达妥昔单抗β注射液

活性成份：达妥昔单抗β，重组嵌合小鼠/人单克隆抗GD2抗体。

辅料：组氨酸、蔗糖、聚山梨酯20、盐酸、注射用水。

本品为无色至淡黄色液体。

达妥昔单抗β适用于治疗≥12月龄的高危神经母细胞瘤患者，这些患者既往接受过诱导化疗且至少获得部分缓解，并且随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗；也适用于治疗伴或不伴有残留病灶的复发性或难治性神经母细胞瘤。在治疗复发性神经母细胞瘤之前，应采取适当措施使活动性进展性疾病保持稳定。

本品为基于境外研究数据获得附条件批准上市。

20mg（4.5ml）/瓶。

达妥昔单抗β仅限医院使用，且必须在有抗肿瘤治疗经验医生的监督下给药。使用环境必须配备可立即使用的复苏设备，由可处理严重过敏反应（包括速发过敏反应）的医疗专业人员进行给药。

在开始各疗程前，应评估下述临床参数，达到如下标准后才可开始治疗：

●不吸氧状态下血氧饱和度>94%

●骨髓功能：绝对中性粒细胞计数≥0.5×10⁹/L，血小板计数≥20×10⁹/L，血红蛋白>80g/L

●肝脏功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）均<5倍正常上限（ULN）

●肾功能：肌酐清除率或肾小球滤过率（GRF）>60mL/min/1.73m²

●在启动治疗前患者应无全身感染迹象，且任何已确定感染应该得到控制。

一、预处理：

在每次输注前，应进行预处理用药。

二、抗过敏

应在每次启动达妥昔单抗β输注前应用抗组胺药进行预处理用药。建议在达妥昔单抗β输注期间按需每4至6小时重复给予抗组胺药。

三、预防疼痛

建议采用三联疗法进行疼痛治疗，包括非阿片类镇痛剂（根据WHO指南）、加巴喷丁和阿片类药物。个体剂量可能差异很大。

1、非阿片类镇痛剂

在治疗期间应持续使用非阿片类镇痛剂，例如，对乙酰氨基酚或布洛芬。

2、加巴喷丁

患者应在输注达妥昔单抗β前3天开始进行10mg/kg/d加巴喷丁的预处理用药。第2天口服加巴喷丁的日剂量增加至2×10mg/kg/d，在达妥昔单抗β输注前1天及之后的日剂量增加至3×10mg/kg/d。加巴喷丁的最高单剂量水平为300mg。只要患者需要，就应维持该给药方案。

中止吗啡静脉输注后应逐渐减少口服加巴喷丁，最迟至终止达妥昔单抗β输注治疗后。

3、阿片类药物

阿片类药物治疗是达妥昔单抗β标准伴随治疗。首个输注日和输注疗程需要的剂量通常高于后续输注日和输注疗程的剂量。

●在达妥昔单抗β输注前2小时开始静脉输注吗啡，给药速率0.02至0.05mg/kg/h。

●随后，建议吗啡以0.03mg/kg/h的给药速率与达妥昔单抗β同时输注给药。

●如果每日输注达妥昔单抗β，则应在达妥昔单抗β输注结束后继续以较低速率（例如，0.01mg/kg/h）输注吗啡，持续4小时。

●如果持续输注吗啡后患者的疼痛感缓解，则可以通过逐渐减慢给药速率（例如，至0.02mg/kg/h、0.01mg/kg/h、0.005mg/kg/h）在5天内停用吗啡。

●如果需要连续输注吗啡超过5天，则在最后1日输注达妥昔单抗β后以每日20%的梯度逐渐减少治疗剂量。

在停止静脉输注吗啡后，如果出现严重神经性疼痛，可按需口服硫酸吗啡（每4至6小时0.2至0.4mg/kg）；如果出现中度神经性疼痛，可口服给予曲马多。

四、剂量

达妥昔单抗β治疗需连续5个疗程，每个疗程35天。个体剂量基于体表面积计算，每个疗程的总剂量应为100mg/m²。

1、达妥昔单抗β给药方式的两种选择：

●在各疗程的前10天内连续输注给药（共240小时），日剂量为10mg/m²

●或在各疗程的前5天内输注给药，每日持续输注8小时，日剂量为20mg/m²

2、达妥昔单抗β的剂量调整

基于医生对达妥昔单抗β药物不良反应严重程度的评价，可将输注速度降低50%或暂时中断输注。在后续恢复输注时，为了达到总的给药剂量，可以考虑延长给药时间，在患者耐受的情况下将输注速度提高至3ml/h（连续输注）。

五、特殊人群

1、肾功能或肝功能损伤

尚无肾功能或肝功能损伤患者数据（参见【药代动力学】）。

2、儿童人群

在小于12月龄的婴儿中暂无安全性和有效性数据。

六、给药方法

达妥昔单抗β采用静脉输注。输注溶液应通过外周或中心静脉管给药。其它静脉合并用药应单独输注给药。给药前，应观察容器中有无微粒。建议在输注期间使用0.22µm过滤器。必须在无菌条件下制备输注液。输注液不得暴露于直射阳光或高温下。

一天二十四小时连续输液时，药品稀释液使用输液泵以每小时2mL（每日48mL）的速率给药。可使用适于每小时2mL输注速率的任何医疗器械，例如，注射器输注泵/输液器、电子携带式输注泵。对于每日8小时输液，药品稀释液以约每小时13mL的速率给药。

