尼莫地平口服溶液

本品主要成份为尼莫地平。

本品为淡黄色的粘稠液体。

本品适用于颅内囊性动脉瘤破裂的蛛网膜下腔出血（SAH）成人患者，通过降低缺而性神经损伤的发生率和严重程度来改善患者神经系统预后，无论患者发作后的神经状况如何（即Hunt和Hess1-5级）。

20ml：60mg。

本品仅限肠内给药（例如口服、通过鼻胃管或胃管给药）。不可经静脉或其他非肠道途径给药。本品需在蛛网膜下腔出血发生后96小时内开始给药。所有给药途径都需在餐前1小时或餐后2小时给药。

口服途径给药的推荐剂量为一次20ml（60mg），每4小时一次，连续给药21天。

通过鼻胃管或胃管给药需使用包装中的一次性使用无菌避光注射器，每4小时经鼻胃管或胃管给予20m（60mg），连续21天。每次给药后，用注射器抽取0.9%的生理盐水20ml，然后将鼻胃管或胃管中剩余内容物冲洗至胃中。

患有肝硬化的患者，减量至每4小时10ml（30mg）。

本品为单剂量包装，剩余药液应废弃。

尼莫地平口服溶液治疗SAH患者的安全性和有效性来自于SAH患者口服尼莫地平胶囊的充分和良好对照的研究。尼莫地平口服溶液的生物利用度与尼莫地平口服胶囊具有可比性。

临床试验经验：

因为临床试验是在广泛变化的条件下进行，临床试验中观察到的一种药物的不良反应发生率不能直接与临床试验中另一种药物的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实际的不良反应发生率。

在SAH患者服用尼莫地平胶囊的临床试验中，尼莫地平治疗组患者不良事件发生率为11%（92/823），而安慰剂组为6%（29/479）。最常见的不良反应为血压降低，尼莫地平组患者发生率为4.4%。

四个临床试验中发生率＞1%的不良反应：血压降低、水肿、腹泻、皮疹、头疼、胃肠道症状、恶心、呼吸困难、心电图异常、心动过速、心动过缓、肌肉痛/痉挛、痤疮、抑郁。

SAH通常伴随着意识的改变，这可能导致一些不良反应漏报。作为钙通道阻断剂，尼莫地平有加重易感患者心力衰竭或者干扰A-V传导的可能性，但是这些事件并未在SAH试验中观察到。

临床报告的尼莫地平口服制剂的不良反应还包括以下所示：

消化系统：呕吐，胃肠道不适，个别患者有肠梗阻（肠麻痹所致肠排空障碍），胃肠道出血，肝功能异常，肝炎，黄疸。

神经系统：头晕，头昏眼花，头痛，虚弱；一些患者可能有中枢兴奋症状，如失眠，多动，兴奋，攻击性和多汗。偶见运动功能亢进和神经退化。

心血管系统：血压下降（尤其是基础血压增高的患者），心率加快，心悸，反跳性血管痉挛，高血压，充血性心力衰竭。

血液系统：极个别患者出现血小板减少症，贫血，血肿，弥漫性血管内凝血，深静脉血栓形成。

呼吸系统：喘息。

其他：暖热感，皮肤发红，外周水肿，瘙痒，潮红，苯妥英毒性。

对本品或本品中任何成份过敏者禁用。

1、低血压：

在本品治疗期间应密切监测血压。在蛛网膜下腔出血患者的临床研究中，尼莫地平治疗患者和安慰剂治疗患者出现低血压的发生率分别约为5%和1%，大约1%的尼莫地平治疗患者因为低血压而退出研究。低血压患者（收缩压小于100mmHg）慎用。当本品与降压药物合用时应严密监测病情。

2、肝硬化患者不良反应的风险可能会增加：

肝硬化患者血浆尼莫地平水平可能升高，这些患者发生不良反应的风险可能更高。因此，应密切监测血压和脉搏，并且降低剂量。

3、与潜在肾毒性药物同时使用可能引发肾功能减退：

本品与潜在肾毒性药物（如氨基糖苷、头孢菌素、呋塞米）同时使用或用于肾功能损伤患者时，可引发肾功能减退。如果发生上述情况，必须严密监测肾功能，并考虑停止服用本品。

4、与CYP3A4强效抑制剂联用可能会增加低血压的风险：

尼莫地平应避免与CYP3A4强效抑制剂联合使用，例如一些大环内酯类抗生素（例如克拉霉素，泰利霉素），一些HIV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦），一些HCV蛋白酶抑制剂（例如波普瑞韦，特拉匹韦），一些唑类抗真菌药（例如酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑），考尼伐坦，地拉夫定和奈法唑酮，因为可能会显著增加低血压的风险。

