法瑞西单抗注射液

活性成份：法瑞西单抗。

法瑞西单抗是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Ang-2）的人源化双特异性免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞通过DNA重组技术制得。

辅料：组氨酸、30%醋酸、甲硫氨酸、氯化钠、蔗糖和聚山梨酯20。

澄清至乳光、无色至棕黄色溶液。

本品是一种双特异性VEGF和Ang-2抑制剂，用于治疗：

糖尿病性黄斑水肿（DME）；

新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；

继发于视网膜分支静脉阻塞（BRVO）的黄斑水肿。

0.05ml（6mg）/瓶。

一、一般给药信息

玻璃体内注射。本品应由具备资质的医生给药。每瓶药物仅供单眼治疗。

二、糖尿病性黄斑水肿（DME）

建议根据以下两种给药方案中的一种进行给药：

1、一次6mg（相当于0.05ml），每4周（约每28天±7天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，至少给药4次。完成至少4次给药后，如果根据光学相干断层扫描（OCT）测得的黄斑中心凹视网膜厚度（CST）确定水肿消退，可根据CST和视力评估结果调整给药间隔，如病情稳定，可逐步延长给药间隔至每16周给药一次，每次延长不超过4周；如病情出现恶化，则应缩短给药间隔，每次缩短不超过8周。

2、一次6mg（相当于0.05ml），每4周（约每28天±7天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，连续给药6次，随后以6mg剂量每8周（2个月）给药一次。

注：尽管与每8周一次给药方案相比，按照每4周一次方案给药后在大多数患者中未见疗效提高，但在完成前4次给药后仍可能需要继续按照原来的每4周一次（每月一次）给药方案对一些患者进行治疗。应定期对患者进行评估。

三、新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

本品的推荐剂量为一次6mg（相当于0.05ml），每4周（约每28±7天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，连续给药4次。在完成第4次给药后的第8周和第12周根据光学相干断层扫描（OCT）和视力结果进行疾病活动度评估，以确定按照以下三种给药方案之一继续给药：1）第28和44周（即每16周给药一次）；2）第24、36和48周（即每12周给药一次）；或3）第20、28、36和44周（即每8周给药一次）。

