对乙酰氨基酚甘露醇注射液

本品主要成份为对乙酰氨基酚。

辅料：甘露醇，盐酸半胱氨酸，磷酸氢二钠，氢氧化钠和/或盐酸，注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品适用于辅助阿片类镇痛药缓解成人术后中重度疼痛。

50ml：500mg。

一、一般用法

本品可单次或重复给药治疗急性疼痛。成人从口服对乙酰氨基酚转为使用对乙酰氨基酚甘露醇注射液时，无需调整剂量。计算对乙酰氨基酚日总剂量应包括各给药途径（如，静脉、口服、直肠）及含有对乙酰氨基酚的所有药物。使用超过最大日剂量的对乙酰氨基酚可能导致肝损伤，包括肝衰竭甚至死亡。为了避免用药过量的风险，请确保所有途径和所有来源的对乙酰氨基酚的日总剂量不超过2000mg。

二、推荐剂量

本品每6小时给予500mg，单次给药的最大剂量为500mg，每天最大给药剂量为2000mg（包括所有给药途径和所有含对乙酰氨基酚的药物，包括复方制剂）。

三、静脉给药的方法

本品无需进一步稀释。给药前应检查瓶中液体，如果有颗粒物或变色，切不可使用。不能将其他药品加入本品中。

使用本品时，50ml的小瓶连接有通风装置的输液管静脉滴注给药，或正确使用输液泵进行给药，单次给予50ml本品的时间不得少于15分钟。

如果给药剂量低于500mg，在给药前必须使用无菌技术从原药瓶中抽去多余剂量的药液，瓶中保留目标剂量的药液静脉滴注，或使用无菌技术从原药瓶中抽取目标剂量的药液通过输液管或输液泵给药，避免由于疏忽给予原药瓶中的全部药液。

对乙酰氨基酚甘露醇注射液为单次使用容器包装，多余的部分必须丢弃。

监控至输液结束以避免出现空气栓塞的情况，尤其是当本品作为主要输液时。

一旦开封，药物应在4小时内使用。

地西泮和盐酸氯丙嗪与本品物理不相容，因此不宜同时给药。

临床试验是在各种不同的条件下进行的，观察到的不良反应发生率不能直接与其他临床试验中的发生率比较，而且可能无法反映实际的发生率。

在重复给药、安慰对照临床试验中，成人患者给予对乙酰氨基酚注射液或安慰剂治疗后，发生率≥3%并且对乙酰氨基酚组超过安慰剂组的不良反应如下，最为常见（发生率≥5%）并且对乙酰氨基酚组高于安慰剂组的不良反应包括恶心、呕吐、头痛和失眠。

在安慰剂对照、重复给药临床试验中，成人患者给于对乙酰氨基酚注射液后发生率≥3%且高于安慰剂组的不良反应

胃肠道疾病：危险、呕吐。

一般疾病和给药部位情况：发热。

神经系统疾病：头痛。

精神疾病：失眠。

成人患者使用对乙酰氨基酚注射液后出现的其他不良反应：

以下为临床试验中成人患者（n=1020）使用对乙酰氨基酚注射液后出现的发生率≥1%且高于安慰剂组（n=525）的其他不良反应。

血液和淋巴系统疾病：贫血。

一般疾病与给药部位情况：疲倦、给药部疼痛、外周水肿。

检查：天冬氨酸氨基转移酶升高、呼吸音异常。

代谢和营养疾病：低血钾症。

骨骼肌和结缔组织疾病：肌肉痉挛、牙关紧闭。

精神疾病：焦虑。

呼吸，胸廓和纵隔疾病：呼吸困难。

血管疾病：高血压、低血压。

有报道，极少数患者使用对乙酰氨基酚可能出现致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮类、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、史蒂文斯-约翰进综合征（SJS）、急性泛发性发疼性脓疱病（AGEP），这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。当出现皮疹或过敏反应的其他征象时，应立即用本品并咨询医生。

过量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤。

对乙酰氨基酚禁用于：

己知对对乙酰氨基酚或静脉输液中任一组份过敏的患者。

严重肝功能损伤或重度活动性肝病患者。

1、严重肝损伤

超剂量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤，故本品用量应严格参照说明书。长期用药应定期检查肝生化指标。用药期间如发现肝生化指标异常或出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药并就医。建议对乙酰氨基酚最大日用剂量不超过2000mg，包括对乙酰氨基酚的所有给药途径和所有含对乙酰氨基酚的药物，包括复方制剂。给药量高于推荐剂量导致的肝损伤相关的临床症状和体征（包括暴发性肝炎、肝功能衰竭、胆汁淤积性肝类和细胞溶解性肝炎）通常在给药两天后首次出现，4-6天达到高峰，此时应尽快给子解毒药进行治疗。

