马立巴韦片

本品活性成份为马立巴韦。

辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、欧巴代Ⅱ蓝色。

本品为蓝色椭圆形凸面薄膜衣片，一面凹刻“SHP”字样，另一面凹刻“620”字样，除去包衣后显白色。

本品用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒（CMV）感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。

0.2g。

1、推荐剂量

成人患者的推荐剂量为每次0.4g（2片0.2g片剂），每日两次；推荐给药8周，具体治疗持续时间需要根据每例患者的临床特征进行个体化制定。

2、用法

口服给药，空腹或餐后服用。本品可以整片或者压碎后口服，也可压碎后通过鼻胃管或者口胃管给药。

3、与细胞色素P4503A（CYP3A）诱导剂合用时的剂量调整

如果本品与卡马西平合用，将本品的剂量增加至0.8g，每日两次。

如果本品与苯妥英钠或苯巴比妥合用，将本品的剂量增加至1.2g，每日两次。

由于可能降低马立巴韦的疗效，不推荐本品与强效细胞色素P4503A（CYP3A）诱导剂利福平、利福布汀或圣约翰草合并用药。

4、药物漏服

应告知患者，如果漏服一剂本品，并且在接下来3小时内就要服用下一剂，则应跳过漏服的剂量，继续按照常规时间表服药。患者不应将下次剂量加倍或服用超过处方的剂量。

5、特殊人群

（1）肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整本品的剂量。尚未在终末期肾脏疾病（ESRD）患者（包括透析患者）中研究本品给药。由于马立巴韦与血浆蛋白结合率较高，预期透析患者无需调整剂量。

（2）肝功能损害

轻度（Child-PughA级）或中度肝功能损害（Child-PughB级）患者无需调整本品的剂量。尚未在重度肝功能损害（Child-PughC级）患者中研究本品给药。尚不清楚重度肝功能损害患者中马立巴韦的暴露量是否会显著增加。因此，建议重度肝功能损害患者慎用本品。

一、安全性特征总结

由于临床试验是在多种不同的条件下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率进行比较，可能也无法反映在临床实践中观察到的实际发生率。一项Ⅲ期、多中心、随机、开放标签、阳性药物对照试验评价了马立巴韦片的安全性（研究303），其中352例被诊断为CMV感染/疾病且使用更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦难治（伴或不伴基因型耐药）的成人移植受者被随机分组，接受马立巴韦片（N=234）或研究者分配的治疗（IAT）（包括研究者给予的更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠或西多福韦单药治疗或双药联合治疗）（N=116）长达8周。马立巴韦片和IAT的平均治疗持续时间（SD）分别为48.6（±13.82）和31.2（±16.91）天，马立巴韦片的最长暴露时间为60天。

1、常见不良事件

超过10%的接受马立巴韦片的受试者发生的常见不良事件包括：味觉异常、恶心、腹泻、呕吐、疲劳。

在两个治疗组中发生严重不良事件的受试者比例相似（马立巴韦片组为38%[90/234]，IAT组为37%[43/116]）。两个治疗组中最常见的严重不良事件均为系统器官分类（SOC）中的感染和侵染类疾病（马立巴韦片组为23%[53/234]，IAT组为15%[17/116]），其中最常见的不良事件是CMV感染和疾病。

与研究指定治疗相关的治疗中出现的严重不良事件（SAEs）在马立巴韦组和IAT组的发生率分别为5.1%[12/234]和14.7%[17/116]。

2、导致停药的不良事件

因不良事件而停用研究药物的受试者在马立巴韦片组和IAT组分别为13%[31/234]和32%[37/116]。IAT组中最常报告的导致研究药物停药的原因为中性粒细胞减少（9%，11/116）和急性肾损伤（5%，6/116），马立巴韦片组中为味觉障碍、腹泻、恶心和基础疾病复发（发生率均为1%）。

二、不良反应汇总

基于国际医学科学组织理事会（CIOMS）指南，以下惯例用于对药物不良反应（ADR）的频率进行分类：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100to<1/10）；不常见（≥1/1000to<1/100）；罕见（≥1/10000to<1/1000）；非常罕见（<1/10000）。

