司替戊醇干混悬剂

本品活性成份为司替戊醇。 

辅料：聚维酮、羧甲淀粉钠、羟乙纤维素、羧甲纤维素钠、无水葡萄糖、阿司帕坦、赤藓红、二氧化钛、杂果粉末香精。

本品为白色至淡粉色颗粒或粉末，气芳香。

本品与氯巴占和丙戊酸盐联合使用，用于婴儿严重肌阵挛性癫痫（SMEI，Dravet 综合征）患者癫痫发作时，氯巴占和丙戊酸盐无法充分控制的难治性全身强直阵挛发作的添加治疗。

（1）250mg；（2）500mg。

婴幼儿应在治疗癫痫经验丰富的儿科专家或儿科神经医生的指导及监督下使用。

一、使用剂量

司替戊醇给药剂量应依据体重（mg/kg）确定，每日剂量分2-3次服用。

开始使用司替戊醇辅助治疗时，应逐渐增加剂量，以达到与氯巴占和丙戊酸盐联合给药的50mg/kg/日的推荐剂量。

司替戊醇的使用剂量递增应逐步递增，起始剂量为20mg/kg/日，持续给药1周后，调整剂量为30mg/kg/日，持续给药1周后，再次依据患者年龄调整剂量：

-6岁以下儿童第3周给药剂量应增加20mg/kg/日，从而在3周内达到50mg/kg/日的推荐剂量；

-6至12岁以下儿童每周给药剂量应增加10mg/kg/日，从而在4周内达到50mg/kg/日的推荐剂量；

-12岁及以上的儿童和青少年每周给药剂量应增加5mg/kg/日，直至根据临床判断达到最佳剂量。

基于现有的临床研究结果，50mg/kg/日的推荐剂量是关键研究中的唯一评估剂量。

司替戊醇必须与食物同服，因为它在酸性环境中会迅速降解（例如在空腹时暴露于胃酸）。

司替戊醇不应与牛奶或乳制品（酸奶、软奶油奶酪等）、碳酸饮料、果汁或含有咖啡因或茶碱的食物和饮料一起服用。

3岁以下儿童

司替戊醇关键性的临床评估主要在患有DRAVET综合征的3岁及以上儿童中进行。3岁以下患有DRAVET综合征的儿童使用司替戊醇时，应依据患者情况充分考虑患者个体潜在的临床受益与风险。在这些年纪较小的患者群体中，应确诊患者患有DRAVET综合征后方可使用司替戊醇联合治疗。因12个月以下患者中使用本品数据有限，此类患者应在医生的监护下使用本品。

18岁以上患者

尚未在此类人群中收集足够数据以确认本品的有效性。使用本品过程中如有疗效，应继续使用本品治疗。

二、与司替戊醇联合使用的其他抗癫痫药物的剂量调整

尽管缺乏关于潜在药物相互作用的全面药理学数据，但根据临床经验，提供了以下有关修改与司替戊醇联合给药的其他抗癫痫药物的剂量和给药方案的建议。

1、氯巴占

在关键性研究中，当开始使用司替戊醇时，氯巴占的日剂量为0.5mg/kg/日，通常分次给药，每日两次。如果出现不良反应或氯巴占过量的临床体征（即幼儿嗜睡、张力减退和易怒），每日剂量每周减少25%。据报道，在患有Dravet综合征的儿童中，与司替戊醇联合给药时，氯巴占的血浆浓度分别增加了约2到3倍，去甲氯巴占的血浆浓度增加了5倍。

2、丙戊酸

司替戊醇和丙戊酸盐之间代谢相互作用的可能性被认为是适度的，因此，除临床安全原因外，当添加司替戊醇时，不需要改变丙戊酸盐的剂量。在出现食欲不振、体重减轻等胃肠道不良反应的关键研究中，丙戊酸盐的每日剂量每周减少约30%。

