舒沃替尼片

本品活性成份为舒沃替尼。

辅料：乳糖、微晶纤维素、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、羟丙纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

本品适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。本品基于替代终点（一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间）获得附条件批准上市。本品的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照临床试验的结果。

150mg；200mg。

本品应由肿瘤治疗方面富有经验的医师处方使用。

在服用本品前，首先需要明确EGFR20号外显子插入突变的状态。应采用经充分验证的检测方法确认存在EGFR20号外显子插入突变。

1、推荐剂量

本品的推荐剂量为300mg（2片150mg片剂），每日一次，直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

本品应口服给药，每天服用本品时间尽量固定，空腹或餐后服用均可，建议餐后，应用水送服整片药片。

2、漏服剂量

如果未在计划时间服用本品，应在计划服药时间的4小时内补服本品，如超过4小时则不应补服。

3、剂量调整

根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则首次减量应减至200mg，每日一次。如果需要再次减量，可以减至150mg，每日一次。出现不良事件后的剂量调整详见药品说明书。

4、与CYP3A抑制剂联合给药时的剂量调整

避免本品与强效CYP3A抑制剂合用。如果不能避免与强效CYP3A抑制剂合用，则应将本品的起始剂量调整至200mg，每日一次。

停止服用强效CYP3A抑制剂后，可恢复本品剂量至开始服用CYP3A抑制剂之前的剂量（见【药物相互作用】）。

5、特殊人群用药

本品的适应症人群为成人患者，无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整（见【临床药理】药代动力学）。

6、肝功能不全

对于轻度肝功能不全的患者（总胆红素≤正常值上限[ULN]伴天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>ULN，或者总胆红素>1-1.5×ULN伴任何AST），不建议调整剂量（见【临床药理】药代动力学）。中度（总胆红素≥1.5-3.0×ULN伴任何AST）和重度（总胆红素>3.0×ULN伴任何AST）肝功能不全患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。

7、肾功能不全

对于伴发轻至中度肾功能不全（肌酐清除率≥30mL/min，根据Cockcroft-Gault公式进行估算）的患者，不建议调整剂量。重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/min，根据Cockcroft-Gault公式进行估算）或透析患者服用本品的安全性和有效性尚不明确。

本说明书总结了四项临床试验（WU-KONG1、WU-KONG2，WU-KONG6和WU-KONG15）的300例晚期NSCLC患者中观察到的判断可能与本品相关的不良反应。所有患者均接受了本品治疗（其中50mg组6例，100mg组9例，200mg组78例，300mg组187例，400mg组20例），中位暴露时间为5.6个月。接受推荐剂量300mg口服每日一次治疗的患者共187例，中位暴露时间为5.7个月，46.5%受试者暴露时间超过6个月。接受300mg剂量的患者安全性特征与总体人群的安全性特征一致。接受本品治疗的患者中，最常见的不良反应（≥20%）为皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。10.7%的患者报告了严重不良反应，其中≥2%患者报告的严重不良反应为间质性肺疾病/肺部炎症（3.7%）。

有31.3%的患者因药物不良反应暂停治疗。导致暂停治疗的不良反应（≥2%）为腹泻（8.0%）、血肌酸磷酸激酶升高（6.3%）、皮疹（4.0%）、食欲减退（3.3%）、脂肪酶升高（3.0%）、呕吐（2.7%）和贫血（2.7%）。有20.0%的患者因药物不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥2%）为血肌酸磷酸激酶升高（5.0%）、腹泻（4.3%）、口腔黏膜炎（2.3%）及甲沟炎（2.0%）。有5.3%的患者因药物不良反应而终止治疗，导致终止治疗的不良反应（≥1%）为间质性肺疾病/肺部炎症（4.0%）。

特定不良反应

1、间质性肺疾病（ILD）

口服本品的NSCLC患者中，有4.3%的患者报告间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎），其中≥3级的发生率为2.7%。至发生ILD/肺部炎症的中位时间为70.5天。无转归为死亡的病例（见【注意事项】）。大多数病例治疗后好转或康复。

2、QT间期延长

口服本品的NSCLC患者，有11.3%的患者报告QT间期延长的不良反应，其中3级的不良反应发生率为2.0%，无4级不良反应。基于心电图检测，2.7%的患者QTc间期>500毫秒（ms），3.7%的患者QTc间期较基线变化>60ms。至发生QT间期延长的中位时间为12天（见【注意事项】）。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。无患者因QT间期延长终止治疗。