有以下情况的患者使用对乙酰氨基酚时应注意：肝功能损伤或活动性肝脏疾病、酒精中毒、慢性营养不良、厌食、暴食或恶病质导致的谷胱甘肽储备不足、严重血容量不足（如由于脱水或失血）、葡萄-6-磷酸酶脱氢酶缺乏症（可能导致溶血性贫血）或严重肾功能损伤（肌酐除率30mL/min）。

2、严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚可能引起罕见的严重皮肤反应，例如急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN），可能致命。患者应该被告知这些严重皮肤反应的症状，一旦出现皮肤的红疹或其他过敏反应等症状，立即停止使用本品。

3、错误用药的风险

在开处方、配制和给予本品时需格外小心，避免剂量错误导致意外过量和死亡。尤其注意确保以下事项：

不可混淆毫克（mg）和毫升（ml）的剂量

正确使用输液泵

每日所有来源的对乙酰氨基酚的总剂量不能超过2000mg。

4、过敏和超敏反应

上市后有使用对乙酰氨基酚后出现过敏和超敏反应的报告，临床症状包括脸、口和喉部肿胀，呼吸困难、荨麻疹、皮疼和瘙痒。对乙酰氨基酚上市后罕见发生需要紧急医疗救助的危及生命的过敏反应，一旦出现过敏反应，应立即停药。过敏体质者慎用，对本品过敏者禁用。

5、高阴离子间隙代谢性酸中毒（HAGMA）

对乙酰氨基酚与氟氯西林联合用药时应谨慎，可能会增加高阴离子间隙代谢性酸中毒（HAGMA）的风险。严重肾功能不全、败血症或营养不良的患者，特别是当每日使用最大剂量的对乙酰氨基酚时，HAGMA的风险增加。

对乙酰氨基酚和氟氯西林联合用药后，建议密切监测，包括监测尿中的5-氧代脯氨酸，以及时发现酸碱紊乱的情况。

如果在对乙酰氨基酚停药后继续使用氟氯西林，要确保没有HAGMA的症状出现，因为氟氯西林有可能维持HAGMA的临床症状。

6、其他

应尽量避免合并使用含有对乙酰氨基酚或其他解热镇痛药的药品，以避免药物过量或导致毒性协同作用。

若出现过量用药，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是对乙酰氨基酚的拮抗药，应尽早应用，12小时内给药疗效满意，超过24小时疗效较差。

本品每100毫升含有少于1mmol的钠（23mg），即基本上“无钠”。

对于所有使用玻璃瓶装的输液溶剂，在输液结束时尤其需要进行密切监测，以防空气栓塞。

1、妊娠期：

妊娠期口服对乙酰氨基酚的公开流行病学研究显示，对乙酰氨基酚的使用与胎儿先天缺陷、流产和母体或胎儿的不良结局没有明确的相关性。

大样本量前瞻性队列研究结果表明，26424名生单胎的妇女孕早期口服对乙酰氨基酚，与由非暴露儿童人群组成的对照组相比，先天性胎的风险没有增加，先天性畸形的发生率（4.3%）与正常人群一致。来自出生缺陷预防研究的一项基于人群的病例对照研究显示，11610名在孕早期暴露于对乙酰氨基酚的儿童与4500名对照组儿童相比，出生缺陷的风险并未增加。其他流行病学数据也显示出相似的结果。但是，由于分析方法的局限性，包括记忆偏差，这些研究并不能完全排除相关风险。

2、哺乳期：

未开展对乙酰氨基酚是否分泌进入人类乳汁中的相关研究，未见本品对哺乳婴儿和产乳量影响的相关信息。但是，有限的文献报道对乙酰氨基酚能迅速进入人体乳汁，乳汁中和血浆中水平相似。母体服用1000mg对乙酰氨基酚后，按体重折算的新生儿平均和最大的摄入量分别为母体给药最的1%和2%。一份较完整的报告记录了母乳喂养婴儿出现皮疹的情况，在母亲停止使用对乙酰氨基酚时皮消失，当母亲再次使用对乙氨基酚时皮疹复发。应该根据母亲对本品的临床需求、本品对母乳喂养婴儿的潜在不利影响或母亲的状况综合考虑相关获益及风险。