实验室异常发现

如果血细胞计数或肝功能检查结果异常，则需要根据个体患者的情况，并考虑临床获益和风险，做出继续使用或调整司替戊醇剂量以及调整氯巴占和丙戊酸盐剂量的临床决定。

剂型影响

干混悬制剂的Cmax略高于胶囊剂，因此两制剂并不是生物等效的。如果需要更换制剂，建议在临床监督下进行，以防出现耐受性问题。

肾脏及肝脏损伤

不建议肝和/或肾功能损伤患者服用司替戊醇。

三、使用方法：

口服：将粉末溶解在水中，混合后立即服用。关于司替戊醇与食物的相互作用，详见【药物相互作用】。

本品最常见的不良反应（超过1/10的病人）是食欲不振、体重下降、失眠、倦怠、共济失调、张力减退、肌张力障碍。

不良反应一览表

常见不良反应如下：很常见（≥1/10），常见（≥1/100-＜1/10），不常见（≥1/1000-＜1/100），罕见（≥1/10000-＜1/1000），非常罕见（＜1/10000），未知（没有有效的数据进行统计）。在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序呈现。

1、血液和淋巴系统疾病：常见中性粒细胞减少症；罕见血小板减少症。

2、代谢和营养障碍：很常见厌食、食欲下降、体重降低。

3、精神疾病：很常见失眠。常见攻击性、易怒、行为障碍、对抗行为、过度兴奋、睡眠障碍。

4、神经系统疾病：很常见嗜睡、共济失调、肌张力减退、肌张力障碍。常见肌肉运动过度。

5、眼病：不常见复视。

6、胃肠道疾病：常见呕吐、恶心。

7、皮肤和皮下组织疾病：不常见光敏性、皮疹、皮肤过敏、荨麻疹。

8、一般疾病及给药部位情况：不常见疲劳。

9、实验室检查：常见γGT升高；罕见肝功能异常。

上述不良反应通常是由于其他抗惊厥药物的血浆水平升高导致，并且当药物的剂量减少时可能会消退。

1、对司替戊醇或本品中任何辅料成份有过敏反应者禁用；

2、有谵妄发作病史者禁用。

1、卡巴咪嗪、苯妥英和苯巴比妥

使用本品联合治疗Dravet综合征时，以上三种药品不应与司替戊醇联用。氯巴占和/或丙戊酸盐的日剂量应根据司替戊醇治疗期间出现的副作用相应减少（参见【用法用量】）。

2、儿童成长速度

司替戊醇与丙戊酸联合治疗时会发生胃肠道（厌食、食欲不振、恶心、呕吐）不良反应，在这种联合治疗的情况下应该格外关注儿童的成长速度。

3、血细胞计数

中性粒细胞减少可能与司替戊醇、氯巴占和丙戊酸的服用有关。应该在司替戊醇开始服用前进行血细胞的计数。除非有其他的临床状况，否则应每6个月进行一次血细胞计数。

4、肝功能

应在开始使用司替戊醇治疗之前对肝功能进行评估。除非另有临床指征，否则应每6个月检查一次肝功能。

5、肝/肾功能受损

肝或肾功能受损患者具体临床数据缺乏，不建议将司替戊醇用于肝和/或肾功能受损患者（参见【用法用量】）。

6、CYP酶抑制剂

司替戊醇是CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6酶的抑制剂，使用本品后可能会显著增加这些酶的代谢底物的血浆浓度并增加不良反应的风险。体外研究表明司替戊醇I相代谢由CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4以及其他可能的酶催化。司替戊醇与抑制或诱导以上一种或多种代谢酶的其他物质联合使用时慎用。

7、儿科人群

临床关键临床研究不包括3岁以下儿童。因此，建议6个月至3岁之间的儿童在接受本品治疗期间密切监测身体状况。

本品含有阿斯巴甜（含苯丙氨酸）。尚无12周以下婴儿使用阿斯巴甜的相关信息，苯丙酮尿症患者使用时风险增加。因为本品含有葡萄糖，患有罕见的葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不建议使用本品。由于香精中含有少量山梨糖醇，有遗传性果糖不耐受问题的患者不建议使用本品。

