卡谷氨酸分散片

本品活性成份为卡谷氨酸。

辅料：微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠。

本品为白色、条状分散片，两面各带有三条刻痕，一面有凹印。片剂尺寸为18.0×6.0mm。

本品适用于治疗：

N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的高氨血症；

异戊酸血症引起的高氨血症；

甲基丙二酸血症引起的高氨血症；

丙酸血症引起的高氨血症。

200mg。

本品需在具有治疗代谢疾病经验的医生监督指导下使用。可根据患者情况考虑合并使用其他降氨疗法和饮食蛋白限制。

一、剂量

1、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者

根据临床经验，最早可在出生后第1天开始治疗，起始剂量应为每日100mg/kg，必要时可增加至250mg/kg。然后应个体化调整剂量，以维持患者正常血氨水平（见【注意事项】）。

在长期治疗时，只要达到充分地代谢控制，可以不根据体重增加剂量；每日剂量范围为10mg/kg至100mg/kg。

卡谷氨酸反应性试验

建议在开始任何长期治疗前检测个体对卡谷氨酸的反应性。例如：

-在昏迷儿童中，起始剂量为100-250mg/kg/日，至少在每次给药前测量血氨浓度；血氨浓度应在服用卡谷氨酸分散片后数小时内恢复正常。

-在中度高氨血症患者中，给予试验剂量100-200mg/kg/日，给药3天，蛋白质摄入量保持不变，餐前和餐后1小时重复测量血氨浓度；调整剂量以维持正常血氨水平。

2、异戊酸血症、甲基丙二酸血症和丙酸血症患者

有机酸血症患者应在发生高氨血症时开始治疗。起始剂量应为每日100mg/kg，必要时可增加至250mg/kg。然后应个体化调整剂量，以维持患者正常血氨水平（见【注意事项】）。

二、特殊人群

1、肾功能损害

建议肾功能损害患者慎用卡谷氨酸分散片。

三、给药方法

本品仅供口服使用，必要时可通过注射器经鼻胃管给药。

根据药代动力学数据和临床经验，建议将日总剂量分2-4次在餐前或喂养前给药。本品二分之一片可以满足大部分情况下所需的剂量调整。偶尔，使用四分之一片也可有助于调整医生处方的剂量。

必须先用至少5-10mL水分散本品，然后立即口服或使用注射器通过鼻胃管快速推注给药。

对于需使用鼻胃管的患者，需要在有临床经验的医生指导下，按下述方法给药。鼻胃管的选择取决于患者的年龄和体重，需由临床医生进行选择。鼻胃管型号范围一般从适用于新生儿的3.5Fr到适用于成人的14Fr，常用的鼻胃管型号为8Fr至12Fr。

•将卡谷氨酸分散片放入至少有5-10mL水的杯中。

•小心搅拌药片和水的混合物。

•用导管式注射器抽取混合液。

•立即通过鼻胃管给予混合液。导管式注射器或鼻胃管中可能残留片剂碎屑。

•立即用另外1-2mL水冲洗鼻胃管。

•可以根据需要重复冲洗鼻胃管，直至注射器或鼻管胃中无片剂碎屑残留。

一、临床试验期间不良反应

由于临床试验在各种不同条件下进行，因此一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中的不良反应发生率直接比较，也不能反映医疗实践中观察到的不良反应发生率。

N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症引起的急性和慢性高氨血症

在一项包括23例接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的回顾性病例系列研究中，有17/23例患者报告了任何不良反应。最常见的不良反应（≥13%的患者发生）有呕吐、腹痛、发热、扁桃体炎、贫血、腹泻、耳部感染、感染、鼻咽炎、血红蛋白降低和头痛。

这项回顾性病例系列研究中在≥2例接受卡谷氨酸分散片治疗的N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者中报告的不良反应包括：呕吐、腹痛、发热、扁桃体炎、贫血、腹泻、耳部感染、感染、鼻咽炎、血红蛋白降低、头痛、味觉倒错、乏力、多汗、流行性感冒、感染性肺炎、体重下降、厌食、嗜睡、皮疹。

丙酸血症和甲基丙二酸血症引起的急性高氨血症

在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，将24例患者（15例丙酸血症患者和9例甲基丙二酸血症患者）共发生的90次高氨血症（基于每次高氨血症发作进行随机化）按1：1的比例随机接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗，在此基础上均联合标准治疗。患者平均年龄（SD）为9.2岁（7.7），12例（50%）为男性。

卡谷氨酸分散片的给药剂量在体重≤15kg的患者中为150mg/kg/天，在体重>15kg的患者中为3.3g/m²/天，分2次给药，中位持续时间为4.14天。

在42.2%的高氨血症发作中在高氨血症发作期间报告至少1起不良反应。高氨血症发作期间最常见的不良反应（≥5%）为中性粒细胞减少症、贫血、呕吐、电解质失衡、食欲减退、低血糖、困倦/木僵、脑病和胰腺炎/脂肪酶升高。

接受卡谷氨酸分散片或安慰剂治疗的丙酸血症或甲基丙二酸血症患者在高氨血症发作期间报告的不良反应（≥2%）

中性粒细胞减少症、贫血、呕吐、电解质失衡、食欲减退、低血糖、困倦/木僵、脑病、胰腺炎/脂肪酶升高、心肌病、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、输液部位渗出、白细胞计数升高、行为障碍、睡眠障碍呼、吸暂停、换气过度。