5、与CYP3A4诱导剂联用可能降低疗效：

应避免尼莫地平与CYP3A4强诱导剂联用（例如卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，利福平，圣约翰草），因为尼莫地平血浆浓度和疗效会显著降低。

6、推荐对于颅内压升高或脑水肿患者应进行密切的监测

使用本品预防和治疗由于动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤时，虽然未显示应用尼莫地平与颅内压升高有关，但推荐对于颅内压升高或脑水肿患者应进行密切的监测。

7、不稳定型心绞痛或急性心肌梗死患者

对不稳定型心绞痛患者或急性心肌梗死后的前四周内的患者，医生应当权衡潜在的风险（如冠状动脉灌注减少和心肌缺血）和获益（例如改善脑灌注）。

8、操作（驾驶）和使用机械的能力

使用本品可能出现的头晕会影响操作（驾驶）和使用机械的能力。

1、妊娠

风险总结

使用本品的发育风险目前尚无充分的数据。在动物研究中，妊娠期间口服尼莫地平剂量等于（大鼠）或低于（家兔）临床使用剂量会对发育产生不良影响（胚胎死亡率增加、胎儿结构异常发生率增加、胎儿生长降低）。

在美国普通人群中，临床上公认的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。指定人群的主要出生缺陷和流产的背景风险未知。

2、哺乳

风险总结

在母乳中检测到尼莫地平。没有关于尼莫地平对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。

应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，同时考虑母亲临床上对本品的需要以及本品或潜在母亲状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

数据

哺乳大鼠口服给药后[¹⁴C]尼莫地平及其放射性标记代谢物会分泌到乳汁中。尼莫地平和/或代谢物的乳汁浓度高于血浆浓度，乳汁/血浆比值为0.65：4.7。

尼莫地平对儿科患者的安全性和有效性尚未建立。

尼莫地平临床研究没有足够数量的65岁或以上的受试者以确定老人临床用药反应是否与年轻受试者不同。其他已报道的临床经验也未发现年老和年轻患者用药反应的差异。一般来说，因为年老患者肝脏肾脏或者心脏功能下降，以及同时患有其他疾病或接受其他药物治疗的可能性更高，用药应谨慎。

1、降压药：

尼莫地平与抗高血压药物例如利尿剂，β-阻断剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEⅠ），血管紧张素受体阻断剂（ARB），其他钙通道阻断剂，α-肾上腺受体阻断剂，5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5）和α-甲基多巴合用，或许会增加其降低血压的作用。在欧洲，已经观察到尼莫地平偶尔会加剧高血压患者服用的降压药的降压作用；这个现象在北美临床试验中没有观察到。应仔细监测血压，或许需要调整降压药的剂量。

2、CYP3A4抑制剂：

与强效CYP3A4抑制剂联用可明显增加尼莫地平的血浆浓度。结果可能会增加其降血压作用。因此，一般应避免尼莫地平与强效CYP3A4抑制剂联用。强效CYP3A4抑制剂包括下列药物：

-大环内脂抗生素类（例如克拉霉素，泰利霉素）

-HIV蛋白酶抑制剂（例如茚地那韦，奈非那韦，利托纳韦，沙奎那韦）

-HCV蛋白酶抑制剂（例如波普瑞韦，特拉匹韦）

-唑类抗真菌剂（例如酮康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，伏立康唑）

-考尼伐坦，地拉夫定，奈法唑酮

与中效和弱CYP3A4抑制剂合用，尼莫地平的血浆浓度也会升高。如果尼莫地平与这些药物联用，应监测血压，或许需要降低尼莫地平的剂量。中效和弱CYP3A4抑制剂包括阿普唑仑、安普那韦、胺碘酮、阿瑞吡坦、阿扎那韦、西咪替丁、环孢菌素、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、氟西汀、异烟胼、口服避孕药、奎奴普丁/达福普汀、丙戊酸和维拉帕米。