本品每袋含有少于1mmol钠（23毫克），基本“无钠”。

8、对使用机械及驾车的影响

因为司替戊醇可能导致头晕和共济失调，因此对患者驾驶和使用机器的能力有重大影响。应建议患者在获得足够的经验来判断司替戊醇是否会对他们的能力产生不利影响之前不要驾驶或使用机器（参见【不良反应】）。

1、妊娠妇女

（1）与癫痫及一般抗癫痫药物相关的风险

有证据表明，患有癫痫的妇女后代畸形的发生率比在一般人群中高出2-3倍，一般人群发生率为3%。尽管癫痫也可以导致畸形，但是更多的有效数据表明这种畸形发生率的增加并逐渐扩大是由于治疗引起的。在接受治疗的人群中，多疗法会导致畸形风险增加。

但是，在怀孕期间有效的抗癫痫治疗是不应该被中断的，因为疾病的加剧会对母亲及胎儿有害。

（2）与司替戊醇相关的风险

暂无妊娠患者暴露于司替戊醇的数据。动物研究未表明在非母体毒性剂量下司替戊醇对妊娠、胎儿发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响（参见【药理毒理】）。考虑到本品适应症，妊娠和育龄妇女一般不使用本品。妊娠妇女需要根据个体患者本身疾病情况，同时评估潜在的临床益处和风险后方可使用。育龄期妇女使用本品时应慎重，并建议采取有效的避孕方法。

2、哺乳

尚无本品经母乳排泄的人体研究，非临床试验结果表明：司替戊醇可以自由地从山羊的血浆中进入乳汁，不建议使用本品治疗期间进行母乳喂养。如果使用司替戊醇治疗期间继续哺乳，应仔细观察婴儿的潜在不良反应。

3、生育能力

在动物研究中没有观察到对生殖能力有影响（参见【药理毒理】）。暂无相关临床试验数据，对人类的潜在风险未知。

参见【适应症】和【用法用量】项。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

1、影响司替戊醇的潜在药物相互作用

其他抗癫痫药物对司替戊醇药代动力学的影响尚未确定。

大环内酯类和唑类抗真菌药物是CYP3A4的抑制剂和相同酶的底物，它们与司替戊醇药物相互作用尚不清楚。

体外研究表明司替戊醇Ⅰ相代谢由CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4以及其他可能的酶催化。司替戊醇与抑制或诱导以上一种或多种代谢酶的其他物质联合使用时慎用。

2、司替戊醇对CYP450酶的影响

大多药物相互作用已在体外研究和临床试验中部分证实。联合使用司替戊醇、丙戊酸盐和氯巴占后血浆药物稳态浓度升高在成人和儿童中相似，但个体间差异显著。

在治疗浓度下，司替戊醇显著抑制几种CYP450同工酶，如：CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。因此，司替戊醇与经CYP450同工酶代谢的药物联合使用时，可能导致这些药物的全身浓度水平增加，从而导致药理作用增强和不良反应增加。

如果临床上需要将司替戊醇与经CYP2C19（如西酞普兰、奥美拉唑）或CYP3A4（如HIV蛋白酶抑制剂、阿司咪唑和氯苯那敏等抗组胺药、钙通道阻滞剂、他汀类药物、口服避孕药、可待因等）代谢的药物联合使用时，可能引起不良反应的风险增加（请参见本节有关抗癫痫药物）。建议监测血浆浓度或不良反应。必要时进行调整剂量。

由于严重不良反应的风险显着增加，应避免与窄治疗指数的CYP3A4底物联合用药。

对CYP1A2抑制的数据有限，不能排除本品与茶碱和咖啡因的相互作用，因为茶碱和咖啡因的血浆浓度可能通过抑制其代谢而升高，可能导致毒性。因此不推荐与司替戊醇联合使用。该警告不仅限于医药产品，还包括大量的食品（例如：可乐、巧克力、咖啡、茶和能量饮料）和针对儿童的营养产品：患者不应饮用可乐饮料，其中含有大量的咖啡因或巧克力以及微量的茶碱（参见【用法用量】）。