3、腹泻

口服本品的NSCLC患者中，有64.3%的患者发生了腹泻的不良反应，其中有9.3%的患者出现3级腹泻，无患者出现4级腹泻。至首次发生腹泻的中位时间为9天（见【注意事项】）。这些事件经停药或治疗后绝大多数能好转或痊愈。

4、血肌酸磷酸激酶升高

口服本品的NSCLC患者中，有41.3%的患者发生血肌酸磷酸激酶升高的不良反应，其中≥3级的不良反应为12.0%。至发生血肌酸磷酸激酶升高的中位时间为29天。这些患者的血肌酸磷酸激酶的升高均没有伴发有临床意义的症状和/或体征，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险。大部分患者暂停用药或降低剂量后痊愈，1例（0.3%）患者因血肌酸磷酸激酶升高而永久停药（见【注意事项】）。

无。

1、间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎）

临床研究中排除了既往存在间质性肺疾病病史、药物诱导性间质性肺疾病、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性间质性肺疾病的患者。

临床研究中，服用本品的患者中曾观察到重度、危及生命的间质性肺疾病或肺部炎症（非感染性肺炎）（见【不良反应】）。如果用药过程中出现呼吸困难、咳嗽或发热等症状的急性发作和/或不明原因加重或影像学异常（例如，磨玻璃样改变）怀疑间质性肺疾病，应暂停服用本品并明确诊断。如果确诊为间质性肺疾病，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。

2、QT间期延长

在临床研究中排除了心脏节律或传导方面出现临床显著性异常的患者（如QTc间期>470ms）。服用本品治疗的患者中发生了心率校正的QT间期延长（见【不良反应】）。

患有先天性长QT间期综合征的患者应避免服用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或服用已知能够延长QTc间期药物的患者应定期接受心电图（ECG）和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平（如基线QTc间期≥481ms）。QT间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。

3、腹泻

在临床研究中，部分患者出现轻度至中度腹泻（见【不良反应】）。至首次发生腹泻的中位时间为9天，但最快可在本品给药后24小时内发生。腹泻通常是一过性的，大多数可消退。长期腹泻可能导致脱水或电解质失衡。

建议早期对腹泻进行管理，包括调整饮食（减少或停止食用含乳糖的食物，少量多次低脂饮食）、补充液体的摄入、服用益生菌、处方止泻药（如洛哌丁胺）和患者宣教。指导患者常规备用止泻药物。出现排便频率异常增加、软便或稀便时，尽早开始止泻治疗并结合饮食调整及其他支持性治疗。如果使用洛哌丁胺给予止泻治疗，请参阅洛哌丁胺产品说明书了解更多信息。如果腹泻没有改善或出现其他的体征或症状，建议患者及时就医。除非患者不耐受，否则轻中度腹泻无需调整剂量。如果发生重度腹泻，暂时中断本品治疗，待恢复至轻度或正常后恢复原剂量或降低剂量用药。

4、心肌收缩力改变

接受本品治疗的NSCLC患者中，有3.1%的患者发生左心室射血分数（LVEF）相对基线下降≥10%且<50%。经暂停用药或降低剂量后恢复。

根据已有临床试验数据，尚不能确定本品与心肌收缩力的改变有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在服药前和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏功能监测。

5、血肌酸磷酸激酶升高

口服本品的NSCLC患者中，部分患者发生血肌酸磷酸激酶的升高，但这些患者均没有伴发有临床意义的症状和/或体征，未发现横纹肌溶解或者心肌损伤相关的风险（见【不良反应】）。

对于血肌酸磷酸激酶升高>5倍正常值上限（≥3级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整，同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。

6、角膜炎

口服本品的NSCLC患者中，有少数（1.0%）患者发生角膜炎。

根据已有临床试验数据，尚不能确定角膜炎与本品的相关性。若患者用药后出现提示角膜炎急性发作或恶化的症状或体征，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处。若确诊为溃疡性角膜炎，需永久停用本品治疗。

7、对驾驶或机械操控能力或心理方面的影响

尚未在任何临床研究中评估本品对驾驶或机械操控能力或心理的影响。由于可能出现疲劳等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机械应谨慎，疲劳的时候应避免上述操作。

1、避孕

育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后一定时间内仍应采取有效的避孕措施：女性至少2个月，男性至少6个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险，应尽量使用物理避孕。