3、女性和男性的生育能力：

基于动物研究的数据，对乙酰氨基酚可能引起男性和女性生殖能力的下降。目前尚不知晓这些影响是否可逆。

本品尚未批准用于中国儿童患者。

在临床试验中，15%受试者年龄超过65岁，5%受试者年龄超过75岁。老年受试者与年轻受试者之间的安全性或有效性大体上没有差异，其他临床试验报道也显示老年受试者与年轻受试者没有明显的区别，但是不能排除一些老年受试者对本品更敏感。

其他药物对对乙酰氨基酚的影响：

诱导或调节肝细胞色素降CYP2E1的物质可能会改变对乙酰氨基酚的代谢，增加潜在的肝毒性，这些影响的临床结果尚未确定。丙磺舒通过抑制对乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸的结合，使其清除率降低了近2倍。与丙磺舒联合使用应考虑减小对乙酰氨基酚的剂量。水杨酰胺可延长对乙氨基酚的消除半衰期。应注意同时摄入的促酶物质，这些物质包括但不限于巴比妥酸盐、异烟肼、卡马西平、利福平和乙醇。乙醇的影响较为复杂，因为过量的服用乙醇可诱导肝细胞色素酶，但是乙醇也是对乙酰氨基酚代谢的竞争性抑制剂。

抗凝剂：

用华法林钠作为稳定抗凝剂的患者长期口服高剂量对乙酰氨基酚会引起国际标准化比率（INR）升高，联合使用对乙酰氨基酚和口服抗凝剂可能导致INR值的轻微变化。在这种情况下，应在联合用药期间以及停药后1周更频繁监测INR值。

症状和体征：老年人、儿童、肝病患者、慢性酒精中毒患者、慢性营养不良患者和接受酶诱导剂的患者，存在肝损伤的风险，包括暴发性肝炎、肝衰竭、胆汁淤积性肝炎、细胞溶解性肝炎。在这些人群中，过量服用药物可能是致命的。

症状通常在过量使用对乙酰氨基酚后24小时内出现，包括：恶心、呕吐、厌食、脸色苍白、腹痛。药物过量使用，如成人单次服用7500mg或更多的对乙酰氨基酚、儿童按照140mg/kg单次服药，可引起肝细胞溶解，可能诱发完全和不可逆的肝细胞坏死，从而导致肝细胞功能不全、代谢性酸中毒和脑病，甚至可能导致昏迷和死亡。同时，在过量给药后12至48小时可能会出现肝脏转氨酶（AST、ALT）、乳酸脱氢酶和胆红素水平的升高，并伴随凝血酶原水平的降低。肝脏损害的临床症状通常在两天后开始显现，并在4至6天后达到最大。

采取的紧急措施：

立即住院治疗。

在开始治疗前，采血检测血浆中对乙酰氨基酚浓度，应在过最服药后尽快进行。

如果可能的话，在过量给药后10小时内通过静脉注射或口服给予解毒剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）。即使在10小时后，NAC也可以提供一定程度的保护作用，但在这种情况下，治疗时间会延长。

对症治疗。

必须在治疗开始时进行肝功能检测，并每24小时重复一次。在大多数病例中，肝转氨酶在一到两周内恢复正常，肝功能可完全恢复。然而，在非常严重的情况下，可能需要肝移植。

对乙酰氨基酚镇痛和解热的确切机制尚未明确，认为主要涉及中枢作用。

1、遗传毒性

对乙酰氨基酚Ames试验结果为阴性。体外小鼠淋巴瘤试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阳性。已发表文献研究显示，大鼠给予对乙酰氨基酚1500mg/kg/天（根据体表面积折算，为人体日最大剂量[MHDD]的3.6倍）可致染色体断裂，剂量为750mgg天（根据体表面积折算，为MHDD的18倍）时未见致染色体断裂，提示有值效应。

2、生殖毒性

根据体表面积计算，小鼠给药剂量为MHDD的1.7倍时，对生育力参数无影响。该剂量下，虽然对附睾中的精子活力或精子密度无影响，但异常精子比例可见显著增加，且交配生产的窝数减少1/5，提示长期给子接近日剂量上限的对乙酰氨基酚可能存在蓄积毒性。

发表的啮齿类动物研究显示，雄性动物经口给予1.2倍MHDD（根据体表面积计算）或更高剂量的对乙酰氨基酚，可导致睾丸重量下降、精子生成减少、生育力下降，雌性动物给子同样剂量的对乙酰氨基酚，可见着床率降低。这些影响随治疗期限延长面增加。