司替戊醇在临床中达到的血浆浓度下可在体外抑制CYP2D6活性，因此通过这些酶代谢的药物如：β-受体阻断剂（普萘洛尔、卡维地洛、噻吗洛尔）、抗抑郁药（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、丙咪嗪、氯丙咪嗪）、抗精神病药（氟哌啶醇）、镇痛药（可待因、右美沙芬、曲马朵）可能会与司替戊醇发生代谢相互作用。对于由CYP2D6代谢的药物且单独剂量滴定的药物，必要时进行调整剂量。

3、司替戊醇与其他药物的相互作用

在缺乏可用的临床数据的情况下，应谨慎使用以下与司替戊醇的有相互作用的药物：

除非必要，否则应避免联合用药

-麦角生物碱（麦角胺、双氢麦角胺）

有可能导致四肢坏死的麦角病（抑制肝脏对麦角生物碱的清除）。

-西沙必利、氯氟菲醇、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔

尤其是增加心律失常和尖端扭转性室速/波阵性心律失常的风险。

-免疫抑制剂（他克莫司、环孢素、西罗莫司）

可增加免疫抑制剂的血药水平（降低肝脏代谢）。

-他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀等）

增加剂量依赖性不良反应的风险，如横纹肌溶解症（降低胆固醇药物的肝脏代谢）。

4、需要注意的联合用药

-咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑

可能由于肝脏代谢降低导致苯二氮卓类药物血药浓度增加产生过度镇静。

-氯丙嗪

司替戊醇可增强氯丙嗪的中枢抑制作用。

-对其他抗癫痫药物（AEDs）的作用

抑制CYP450、CYP2C19和CYP3A4同工酶可能引起药物相互作用，与苯巴比妥、扑米酮、苯妥英纳、卡马西平、氯巴占（参见【用法用量】）、丙戊酸纳（参见【用法用量】）、地西泮（增强肌松）、乙琥胺和噻加宾（抑制其肝脏代谢）联合用药，导致这些抗惊厥药物的血药浓度增加，可能导致药物过量。当其他抗惊厥药与司替戊醇联合用药时，建议临床监测血药浓度，必要时进行剂量调整。

-托吡酯

在法国对司替戊醇特许使用计划中，司替戊醇、氯巴占、丙戊酸联合用药的230例患者中，41%的患者增加了托吡酯。根据对这组患者的临床观察，没有证据表明，与司替戊醇联合用药时需调整托吡酯的剂量和给药方案。

关于托吡酯，认为不会发生对CYP2C19的竞争性抑制作用，因发生竞争性抑制作用所需浓度为推荐的托吡酯剂量和给药方案的血浆浓度5-15倍。

-左乙拉西坦

左乙拉西坦基本上不经过肝脏代谢。因此，推测司替戊醇与左乙拉西坦不会产生药物相互作用。

目前尚无有关本品药物过量的临床数据。如发生药物过量，应采取支持治疗（重症监护病房的对症措施）。

司替戊醇在人体中的抗癫痫作用机制并不明确，可能的作用机制包括通过γ-氨基丁酸（GABA）_A受体介导的直接作用和涉及细胞色素P450活性抑制的间接作用，导致氯巴占及其活性代谢物的血液水平增加。

1、遗传毒性：

司替戊醇Ames试验、V79中国仓鼠细胞Hprt基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。在体外试验中，司替戊醇在细胞毒性浓度下可致CHO细胞染色体断裂。

2、生殖毒性：

雌雄大鼠自交配前至交配期间经口给予司替戊醇50、200、800mg/kg/日（雌性大鼠持续给药至器官发生期），未见对生育力有不良影响。以mg/m²计，高剂量约为人推荐剂量（RHD）50mg/kg/日的2.5倍。

妊娠小鼠于器官发生期经口给予司替戊醇50、200、800mg/kg/日，在所有剂量下均发生胚胎胎仔死亡率升高、胎仔体重下降，在800mg/kg/日剂量下可见畸形发生率升高，未见母体毒性。以mg/m²计，小鼠最低有影响剂量50mg/kg/日低于RHD。