2、妊娠

尚无妊娠女性服用本品的数据。动物研究提示本品具有生殖毒性（致母体流产、死胎、胚胎-胎仔生长发育迟缓和畸形，见【药理毒理】）。根据作用机制和非临床数据，妊娠女性服用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要，否则妊娠期间不得服用本品治疗。

3、哺乳

目前尚无涉及本品和其代谢产物是否会分泌入人乳的数据，或是否会对母乳喂养的婴儿或乳汁生成造成影响的数据。因此，服用本品治疗期间应停止哺乳。

目前尚未确定本品在18岁以下儿童或青少年中的安全性和有效性。

纳入临床试验的300例NSCLC患者中，<65岁的为196例（65.3%），≥65岁的为104例（34.7%）。服用本品推荐剂量300mg每日一次的187例患者中，<65岁的为122例（65.2%），≥65岁的为65例（34.8%）。在≥65岁和<65岁的患者间，未观察到本品的有效性和安全性存在明显差异。

1、CYP3A抑制剂对舒沃替尼的作用

舒沃替尼与强效CYP3A抑制剂联合给药会增加本品的暴露量（见【临床药理】药代动力学）。治疗期间应避免服用对CYP3A酶有强效抑制作用的药物（如：克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂），如不能避免同时服用，则应调整本品剂量（见【用法用量】）。基于生理药代动力学模型预测结果，中效抑制剂对稳态药物暴露量影响有限，不建议调整本品的剂量。

2、CYP3A诱导剂对舒沃替尼的作用

舒沃替尼与中效或强效CYP3A诱导剂联合给药会降低本品的暴露量（见【临床药理】药代动力学）。治疗期间应避免服用对CYP3A酶有强效诱导作用的药物。

3、舒沃替尼对于其它药物的影响

本品对于P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）转运体有一定的抑制作用，在治疗剂量下可能增加上述转运体底物的暴露。治疗期间慎用窄治疗窗的P-gp或BCRP底物类药物（如：地高辛和甲氨蝶呤）。如果患者合并服用了窄治疗窗的P-gp或BCRP底物类药物，应密切观察此类药物相关的不良反应。

在临床研究期间，有1例患者曾过量服用本品导致日服用剂量最高达600mg，该患者未报告严重不良事件或≥3级不良事件。本品无特定解毒剂，如疑似药物过量，应对患者进行密切观察及提供适当的支持治疗。

舒沃替尼是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂。本品对EGFR20号外显子插入突变、敏感突变、T790M耐药突变和罕见突变体，EGFR野生型，以及人HER220号外显子插入突变体均具有抑制活性，其IC₅₀值分别为0.44-2.14，2.44和16.2nM。本品对EGFR多种突变体和HER220号外显子插入突变体肿瘤细胞中激酶磷酸化抑制作用浓度（IC₅₀值）低于EGFR野生型的2.3-58倍。舒沃替尼经口给药后，血浆中可鉴定出活性代谢物DZ0753，其药理学作用特征与舒沃替尼相似。

1、遗传毒性

舒沃替尼Ames试验、体外CHO细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

舒沃替尼尚未进行生育力与早期胚胎发育毒性试验和围产期毒性试验。犬重复给药2周毒性试验中可见阴道上皮萎缩，大鼠重复给药13周试验中可见乳腺萎缩（仅雄性）。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予舒沃替尼10、20和40mg/kg（以AUC计，相当于临床最大推荐剂量（300mg）的0.1、0.3和0.4倍），40mg/kg剂量下可导致母体毒性（体重、体重增量和摄食量降低），该剂量对胚胎-胎仔发育的不良影响包括胸骨节线性不正发生率和指骨（前肢）骨化点数升高，其未见不良反应剂量（NOAEL）为20mg/kg。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于器官发生期经口给予舒沃替尼0.5、1.5和5mg/kg（以AUC计，相当于临床最大推荐剂量（300mg）的0.01、0.04和0.2倍），未见明显母体毒性反应，所有剂量组均可见个别胎仔心脏畸形（表现为主动脉扩张、主动脉弓扩张、肺动脉狭窄、两腔心或心室隔缺陷），≥1.5mg/kg剂量下另可见囟门骨多余骨发生率增加，未能确定兔胚胎-胎仔发育NOAEL值。

舒沃替尼及其代谢物DZ0753均可通过胎盘屏障。

3、致癌性

舒沃替尼尚未开展致癌性研究。

密封，不超过30℃干燥处保存。

国药准字H20230024。