在一项已发表的小鼠研究中，小鼠从妊娠第7天至分娩期间经口给予对乙酰氨基酚50mg/kg（根据体表面积计算，为MHDD的0.06倍），可见雄性子代的原始卵泡数量减少，这些在子宫中暴露于乙酰氨基酚的雌性子代，可见足月妊娠比例和出生幼仔数减少。

在一项已发表的研究中，大鼠从妊娠第13天至21天经口给子对乙酰氨基酚350mpkg（根据体表面积计算，为MHDD的0.85倍），可见胎仔卵巢生殖细胞数量减少，卵巢重量下降，代谁鼠每窝幼仔数量减少，F2代雌鼠卵巢重量减轻。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予对乙酰氨基附剂量达0.85倍MHDD（按体表面积计算），可见胎仔毒性（胎仔体重和身长下降），骨骼变异增加（骨化减少和雏肋改变）。未见体表、内脏或骨骼的形。妊娠大鼠经口给予对乙酰氨基酚达12倍MHDD（根据体表面积计算），可见母体和胎仔的肝脏、肾脏坏死；动物经口给子0.3倍MHDD（根据体表面积计算）的对乙酰氨基酚，未见以上毒性反成。

一项连续繁育的研究中，妊娠小鼠通过饮食给子0.25、0.5或1.0%的乙酰氨基酚（357、715或1430mg/kg/天）。根据体表面积计算，剂量分别为MHDD的0.43、0.87和1.7倍。各给药组幼仔在哺乳期和断乳后的体重呈剂量依赖性降低（1/4-1/5）。高剂量组动物每窝幼仔数减少，雄性子代异常精子的比例增加，下一代幼仔体重降低。

3、致癌性

开展了小配、大鼠长期致癌性研究以评估对乙酰氨基酚的潜在致性。在2年饲养研究中，F344/N大鼠和B6C3F1小鼠给予含有对乙酰氨基酚剂量达6000ppm的饮食。在雌性大鼠中可见致癌性的可疑证据，在0.8倍MHDD（根据体表面积计算）给药剂下，可见单核细胞白血病的发病率增加。雄性大鼠（0.7倍MHDD）和小鼠（1.2-1.4倍MHDD）中未见致癌性证据。

1、吸收

对乙酰氨基酚剂量达2000mg单次给药后和在24小时内重复给药后的药代动力学呈线性。在输注500mg和1000g对乙氨基酚后，对乙氨基酚的生物利用度类似于输注1000mg和2000mg对乙酰氨基酚后观察到的生物利用度（分别对应500mg和1000mg对乙酰氨基酚）。对乙酰氨基酚500mg和1000g静脉输注15分钟结束时观察到的对乙酰氨基酚的最大血浆浓度（Cmax）分别为约15μg/mL和30μg/mL。

2、分布

对乙酰氨基酚的分布体积约为1L/kg。

对乙酰氨基酚并不广泛地与血浆蛋白结合。

输注1000mg对乙酰氨基酚，在输液后20分钟可在脑脊液中监测到显著的浓度（约15μg/mL）。

3、代谢

对乙酰氨基酚主要在肝脏中通过一级动力学代谢，涉及三个独立的途径：葡糖醛酸结合，硫酸盐结合和细胞色素P450酶途径的氧化。其中葡糖醛酸结合，硫酸盐结合为主要代谢途径，仅一小部分（<4%）通过P450酶氧化代谢，即通过CYP2E1形成活性中间代谢物（N-乙酰基-对苯醌亚胺或NAPQD。在治疗剂量下，NAPQI快速与谷胱甘肽结合解毒，然后进一步代谢形成半胱氨酸和硫醚氨酸结合物。然而，在过量使用对乙酰氨基酚时，这种有毒代谢产物的量随之增加。

4、排泄

对乙酰氨基酚代谢物主要通过尿液排出，超过90%的给药量在24小时内排出，主要以葡糖醛酸结合物形式（60-80%）和硫酸盐结合物形式（20-30%），少量（<5%）以原型通过尿液排出。血浆半衰期为27小时，全身清除率为18L/h。

5、特殊人群

肾功能不全

严重肾功能损害（肌酐清除率10-30ml/min）时，对乙酰氨基酚的消除略有延迟。消除半衰期为2-5.3小时。对于葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物，严重肾功能损害患者的清除率比健康患者小3倍。因此，在给予严重肾功能损害患者对乙酰氨基酚时，应适当延长给药间隔。

6、老年患者

对乙酰氨基酚在老年受试者中的药代动力学没有改变，用于这一人群中不需要调整剂量。

不超过25℃保存，不得冷藏或冷冻。

YBH00172022。

国药准字H20223028。