四、继发于视网膜分支静脉阻塞（BRVO）的黄斑水肿

本品的推荐剂量为一次6mg（相当于0.05ml），每4周（约每28±7天一次，每月一次）玻璃体内注射给药一次，持续6个月。

五、给药前的准备

1、开始给药前：

在使用本品之前，请仔细阅读本说明书。

本品包装盒内含1支西林瓶和1支转移用过滤针头。瓶内药液仅供单次给药。过滤针头仅供一次性使用。

本品应置于2℃-8℃下冷藏。请勿冷冻。请勿振摇。

给药前，本品应放置至20℃-25℃。本品在该温度下最长可放置24小时。药瓶置于原包装盒中避光保存。

给药前，应目视检查药液中是否存在微粒物和变色。本品为无色至棕黄色，且澄清至乳光溶液。

如有可见微粒物、浑浊或变色，切勿使用。

如果包装、药瓶和/或转移用过滤针头过期、损坏或遭窃启，切勿使用。

注射前的准备工作应在无菌条件下进行。

2、准备以下用品：

1瓶药液（包装盒内附）

1支无菌5μm钝头转移用过滤针头（18G×1.5英寸）（包装盒内附）

1支无菌1ml鲁尔锁注射器，刻度为0.05ml（自备）

1支无菌注射针头（30G×0.5英寸）（自备）

注：建议使用30G注射针头，针管直径过小会导致注射时阻力过大酒精棉签（自备）

3、从包装盒中取出药瓶，正置于平坦的台面上（静置大约1分钟），待瓶内的药液流回瓶底。手指轻弹小瓶，使粘附在瓶顶的药液流回瓶底。

4、取下翻盖，使用酒精棉签擦拭药瓶胶塞。

5、采用无菌操作技术将注射包中的18G×1.5英寸转移用过滤针头牢固连接至1ml鲁尔锁注射器上。

6、采用无菌操作技术，从药瓶胶塞中心刺入转移用过滤针头，当针头完全刺入胶塞后，略微倾斜瓶身，使针头接触瓶底边缘。

7、保持瓶身倾斜，缓慢抽取瓶内的所有药液。确保转移用过滤针头的斜面完全浸没在药液中，避免吸入空气。

8、抽取药液过程中，充分回抽芯杆，以便完全排空转移用过滤针头。

9、从注射器上取下转移用过滤针头，并按照当地法规予以处理。

切勿使用转移用过滤针头进行玻璃体内注射。

10、采用无菌操作技术将30G×0.5英寸注射针头牢固连接至鲁尔锁注射器上。

11、小心地拔下塑料针管保护帽。

12、手持注射器，注射针头朝上，检查注射器内是否存在气泡。如有气泡，用手指轻轻敲击注射器，直至气泡上升至顶部。

13、小心排出注射器和注射针头中的空气，并缓慢推动芯杆，直至注射器活塞顶部与0.05ml刻度线对齐。注射前准备工作完成。准备就绪后即刻注射。

六、注射操作

玻璃体内注射操作必须在无菌条件下进行，包括采用外科手术的手部消毒、佩戴无菌手套以及使用无菌手术单、无菌开睑器（或类似器具）和无菌穿刺设备（如需要）。注射前应对患者进行充分麻醉和眼局部用广谱抗生素。

缓慢推动芯杆，直至活塞到达注射器末端，确保准确递送0.05ml药量。检查胶塞是否已到达注射器底部，以确认是否递送完整剂量。

玻璃体内注射后即刻监测患者是否出现眼内压（IOP）升高。可通过检查视乳头灌注压或测定眼压的方式予以监测。必要时应备有无菌穿刺针。注射完毕后，应指导患者立即报告提示眼内炎或视网膜脱离的任何症状（例如视觉丧失、眼痛、眼睛发红、畏光、视物模糊）。每支注射器应仅用于单侧眼治疗。如果对侧眼需要治疗，应另取一瓶全新的注射溶液，并更换无菌区、注射器、手套、手术单、开睑器、过滤针头和注射针头。

七、配伍禁忌

尚未进行相容性研究，因此本品不得与其他药品混合使用。

八、未使用/过期药物的处置

应尽量减少将药物排放到环境中。不应通过污水处置本品，同时避免按生活垃圾处置本品。

关于注射器和其他药用锐器的使用和处置，应严格遵守以下规定：

针头和注射器绝对不可重复使用。

将所有使用过的针头和注射器放入锐器盒（防穿刺一次性容器）中。任何未使用的药品或废弃物均应按照当地要求进行处置。

九、延迟或错过给药

如果延迟或错过给药，患者应在下次就诊时返院接受医生评估，并根据医生的判断决定是否继续给药。

如果视力和/或解剖学结果表明患者无法从继续治疗中获益，则应停用本品。

十、剂量调整

不建议对本品进行剂量调整。

十一、特殊人群用药

1、儿童用药

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

2、老年用药

≥65岁患者无需调整剂量。

3、肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中针对法瑞西单抗开展任何特定研究。对所有临床研究（其中63%的患者有肾功能损害[轻度38%、中度23%和重度2%]）中的患者进行的药代动力学分析显示，法瑞西单抗玻璃体内给药后全身药代动力学无差异。肾功能不全患者无需调整本品的剂量。

4、肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中针对法瑞西单抗开展任何特定研究。但是，该人群用药无需特殊考虑，因为法瑞西单抗通过蛋白水解进行代谢，不依赖于肝功能。肝功能不全患者无需调整剂量。

5、其他特殊患者人群

任何研究人群（如性别、人种）均无需进行特殊的剂量调整。

一、临床试验安全性特征总结

最常报告的不良反应为白内障（10%）、结膜出血（7%）、玻璃体脱离（4%）、IOP升高（4%）、玻璃体飞蚊症（4%）、眼痛（3%）和视网膜色素上皮撕裂（仅nAMD）（3%）。

最严重的不良反应为葡萄膜炎（0.5%）、感染性眼内炎（0.4%）、玻璃体炎（0.4%）、视网膜撕裂（0.2%）、孔源性视网膜脱离（0.1%）和外伤性白内障（<0.1%）。

中国参与DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿临床试验的患者安全性数据显示中国人群的安全性特征与全球人群一致。

二、临床试验中的药物不良反应汇总表

根据MedDRA系统器官分类列出不良反应，并使用以下惯例按发生率进行排序：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、少见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）。