8名健康志愿者的研究显示在服用西咪替丁1000mg/天和尼莫地平90mg/天一周后，尼莫地平的平均血浆峰浓度增加了50%，平均曲线下面积增加了90%。该效应可能是由于已知的西咪替丁对肝脏细胞色素P-450（CYP）的抑制作用介导的，这可能会降低尼莫地平的首过代谢。

柚子汁抑制CYP3A4。当服用尼莫地平时不推荐食用柚子/柚子汁。

3、CYP3A4诱导剂：

与强效CYP3A4诱导剂联用时，可能显著抑制尼莫地平的血浆浓度和有效性。因此，一般应避免尼莫地平与强效CYP3A4诱导剂（例如卡马西平，苯巴比妥，苯妥英，利福平，圣约翰草）联用。

中效和弱的CYP3A4诱导剂也可能降低尼莫地平的有效性。服用这些药物的患者应密切监测尼莫地平有效性的下降，或许需要增加尼莫地平的剂量。中效和弱的CYP3A4诱导剂包括，氨普那韦、阿瑞吡坦、阿莫达非尼、波生坦、依法韦仑、依曲韦林、紫锥菊，莫达非尼、蔡夫西林、吡格列酮、泼尼松、卢非酰胺和维罗非尼。

目前还没有尼莫地平口服用药药物过量的报告。药物过量的症状可能与心血管作用相关，急性过量中毒的症状可表现为明显的血压下降、心动过缓或心动过速、胃肠道不适和中枢神经系统症状，如恶心。

一旦发现尼莫地平急性过量，必须立即停药。因为尼莫地平是高度蛋白结合的，透析不可能将其清除。根据症状作出判断，活性碳吸附剂洗胃可作为一种抢救手段。如果有明显的血压下降，可静脉给予多巴胺或去甲肾上腺素。因无特效的解毒剂，对其他副作用的治疗应根据情况对症处理。

尼莫地平是二氢吡啶钙通道阻断剂。平滑肌细胞的收缩过程依赖于钙离子，钙离子在去极化期间以慢离子跨膜电流的形式进入平滑肌细胞。尼莫地平抑制钙离子转运进入这些细胞，从而抑制血管平滑肌收缩。动物试验显示尼莫地平对脑动脉的影响大于对其他部位动脉，这可能是由于尼莫地平具有高度的亲脂性，使其能够透过血脑屏障。

1、遗传毒性：

Ames试验、微核试验和显性致死试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

雄性和雌性大鼠于交配前至雌性大鼠妊娠第7日经口给予尼莫地平30mg/kg/天（以体表面积mg/m²计，相当于临床上60kg患者每4小时服用60mg尼莫地平），对大鼠的生育力及一般生殖行为未见损伤。

尼莫地平在两项免研究中显示致畸作用。一项研究中，在器官形成期经口给予尼莫地平，1mg/kg/天、10mg/kg/天引起畸形和胎仔发育迟缓的发生率增加，但3mg/kg/天未见该作用。另一项研究中，1mg/kg/天引起胎仔发育迟缓的发生率增加，但高剂量（3mg/kg/天和10mg/kg/天）未见该作用。尼莫地平具有胚胎毒性，大鼠在器官形成期经口给予100mg/kg/天可见吸收胎及胎仔发育迟缓增加。在其他两项大鼠研究中，在器官形成期至妊娠第20天或出生后21天经口给予尼莫地平30mg/kg/天，可见发生率较高的骨骼异常、胎仔发育迟缓和死胎，但未见畸形。

3、致癌性：

在大鼠两年的研究中，采用食饲法给予尼莫地平1800ppm（约90-120mg/kg/天），可见子宫腺癌和莱迪希细胞腺瘤的发生率增加，但未见统计学意义，这些肿瘤较高的发生率在历史对照数据范围内。在小鼠91周的研究中，采用食饲法给予尼莫地平1800ppm（约550-775mg/kg/天），未见致癌作用，但死亡率升高。

遮光，不超过25℃密封保存，请勿冷藏。

国药准字H20223014。