马立巴韦片相关的不良反应

1、胃肠系统疾病：非常常见腹泻、恶心、呕吐；常见上腹痛。

2、全身性疾病及给药部位各种反应：非常常见疲劳；常见食欲减退。

3、各类检查：常见免疫抑制剂水平升高，体重降低。

4、各类神经系统疾病：非常常见味觉异常；常见头痛。

三、选定不良反应的描述

1、味觉异常

在接受马立巴韦片治疗的受试者中，46%发生了味觉异常。这些事件很少导致马立巴韦片停药（1%），对于37%的受试者，这些事件在治疗期间缓解（中位持续时间43天；范围7-59天）。对于停药后仍存在味觉异常的受试者，89%的受试者可缓解。在停药后症状缓解的受试者中，停止治疗后症状持续的中位时间为6天（范围：2-85天）。

2、血浆免疫抑制剂水平升高

在接受本品治疗的患者中，9%的患者发生免疫抑制剂水平升高（包括首选术语免疫抑制剂水平升高和药物水平升高）。本品有可能增加作为CYP3A和/或P-gp底物且治疗范围较窄的免疫抑制剂（包括他克莫司、环孢素、西罗莫司和依维莫司）的药物浓度。

本品禁用于对马立巴韦或本品中任何非活性成分过敏的患者。 

1、与更昔洛韦和缬更昔洛韦合并用药时抗病毒活性降低的风险

本品可能通过抑制人CMVpUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的。不推荐本品与更昔洛韦或缬更昔洛韦合并用药。

2、治疗期间病毒学失败和治疗后病毒学复发

在本品治疗期间和治疗后，可能发生由于耐药导致的病毒学失败。治疗之后的病毒学复发通常发生在治疗中止后4-8周内。一些马立巴韦pUL97耐药相关置换导致更昔洛韦和缬更昔洛韦交叉耐药。需监测CMVDNA水平，如果患者对治疗无应答或复发，进行马立巴韦耐药检查。

3、药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

本品与某些药物合并使用可能导致潜在的显著的药物相互作用，其中一些可能导致本品的治疗效果降低或合并药物的不良反应。

了解预防或管理这些可能或已知的显著药物相互作用的步骤，包括给药剂量建议。在本品治疗前和治疗期间考虑潜在的药物相互作用的可能性；在本品治疗期间审查合并用药并监测不良反应。马立巴韦主要通过CYP3A4代谢。预期CYP3A4强效诱导剂药物可降低马立巴韦的血浆浓度，并可能导致病毒学应答降低；因此，除以下选定的抗惊厥药外，不建议本品与这些药物合并用药。

与免疫抑制剂联用

本品有可能增加作为CYP3A4和/或P-糖蛋白（P-gp）底物的免疫抑制剂的药物浓度，免疫抑制剂的最小浓度变化可能导致严重不良事件（包括他克莫司、环孢霉素、西罗莫司和依维莫司）。在本品治疗期间频繁监测免疫抑制药物水平，尤其是在本品治疗开始后和停药后，并根据需要调整免疫抑制剂的剂量。

4、CMV中枢神经系统（CNS）感染患者

尚未在CMVCNS感染患者中研究本品。根据非临床数据，预计本品不会穿透人的血脑屏障。因此，预期本品不能有效治疗CMVCNS感染（如脑膜脑炎）。

1、妊娠

目前尚无充分的人体数据来确定本品是否对妊娠结局造成风险。动物研究显示具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。不建议将本品用于妊娠以及未采取避孕措施的有生育能力的女性。对于本品的适用人群而言，尚不明确其发生重大出生缺陷和流产的背景风险。

2、哺乳

尚不清楚马立巴韦或其代谢物是否存在于人或动物乳汁中，是否影响乳汁分泌或对哺乳婴儿产生影响。应综合考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处，母亲对本品的临床需求、以及对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。

根据群体药代动力学分析结果以及临床研究的安全性和有效性数据，65岁以上患者无需调整剂量。在临床研究研究303中，54例65岁及以上患者接受了本品治疗。老年患者（≥65岁）和年轻患者（＜65岁）的安全性、有效性和药代动力学一致。

一、与更昔洛韦或缬更昔洛韦合并用药时抗病毒活性降低

不建议将本品与缬更昔洛韦/更昔洛韦（vGCV/GCV）合并用药。本品可能通过抑制人CMVpUL97激酶来拮抗更昔洛韦和缬更昔洛韦的抗病毒活性，而该激酶是更昔洛韦和缬更昔洛韦激活/磷酸化所必需的（参见【注意事项】和【药理毒理】）。