异戊酸血症引起的高氨血症

在一项卡谷氨酸分散片治疗有机酸血症失代偿期高氨血症的回顾性观察性研究中，纳入了丙酸血症、甲基丙二酸血症和异戊酸血症导致的高氨血症患者。其中5例异戊酸血症患者被纳入安全性评估，1例基线天门冬氨酸氨基转移酶升高的患者在研究过程中出现肝酶进一步升高的严重不良反应。

二、上市后不良反应

卡谷氨酸分散片上市后发现以下不良反应。这些反应由不确定规模的人群自发报告，因此不能可靠地估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

精神疾病：躁狂。

皮肤及皮下组织类疾病：瘙痒、皮疹（包括红斑性发疹、斑丘疹、脓疱疹）。

对本品中任何成份过敏者禁用。

使用卡谷氨酸分散片期间禁止哺乳。

治疗监测

应维持正常血氨水平和血氨基酸水平。

由于卡谷氨酸分散片的安全性数据非常少，因此建议对肝脏、肾脏、心脏功能和血液学参数进行系统监测。

营养管理

在蛋白质耐受低的情况下，可能需要限制蛋白摄入并补充精氨酸。

妊娠期

卡谷氨酸分散片尚无妊娠暴露的临床数据。动物研究中可见极轻微的发育毒性。孕妇慎用。

哺乳期

尚不清楚卡谷氨酸分散片是否分泌到人乳汁中，但已证明其存在于哺乳大鼠的乳汁中。因此，服用卡谷氨酸分散片期间禁止哺乳。

在回顾性分析中评价了卡谷酸分散片治疗N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症和有机酸血症失代偿期高氨血症的疗效。在这2项分析中，大多数接受治疗的患者为婴儿或儿童。没有足够的数据确定接受卡谷氨酸分散片治疗的成人和儿童患者间的临床或生化反应存在差异。

尚未在老年人群中进行卡谷氨酸分散片研究。因此，本品在老年患者中的安全性和有效性尚未确定。

尚未进行特定的药物相互作用研究。

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

1名接受卡谷氨酸分散片治疗的患者剂量增加至650mg/kg/天时出现中毒症状，表现为拟交感神经反应：心动过速、大量出汗、支气管分泌物增加、体温升高和坐立不安。减少剂量后症状消退。

卡谷氨酸是一种合成的N-乙酰谷氨酸（NAG）结构类似物，NAG在肝脏线粒体酶N-乙酰谷氨酸合酶（NAGS）的催化下由谷氨酸和乙酰辅酶A反应产生。NAG是氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）的必要变构激活剂，而CPS1是催化尿素循环第一步反应的肝脏线粒体酶。尿素循环的作用是处置氨，包括肝脏的一系列生化反应，使氨转变为尿素，然后从尿排出。卡谷氨酸作为CPS1激活剂，提高或恢复尿素循环功能，促进氨的解毒和产生尿素。

1、遗传毒性

卡谷氨酸Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雌性大鼠经口给予卡谷氨酸达2000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的38倍），未见对雌性大鼠生育力和生殖行为的影响。在另一项单独试验中，雄性大鼠经口给予卡谷氨酸达1000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的34倍），未见对雄性大鼠交配和生育力的影响。

大鼠于交配前2周至器官发生期经口给予卡谷氨酸达2000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的38倍），妊娠兔于器官发生期经口给予卡谷氨酸达1000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的6倍），未见对胚胎-胎仔的影响。

大鼠围产期毒性试验中，雌性大鼠从器官发生期至哺乳期结束经口给予卡谷氨酸500、2000mg/kg/天，500、2000mg/kg/天剂量下可见子代体重降低，2000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的38倍）剂量下可见子代哺乳期存活率降低，未见对子代身体和性发育、学习和记忆、存活子代成熟后的生殖能力的影响；2000mg/kg/天剂量下可见母体毒性（体重增重抑制和约10%的死亡率）。

3、致癌性

大鼠两年致癌性试验中，卡谷氨酸经口给药剂量达1000mg/kg/天（以AUC计，约相当于人最大报道维持剂量100mg/kg/天的34倍）时，未见致癌性。

使用放射性标记制剂和未标记制剂在健康男性志愿者中对卡谷氨酸分散片的药代动力学进行了研究。

1、吸收

单次口服100mg/kg后，估计约30%的卡谷氨酸被吸收。在12名志愿者中，以该剂量水平给予卡谷氨酸分散片3小时后（中位值；范围2-4小时）达最大血药浓度为2.6μg/mL（中位值；范围1.8-4.8μg/mL）。

2、分布

血浆卡谷氨酸呈双相消除，首先在给药后的前12小时内快速消除，然后缓慢消除（终末半衰期长达28小时）。

不存在向红细胞扩散。尚未测定蛋白结合率。

3、代谢

一部分卡谷氨酸被肠道菌群代谢。在粪便中鉴定到代谢物谷氨酸。血浆中可检测到多种代谢物，在36-48小时达到峰值，然后缓慢降低（半衰期约为100小时）。

卡谷氨酸的最终代谢物是二氧化碳，通过肺消除。

4、消除

单次经口给药100mg/kg后，有9%的剂量以原形经尿液排泄，有高达60%的剂量经粪便排泄。

在接受不同日剂量（7-122mg/kg/天）治疗的所有年龄类别（从新生婴儿至青少年）患者中，血浆卡谷氨酸水平与健康成人中测定的范围一致。无论日剂量如何，均在15小时内缓慢降低至约100ng/mL水平。

2-8℃密封保存。

容器首次开封后请勿冷藏，于15-30℃密封保存。首次开封后有效期3个月。

国药准字HJ20230085。