表1：Ⅲ期临床试验中接受法瑞西单抗治疗的患者发生的不良反应总结

眼部异常：白内障、结膜出血、玻璃体脱离、IOP升高、玻璃体飞蚊症、视网膜色素上皮撕裂（仅nAMD）、眼痛、角膜擦伤、流泪增加、眼刺激、眼睛不适、眼睛瘙痒、眼充血、视物模糊、视力减退、虹膜炎、葡萄膜炎、感染性眼内炎、异物感、玻璃体出血、玻璃体炎、虹膜睫状体炎、结膜充血、手术疼痛、视网膜撕裂、孔源性视网膜脱离、一过性视力下降、外伤性白内障。

三、临床试验中选定的药物不良反应的描述

1、动脉血栓栓塞事件

VEGF抑制剂玻璃体内注射后，理论上存在动脉血栓栓塞事件（ATE）的风险，包括卒中和心肌梗死。在DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿患者中开展的法瑞西单抗临床试验中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率低。在各适应症中，未观察到法瑞西单抗治疗组与对照药物组之间存在明显差异。

在DME患者开展的研究中，使用本品治疗的患者从基线至第100周的ATE发生率为5%（64/1262），与接受阿柏西普治疗的患者相当（5%，32/625）。

在nAMD患者开展的研究中，使用本品治疗的患者第1年的ATE发生率为1%（7/664），与接受阿柏西普治疗的患者相当（1%，6/662）。

在继发于BRVO的黄斑水肿患者开展的研究中，使用本品治疗的患者前6个月的ATE发生率为1%（3/276），与接受阿柏西普治疗的患者相当（1%，4/274）。

四、上市后经验

在上市后自发报告中发现了罕见的视网膜血管炎和/或视网膜闭塞性血管炎病例。在接受其他IVT治疗的患者中也有视网膜血管炎和视网膜闭塞性血管炎报道。

眼部疾病：视网膜血管炎、视网膜闭塞性血管炎。

五、免疫原性

采集患者的血浆样品评估本品的免疫原性。免疫原性数据反映了免疫测定中抗法瑞西单抗抗体检测结果为阳性的患者百分比。免疫应答的检测高度依赖于所用试验方法的灵敏度和特异性、样品处理、样品采集时间、合并用药以及基础疾病。因此，直接比较抗法瑞西单抗抗体发生率与其他产品的抗体发生率可能产生误导。

接受本品治疗的患者可能发生免疫应答。在DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿患者开展的研究中，抗法瑞西单抗抗体的治疗前抗体阳性率分别约为0.8%、1.8%和1.1%。开始给药后，各项研究和各治疗组中接受本品治疗的DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿患者中抗法瑞西单抗抗体的阳性率分别约为9.6%、13.8%和6.9%。与所有治疗性蛋白类似，本品可能具有免疫原性。

本品禁用于有眼部或眼周感染的患者。

本品禁用于有活动性眼内炎症的患者。

本品禁用于已知对法瑞西单抗或任何辅料过敏的患者。超敏反应可能表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑或重度眼内炎症。

1、可追溯性

为了保持生物制品的可追溯性，应清楚记录所使用药品的名称和批号。

2、玻璃体内注射相关反应

玻璃体内注射（包括法瑞西单抗注射）都可能导致感染性眼内炎、眼内炎症、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障。使用本品时，必须始终使用适当的无菌注射技术。应指导患者立即报告任何提示眼内炎或上述任何事件的症状，如疼痛、视力丧失、畏光、视物模糊、飞蚊症或发红，以便及时进行适当治疗。注射频率增加的患者发生操作并发症的风险可能增加。

3、IOP升高

曾观察到玻璃体内注射后60分钟内出现一过性IOP升高，包括玻璃体内注射本品的患者。青光眼控制不佳的患者需要采取特殊预防措施（IOP≥30mmHg时不得注射本品）。在任何情况下，都必须对IOP和视神经乳头灌注和/或视力进行适当监测和管理。

4、动脉血栓栓塞事件

尽管在本品的临床试验中动脉血栓栓塞事件（ATE）的发生率低，但VEGF抑制剂玻璃体内给药后存在发生ATE的潜在风险。ATE定义为非致死性卒中、非致死性心肌梗死或血管性死亡（包括不明原因死亡）。

5、免疫原性

与所有治疗性蛋白相同，本品可能引发免疫应答。应指导患者报告任何眼内炎症的任何体征或症状，如视力丧失、眼痛、对光的敏感性增加、飞蚊症或眼红加重，这可能是超敏反应引起的临床体征。