二、其他药物对马立巴韦的影响

马立巴韦是CYP3A4的底物。除选定的抗惊厥药外，不建议本品与CYP3A4强效诱导剂合并用药（参见【用法用量】和【药物相互作用】）。

三、马立巴韦对其他药物的影响

马立巴韦是CYP3A4的弱抑制剂，也是P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂。本品与CYP3A、P-gp和BCRP的敏感底物类药物合并用药可能导致这些底物的血浆浓度出现有临床意义的升高（见表4）。基于临床药物相互作用研究或预期相互作用（基于预期的相互作用程度和引起严重不良事件或疗效降低的可能性），以下提供了已确定或潜在有临床意义的药物相互作用列表（参见【注意事项】）。

已确定的和其他潜在的具有临床意义的药物相互作用

1、抗心律失常药

地高辛：本品和地高辛合并用药时应谨慎。需监测血清地高辛浓度。当与本品合并用药时，可能需要降低地高辛的剂量。

2、抗惊厥药

卡马西平：当本品与卡马西平合并用药时，建议将本品的剂量调整为800mg，每日两次。

苯巴比妥：当本品与苯巴比妥合并用药时，建议将本品的剂量调整为1200mg，每日两次。

苯妥英钠：当与苯妥英钠合并用药时，建议将本品的剂量调整为1200mg，每日两次。

3、抗分枝杆菌药

利福布汀：由于本品的疗效可能被降低，不建议本品和利福布汀合并用药。

利福平：由于本品的疗效可能被降低，不建议本品和利福平合并用药。

4、草药产品

圣约翰草：由于本品的疗效可能被降低，因此不建议本品和圣约翰草合并用药。

5、HMG-CoA还原酶抑制剂

瑞舒伐他汀：应密切监测患者是否发生瑞舒伐他汀相关事件，尤其是肌病和横纹肌溶解。

6、免疫抑制剂

环孢霉素：在本品治疗期间，尤其是在本品治疗开始后和停药后，频繁监测环孢素水平，并根据需要调整剂量。

依维莫司：在本品治疗期间，尤其是在本品治疗开始后和停药后，频繁监测依维莫司水平，并根据需要调整剂量。

西罗莫司：在本品治疗期间，尤其是在本品治疗开始后和停药后，频繁监测西罗莫司水平，并根据需要调整剂量。

他克莫司：在本品治疗期间，尤其是在本品治疗开始后和停药后，频繁监测他克莫司水平，并根据需要调整剂量。

不会与本品发生具有临床意义的相互作用的药物在本品和酮康唑、抗酸药、咖啡因、S-华法林、伏立康唑、右美沙芬或咪达唑仑的临床药物相互作用研究中，未观察到具有临床意义的相互作用。

在研究303中，1例接受本品治疗的受试者在第13天意外过量服用1次额外剂量（每日总剂量1200mg）。未报告不良反应。

在研究202中，患者接受高达1200mg每日两次治疗最长达24周。较高剂量和较长持续时间用药的安全性特征与400mg每日两次相当。然而，最高剂量与免疫抑制剂水平升高的发生率更高相关。

尚无已知的针对本品的特效解毒剂。在药物过量的情况下，建议监测患者的不良反应，并采取适当的对症治疗。由于本品的血浆蛋白结合率较高，因此，透析不太可能显著降低本品的血浆浓度。

1、作用机制

马立巴韦是一种抗人CMV的抗病毒药物，其通过竞争性抑制人CMVpUL97酶的蛋白激酶活性从而抑制蛋白质磷酸化，发挥抗病毒活性。在一项生化试验中，马立巴韦抑制野生型pUL97蛋白激酶的IC50值为0.003μM。马立巴韦及其5'-单磷酸盐和5'-三磷酸盐衍生物在100μM下，对人CMVDNA聚合酶介导的脱氧核苷三磷酸（dNTP）掺入无明显影响。在100μM浓度下，马立巴韦及其5'-三磷酸衍生物均不抑制CMVDNA聚合酶δ，但5'-单磷酸盐衍生物通过抑制聚合酶δ而将所有4种天然dNTP的掺入抑制约55%。