妊娠兔于器官发生期经口给予司替戊醇50、200、800mg/kg/日，所有剂量下均发生胎仔体重下降；200、800mg/kg/日剂量下胚胎胎仔死亡率升高，并有母体毒性。以mg/m²计，兔最低有影响剂量50mg/kg/日低于RHD。

大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予司替戊醇50、200、800mg/kg/日，高剂量下可见幼仔存活率下降、幼仔出生时与哺乳期体重下降、反射发育缺陷，同时可见相关的母体毒性。以mg/m²计，大鼠围产期发育毒性的未见影响剂量200mg/kg低于RHD。

3、致癌性：

在小鼠致癌性试验中，小鼠连续78周经口给予司替戊醇60、200、600mg/kg/日，在中、高剂量下可见肝脏肿瘤（肝腺瘤及肝癌）发生率升高。以mg/m²计，未见肝脏肿瘤增加的剂量60mg/kg/日低于RHD。

大鼠连续102周经口给予司替戊醇剂量达800mg/kg/日（以mg/m²计，约为RHD的2.5倍），未见肿瘤发生率升高。

4、其他：

在啮齿动物和非啮齿动物大剂量使用司替戊醇，发生肝细胞肥大相关的肝脏肿大，被认为是肝脏高代谢负荷的适应性反应。除此之外，在动物（大鼠、猴、小鼠）毒性研究中没有发现一致的毒性模式。

一、以下是在成年健康志愿者及成年患者中进行的司替戊醇的药代动力学研究

1、吸收

司替戊醇吸收迅速，约1.5小时达到血浆浓度峰值。因为无法进行静脉制剂试验，司替戊醇的绝对生物利用度尚不清楚。因为口服剂量的司替戊醇大部分经尿液排泄，其口服吸收良好。

健康男性志愿者单次口服1000mg后，研究了胶囊剂和口服混悬剂之间的相对生物利用度。两制剂的AUC生物等效，但Cmax不等效。与胶囊剂相比，混悬剂的Cmax略高（23%），不符合生物等效性标准。两制剂的Tmax相似。如果在两种制剂进行更换时，建议进行临床监督。

2、分布

司替戊醇可以广泛的与血浆蛋白结合（约99%）。

3、消除

与剂量成比例相比，司替戊醇的全身暴露显著增加。高剂量时血浆清除率显著降低；600mg/日剂量下为40L/kg/d，但2400mg剂量下则为8L/kg/d。重复给药后司替戊醇的血浆清除率减少，可能原因是抑制了其代谢相关的细胞色素P450同工酶。消除半衰期为4.5-13h，随着剂量的增加而增加。

4、生物转化

司替戊醇被广泛代谢，在尿液中可以发现13种代谢产物。主要的代谢途径是去亚甲基化和葡萄糖醛酸化，但具体参与反应的酶尚未确定。

根据体外研究，参与I相代谢的肝细胞色素P450同工酶主要为CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4。

5、排泄

大多数司替戊醇通过肾脏排泄。

急性口服剂量中，司替戊醇以尿液代谢物为主（73%），13-24%则在粪便中，以药物原形存在。

二、儿童的药代动力学研究

在35名Dravet综合征儿童中进行了一项群体药代动力学研究，该研究使用司替戊醇和两种未知影响司替戊醇药代动力学的药物丙戊酸和氯巴占治疗。中位年龄为7.3岁（范围：1至17.6岁），司替戊醇的中位日剂量为45.4mg/kg/日（范围：27.1至89.3mg/kg/日），分两次或三次服用。

数据最接近具有一级吸收和消除过程的单室模型。吸收率常数Ka的总体估计值为2.08hr-1（随机效应的标准偏差=122%）。通过异速生长模型，清除率和分布容积与体重相关，指数分别为0.433和1：随着体重从10kg增加到60kg，表观口服清除率从2.60增加到5.65L/h，表观分布容积从32.0L增加到191.8L。因此，消除半衰期从8.5h（10kg）增加到23.5h（60kg）。

遮光，密闭，不超过30℃保存。

YBH10482023。

国药准字H20233969。