6、双眼治疗

尚未研究本品双眼同时给药的安全性和有效性。双眼治疗可能引起双侧眼部不良反应和/或可能导致全身暴露增加，由此可能增加全身不良反应的风险。在获得双眼用药数据之前，这是法瑞西单抗的理论风险。

7、与其他抗VEGF药物合并用药

尚无本品与抗VEGF药物在同侧眼合并使用的数据。法瑞西单抗不应与其他抗VEGF药物（全身或眼部）同时给药。

8、暂停治疗

以下患者应暂停治疗：

•孔源性视网膜脱离、3期或4期黄斑裂孔、视网膜撕裂；在充分修复之前，不得恢复治疗。

•与末次视力评估相比，出现治疗相关的最佳矫正视力（BCVA）下降≥30个字母，需暂停治疗，且恢复治疗的时间不得早于预定的下次治疗时间。

•眼内压≥30mmHg。

•累及中心凹的视网膜下出血，或者出血面积占病变总面积的50%及以上。

•在已进行或计划进行眼内手术的前后28天，需暂停治疗，且恢复治疗的时间不得早于预定的下次治疗时间。

9、视网膜色素上皮撕裂

视网膜色素上皮（RPE）撕裂是nAMD患者色素上皮脱离（PED）的一种并发症。使用抗VEGF药物治疗nAMD后发生RPE撕裂的相关风险因素包括大面积的和/或高度隆起的PED。具有RPE撕裂的这些风险因素的患者应慎用本品。RPE撕裂在接受IVT抗VEGF药物（包括法瑞西单抗）治疗的伴PED的nAMD患者中很常见。法瑞西单抗治疗组的RPE撕裂发生率（2.9%）高于阿柏西普治疗组（1.5%）。大多数事件发生在负荷剂量期，严重程度为轻度至中度，对视力无影响。

10、临床研究数据有限的患者

≥85岁的nAMD患者，DME伴I型糖尿病的患者、糖化血红蛋白（HbA1c）超过10%的患者、高危增殖期糖尿病视网膜病变（DR）、高血压（≥140/90mmHg）和血管疾病患者、持续给药间隔短于Q8W的患者或伴活动性全身感染的nAMD、DME和继发于BRVO的黄斑水肿患者的治疗经验有限。关于持续给药间隔短于8周患者的安全性信息有限，此类间隔可能与眼部和全身不良反应（包括严重不良反应）的风险较高相关。尚无法瑞西单抗用于治疗伴未受有效控制高血压的糖尿病和继发于BRVO的黄斑水肿患者的经验。医生在治疗此类患者时应考虑到缺少使用本品的相关信息。

11、对驾驶和操作机械能力的影响

由于玻璃体内注射和相关眼部检查后可能出现暂时性视觉障碍，所以注射本品可能对驾驶和操作机械的能力产生轻微影响。在视觉功能充分恢复之前，患者不得驾驶或操作机械。

1、有生育力的妇女

（1）生育力

尚未开展本品对人类生育力影响的研究，尚不清楚本品是否会影响生殖能力。根据其作用机制推测，本品可能对生殖能力构成风险。

（2）避孕

有生育力的女性应在本品治疗期间和本品末次使用后至少3个月内采取避孕措施。

2、妊娠

风险概述

尚未在妊娠女性中开展充分且良好对照的研究考察本品。

妊娠猴在整个器官形成期间静脉（IV）接受本品，剂量相当于人体最大推荐剂量下暴露量水平（基于Cmax计算）的158倍，观察到流产发生率增加（见【药理毒理】生殖毒性）。根据VEGF和Ang-2抑制剂的作用机制推测，本品可能对女性生殖能力和胚胎-胎儿发育构成风险。妊娠期间不宜使用本品，除非患者的潜在获益超过胎儿面临的潜在风险。

3、哺乳

风险概述

尚无关于法瑞西单抗是否分泌至人乳汁、药物对母乳喂养的婴儿的影响或药物对乳汁生成的影响的信息。许多药物可分泌至人乳汁中，可能被母乳喂养的婴儿吸收并产生不良反应。

应考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处以及母亲对本品的临床需求和本品对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

在5项Ⅲ期临床研究中，随机分配至法瑞西单抗治疗组的患者中约59%（1292/2205）的患者≥65岁。在这些研究中，未观察到本品的有效性或安全性随年龄增长而存在显著差异。≥65岁患者无需调整剂量。85岁以上nAMD患者的安全性数据有限。

