肌酐升高，建议进一步评估肾功能，以排除肾功能损害。

7、乳糖成分

本品含有乳糖。患有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕见遗传性疾病的患者不得使用本品。

1、避孕

建议有生育能力的女性在开始特泊替尼治疗前接受妊娠试验检查。

有生育能力的女性应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少1周内采取有效的避孕措施。使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少1周内加用一种屏障避孕法（见【药物相互作用】）。

有生育能力女性伴侣的男性患者应在特泊替尼治疗期间和末次给药后至少1周内使用屏障避孕法。

2、妊娠

尚无妊娠女性使用特泊替尼的临床数据。

动物研究显示本品有致畸性（见【药理毒理】）。基于特泊替尼的作用机制和动物研究结果可知妊娠女性接受给药会对胎儿造成伤害。

妊娠期间不应使用特泊替尼，除非认为患者的临床病症需要接受特泊替尼治疗且获益大于风险。应告知有生育能力的女性患者或有生育能力女性伴侣的男性患者对胎儿的潜在风险。

3、哺乳

尚无关于特泊替尼或其代谢产物分泌至人乳汁中或其对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。本品治疗期间和末次给药后至少1周内应停止哺乳。

4、生育力

尚未获得特泊替尼对生育力影响方面的人体数据。在犬重复给药毒性研究中，未观察到雄性或雌性生殖器官发生形态学变化（见【药理毒理】）。

尚未确定特泊替尼在儿童及青少年患者中的安全性和有效性。

在VISION研究中，313例METex14跳跃突变的患者接受了450mg特泊替尼每日一次治疗，其中79%的患者年龄在65岁或以上，8%的患者年龄在85岁或以上。在65岁或以上患者与较年轻患者之间未观察到具有临床意义的安全性或有效性差异。

一、其他药物对特泊替尼的影响

1、CYP和P-gp诱导剂

特泊替尼为P-糖蛋白（P-gp）的底物（见第【临床药理】）。强效P-gp诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。强效CYP诱导剂也可能会降低特泊替尼的暴露量。应避免与强效CYP和P-gp诱导剂（例如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草）合并用药。

2、双重强效CYP3A和P-gp抑制剂以及P-gp抑制剂

强效CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂对本品的影响尚未开展临床研究。然而，代谢和体外数据表明，与强效CYP3A抑制剂和P-gp抑制剂类药物合并用药可能会增加特泊替尼的暴露量，从而可能增加特泊替尼不良反应的发生率和严重程度。本品应避免与双重强效CYP3A和P-gp抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦）合并用药。同样，对于不属于强效CYP3A抑制剂的P-gp抑制剂（例如奎尼丁、维拉帕米），不能排除特泊替尼的暴露量增加。因此，在合并用药情况下，建议谨慎并监测不良反应。

3、降酸剂

在餐后状态下与奥美拉唑合并用药未对特泊替尼450mg单次给药及其代谢产物的药代动力学特征产生临床相关影响（特泊替尼AUCinf的几何均值比为110%（90%CI：102；119），Cmax为104%（90%CI：93；117）；观察到对代谢产物的影响相似）。

二、特泊替尼对其他药物的影响

1、P-gp底物

特泊替尼是P-gp的抑制剂。特泊替尼450mg口服给药，每日一次，连服8天，使得敏感P-gp底物达比加群酯的AUC增加约50%，Cmax增加约40%。如果合并用药，可能需要调整达比加群酯的剂量。与本品合并用药期间，建议谨慎并监测具有窄治疗指数的其他P-gp依赖性物质（例如地高辛、阿利吉仑、依维莫司、西罗莫司）的不良反应。

2、BCRP底物

特泊替尼可抑制乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物的体外转运（参见第5.2节）。建议在与本品合并用药期间监测敏感BCRP底物（例如瑞舒伐他汀、甲氨蝶呤、托泊替康）的不良反应。

3、OCT和MATE的底物

基于体外数据，特泊替尼或其代谢产物可能会改变转运蛋白OCT1和2以及MATE1和2底物的暴露量。这些转运蛋白底物的最具临床相关性的示例为二甲双胍。建议在与本品合并用药期间监测二甲双胍的临床效应。