2、抗病毒活性

在人肺成纤维细胞系（MRC-5）、人胚肾（HEK）细胞和人包皮成纤维（MRHF）细胞中进行的病毒产量减少试验、DNA杂交试验和空斑减少试验中，马立巴韦可抑制人CMV复制。随着细胞系和试验终点的不同，EC50值在0.03-2.2μM范围内。还评估了在细胞培养物中马立巴韦对CMV临床分离株的抗病毒活性。在DNA杂交试验和空斑减少试验中，中位EC₅₀值分别为0.1μM（n=10，范围0.03-0.13μM）和0.28μM（n=10，范围0.12-0.56μM）。在4种人CMV糖蛋白B基因型（gBl、gB2、gB3和gB4分别为n=2、1、4和1）中未见EC50值存在明显不同。

3、联合抗病毒活性

当马立巴韦与其他抗病毒化合物联合检测时，发现与更昔洛韦联合使用时，马立巴韦对其抗病毒活性有拮抗作用。西多福韦、膦甲酸、来特莫韦和雷帕霉素在其EC50值下与马立巴韦联合使用时，未见拮抗作用。马立巴韦所抑制的pUL97激酶活性是激活缬更昔洛韦/更昔洛韦所必需的。

1、遗传毒性

马立巴韦Ames试验和大鼠体内骨髓微核试结果为阴性。在小鼠淋巴瘤试验中，马立巴韦在无代谢活化条件下结果为阳性，在有代谢活化条件下结果为不明确。

2、生殖毒性

在一项生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，雄性和雌性大鼠经口给予马立巴韦100、200、400mg/kg/天。雌性动物自交配前15天、整个交配期间至妊娠第17天连续给药，雄性动物自交配前29天至整个交配期间给药。尽管可见雄性大鼠精子直线运动速度下降[在马立巴韦暴露量低于人推荐剂量（RHD）下人体暴露量时]，但未见对雄性或雌性动物生育力的影响。在≥100mg/kg/天剂量下（暴露量约为RHD下人体暴露量的一半），可见活胎数减少，早期吸收胎和着床后丢失增加。在≥200mg/kg/天剂量下妊娠动物可见体重增量间歇性减少。剂量达400mg/kg/天（暴露量与RHD下人体暴露量相似），未见对胚胎-胎仔生长和发育的影响。

兔在妊娠第8-20天经口给予马立巴韦达100mg/kg/天（暴露量约为RHD下人体暴露量的一半），未见对胚胎-胎仔生长和发育的明显毒性。

在围产期毒性试验中，妊娠大鼠自妊娠第7天至产后第21天经口给予马立巴韦50、150、400mg/kg/天，可见子代发育延迟，包括≥150mg/kg/天剂量下耳廓张开延迟，以及在400mg/kg/天剂量下与子代体重增长减少相关的睁眼和包皮分离延迟；在≥150mg/kg/天剂量下，观察到分别由母体毒性和母体护理不良导致的胎仔存活率下降和窝丢失；在50mg/kg/天剂量（暴露量估计低于RHD下人体暴露量）下未见影响。各剂量下未见F2代的幼仔数量、雄性比例、活仔数量及出生后第4天存活率的影响。

3、致癌性

在小鼠和大鼠中进行了2年致癌性试验，经口给药剂量分别达150和100mg/kg/天。在大鼠中，马立巴韦在所试各剂量（暴露量低于RHD下人体暴露量）下均未见致癌性。在小鼠中，仅在150mg/kg/天剂量组（暴露量低于RHD下人体暴露量）雄性小鼠中观察到多个组织的血管瘤、血管肉瘤和血管瘤/血管肉瘤并发的发生率增加，在雄性小鼠≤75mg/kg/天剂量组和雌性小鼠各剂量组中均未见致癌性。

本品的药理活性源于母体药物。口服给药后，50-1600mg单次给药（推荐剂量的0.125-4倍）和高达2400mg/天的剂量多次给药（推荐日剂量的3倍）后，血浆马立巴韦暴露量（Cmax和AUC）大致与剂量成比例增加。马立巴韦PK与时间无关。每日两次给药后，在2天内达到稳态，Cmax和AUC的平均蓄积比范围为1.37-1.47。

密闭，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

JX20230139。

国药准字HJ20230146。