尚未对本品进行药物相互作用研究。法瑞西单抗不应与其他全身或眼部抗VEGF药物同时给药。

尚未研究高于推荐给药方案的剂量。超过推荐注射体积的药物过量可能会导致IOP升高。

如果发生药物过量，应监测IOP，如果主治医生认为有必要，应进行适当治疗。

法瑞西单抗是一种人源化双特异性抗体，通过与VEGF-A和Ang-2结合而抑制两条通路发挥作用：通过抑制VEGF-A，法瑞西单抗可抑制内皮细胞增殖、新生血管形成和血管通透性；通过抑制Ang-2，法瑞西单抗可提高血管稳定性并降低血管对VEGF-A的敏感性。在一些DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿患者中可见Ang-2水平升高，Ang-2的抑制对DME、nAMD和继发于BRVO的黄斑水肿的治疗作用及临床应答的贡献尚待确定。

1、遗传毒性

未开展法瑞西单抗的遗传毒性试验。

2、生殖毒性

根据法瑞西单抗的抗VEGF和Ang-2的作用机制推测，法瑞西单抗可能对女性生殖能力和胚胎-胎儿发育具有潜在风险。

在妊娠食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，从妊娠第20天开始静脉注射法瑞西单抗1、3mg/kg，每周给药1次，共给药5次，两个剂量下观察到妊娠丢失（流产）呈非剂量依赖性增加。在低剂量1mg/kg下，妊娠食蟹猴的血清暴露量（Cmax）是人最大推荐剂量（每次6mg，每4周玻璃体内注射1次）下暴露量的158倍。该试验未确定未见不良反应剂量。

3、致癌性

未开展法瑞西单抗的致癌性试验。

1、吸收

本品采用玻璃体内（IVT）给药，以在眼部局部发挥作用。尚未开展其他给药途径的临床研究。

在nAMD继发脉络膜新生血管形成（CNV）患者中完成的药代动力学研究结果显示，0.5mg-6mg剂量范围内，法瑞西单抗的药代动力学参数（以Cmax和AUC计）与剂量成比例。每月一次给药后，未见明显法瑞西单抗蓄积。

2、分布

根据群体药代动力学分析（包括DME和nAMD，N=2246），血浆游离（未与VEGF-A和Ang-2结合）法瑞西单抗浓度估计在给药后约2天达峰值（Cmax）。在DME和nAMD患者中，平均（±SD）血浆Cmax估计值分别为0.22（0.07）µg/ml和0.23（0.07）µg/ml。重复给药后，预计Q8W给药的平均血浆游离法瑞西单抗谷浓度为0.002-0.003µg/ml。

预测最大血浆游离法瑞西单抗浓度分别为房水和玻璃体浓度的约1/600和1/6000，并且低于与VEGF和Ang-2的结合亲和力。因此，临床研究中观察到的法瑞西单抗治疗后血浆游离VEGF和Ang-2浓度无显著变化，这进一步支持不太可能产生全身药效作用。

群体药代动力学分析显示，年龄和体重分别对法瑞西单抗的眼部或全身药代动力学产生影响。这两种效应均不具有临床意义，无需调整剂量。

未观察到对血浆中Ang-2或VEGF-A的明显抑制。

3、代谢

尚未直接研究法瑞西单抗的代谢，因为单克隆抗体主要通过分解代谢清除。

4、消除

IVT给药后，法瑞西单抗的平均表观全身半衰期估计为7.5天。

5、特殊人群的药代动力学

（1）儿童人群

尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。

（2）老年人群

在5项Ⅲ期临床研究中，随机分配至法瑞西单抗治疗组的患者中约59%（1292/2205）的患者≥65岁。群体药代动力学分析显示，年龄对法瑞西单抗的眼部药代动力学有影响，但认为该影响无临床意义。

（3）肾功能不全

尚未在肾功能不全患者中开展正式的药代动力学研究。

（4）肝功能不全

尚未在肝功能不全患者中开展正式的药代动力学研究。

（5）其他

群体药代动力学分析显示，人种未被确定为影响眼部或血浆处置的临床相关协变量。法瑞西单抗在女性的血浆清除率慢13.7%，预计该影响不具有临床意义。

将药瓶置于原包装盒中于2℃-8℃避光保存。请勿冷冻，请勿振摇。在2℃-8℃下运输产品。使用前，未开封的药瓶可在20℃-25℃条件下保存24小时。确保在临床使用剂量准备完成后立即注射。

JS20230043。

国药准字SJ20230018。