4、CYP3A4底物

450mg特泊替尼每日一次多次口服给药未对敏感CYP3A4底物咪达唑仑的药代动力学产生临床相关影响。

5、激素避孕药

目前尚不清楚特泊替尼是否会降低全身作用激素避孕药的有效性。因此，使用全身作用激素避孕药的女性应在本品治疗期间和末次给药后至少1周内加用一种屏障避孕法（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

已在最高达1261mg的剂量下对特泊替尼进行了研究。尚未确定用药过量的症状。对于特泊替尼用药过量尚无特效治疗。如果发生用药过量，应暂停特泊替尼给药，并开始对症治疗。

特泊替尼是靶向MET的激酶抑制剂，包括外显子14跳跃突变的MET变异。特泊替尼抑制肝细胞生长因子（HGF）依赖性或非依赖性的MET磷酸化并抑制MET依赖性的下游信号通路。特泊替尼在临床浓度下可抑制褪黑素2型受体和咪唑啉1型受体。

特泊替尼体外可抑制肿瘤细胞的增殖和非锚定生长以及MET依赖性肿瘤细胞迁移。在移植MET致癌活化（包括METex14跳跃突变）肿瘤细胞系的小鼠中，特泊替尼可抑制肿瘤生长，持续抑制MET磷酸化，在某些模型中可减少肿瘤转移。

1、遗传毒性：

特泊替尼及其主要循环代谢物的Ames试验和小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。特泊替尼大鼠体内微核试验结果为阴性。

2、生殖毒性：

特泊替尼尚未开展生育力试验。犬重复给药毒性研究中未观察到雄性或雌性生殖器官的形态学变化。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期每天经口给予盐酸特泊替尼水合物0.5、5、25、50、150和450mg/kg/天。450mg/kg剂量下（约为临床剂量450mg下人暴露量的0.75倍）可见严重的母体毒性。150mg/kg剂量下（以AUC计，约为临床剂量450mg下人暴露量的0.5倍）可见母体动物流产和死亡，平均胎仔体重降低。≥5mg/kg/天剂量下（以AUC计，约为临床剂量450mg下人暴露量的0.003倍），可见胎仔骨骼畸形剂量依赖性增加，包括前后爪旋转不良伴随肩胛骨畸形以及锁骨、跟骨和/或距骨错位；5mg/kg剂量还可见脊柱裂的发生。

3、致癌性：

特泊替尼尚未进行致癌性试验。

1、吸收

450mg特泊替尼餐后单次给药的绝对生物利用度为71.6%（几何均值），至Cmax的中位时间为8小时（范围：6-12小时）。

进食（标准高脂肪、高热量早餐）使特泊替尼的AUC增加约1.6倍，Cmax增加2倍。

2、分布

在人血浆中，特泊替尼与蛋白质高度结合（98%）。静脉注射示踪剂量后，特泊替尼的平均分布容积（Vz）（几何均值和geoCV%）为574L（14.4%）。

体外研究表明，特泊替尼是P-糖蛋白（P-gp）的底物。虽然预计P-gp抑制剂不会使特泊替尼的暴露量发生有临床意义的改变，但强效P-gp诱导剂可能会降低特泊替尼的暴露量。

3、生物转化

代谢不是特泊替尼的主要消除途径。没有代谢途径占特泊替尼消除的25%以上。仅鉴定出一种主要循环血浆代谢产物。主要循环代谢产物对特泊替尼在人体中的总体有效性仅有轻微贡献。

4、消除

单次静脉给药后，观察到总全身清除率（几何均值和geoCV%）为12.8L/h。

特泊替尼主要经粪便排泄（约为放射性总回收的85%），尿液排泄是次要排泄途径。单次口服450mg特泊替尼放射性标记剂量后，粪便和尿液中的原形特泊替尼分别占总放射性的45%和7%。主要循环代谢产物仅占粪便中总放射性的约3%。

特泊替尼的有效半衰期约为32h。450mg特泊替尼每日多次给药后，Cmax和AUC_0-24h的中位蓄积分别为2.5倍和3.3倍。

5、剂量和时间依赖性

在高达450mg的有临床意义剂量范围内，特泊替尼暴露量增幅与剂量成比例。特泊替尼的药代动力学未随时间发生变化。

密闭，不超过30℃保存。

JX20230131。

国药准字HJ20230132。