七、给药前药品稀释的说明如下：

•基于体表面积计算患者的达妥昔单抗β特定日剂量。应使用含1%人血白蛋白的9mg/mL（0.9%）的氯化钠注射液（例如，每100mL氯化钠注射液中含5mL20%人血白蛋白），将达妥昔单抗β无菌稀释至患者特定浓度/剂量。

•对于10天连续输注，日剂量为10mg/m²。可每日制备输注液，也可一次制备足以连续输注长达5天的输注液。每日输注的溶液量（在10天连续输注疗程内）应为48mL；5日为240mL。建议使用50mL注射器制备50mL溶液，或使用适于所用输注泵的输液袋制备250mL溶液，即2mL（注射器）或10mL（输液袋）过量填充以允许输注系统中存在固有体积。也可按照体表面积及整支药物的需求来确定输注液体积，同时考虑输注系统中固有体积。例如对于一位体表面积为0.8m²的患儿，在10天内需要输注的药物总剂量为80mg，因此可将整支药物（20mg）制备为120mL的输注液，按8mg/天的方式输注，可输注2.5天。

•对于5天输注，每日持续输注8小时，日剂量为20mg/m²，且应使用含1%人血白蛋白的9mg/mL（0.9%）的氯化钠注射液100mL，将达妥昔单抗β无菌稀释至患者特定浓度/剂量。

•所制备的输注液不应分装至其他注射器或输液袋。

•稀释用人血白蛋白和氯化钠应为国家批准的上市药用级产品。

一、安全性特征概述

已在628例高危和复发/难治性神经母细胞瘤患者中评价了达妥昔单抗β的安全性，这些患者接受达妥昔单抗β10天连续输注（212例）或5天每日输注（416例）。大多数患者联合13-顺式维甲酸治疗，307例患者联合IL-2治疗。

最常见的不良反应为发热（88%）和疼痛（77%，即使进行了镇痛治疗）。其他常见不良反应为超敏反应（74.1%）、呕吐（57%）、腹泻（51%）、毛细血管渗漏综合征（40%）、贫血（72.3%）、中性粒细胞减少症（52%）、血小板减少症（49.6%）和低血压（42.2%）。

二、不良反应汇总表

临床试验中报告的不良反应按ICH国际医学用语词典（MedDRA）系统器官分类和发生频率列出，汇总于下表中。发生频率分类：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）和不常见（≥1/1000至<1/100）。在每个频率分组中，不良反应按严重性降序排列。

上市后观察到的不良反应类型与临床试验中观察到的一致。

表3：不良反应汇总

1、感染及侵染类疾病：非常常见感染（包括肺炎、皮肤感染、疱疹病毒感染、脊髓炎、脑脊髓炎）、器械相关感染。常见脓毒症。

2、血液及淋巴系统疾病：非常常见贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症。常见淋巴细胞减少症。不常见弥漫性血管内凝血、嗜酸性粒细胞增多。

3、免疫系统疾病：非常常见超敏反应、细胞因子释放综合征。常见过敏反应。不常见血清病。

4、代谢及营养类疾病：非常常见液体潴留。常见食欲下降、低白蛋白血症、低钠血症、低钾血症、低磷酸盐血症、低镁血症、低钙血症、脱水。

5、精神病类：常见激越、焦虑。

6、神经系统疾病：非常常见头痛。常见周围神经病变、癫痫、感觉异常、头晕、震颤。不常见颅内压升高、可逆性后部白质脑病综合征。

7、眼器官疾病：非常常见瞳孔散大、瞳孔紧张症、眼睛水肿（眼睑、眶周）。常见眼肌麻痹、视神经乳头水肿、调节障碍、视物模糊、畏光。

8、心脏器官疾病：非常常见心动过速。常见心力衰竭、左室功能不全、心包积液。

9、血管与淋巴管类疾病：非常常见低血压、毛细血管渗漏综合征。常见高血压。不常见低血容量性休克、静脉阻塞性疾病。

10、呼吸系统、胸及纵隔疾病：非常常见低氧血症、咳嗽。常见支气管痉挛、呼吸困难、呼吸衰竭、肺浸润、肺水肿、胸腔积液、呼吸急促、喉痉挛。

11、胃肠系统疾病：非常常见呕吐、腹泻、便秘、口腔炎。常见恶心、唇部水肿、腹水、腹胀、肠梗阻、唇干。不常见小肠结肠炎。

12、肝胆系统疾病：不常见肝细胞损伤。

13、皮肤及皮下组织类疾病：非常常见瘙痒、皮疹、荨麻疹。常见皮炎（包括剥脱性皮炎）、红斑、皮肤干燥、多汗症、瘀点、光敏反应。

14、肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见肌肉痉挛。

15、肾脏及泌尿系统疾病：常见少尿、尿潴留、高磷酸尿症、血尿、蛋白尿。不常见肾衰竭。

16、全身性疾病及给药部位反应：非常常见发热、寒战、疼痛、外周水肿、面部水肿。常见注射部位反应。

17、各类检查：非常常见体重增加、转氨酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、血肌酐升高。常见体重下降、肾小球滤过率降低、高甘油三酯血症、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、凝血酶时间延长。

三、特定不良反应描述

1、超敏反应

最常见的超敏反应包括低血压（42.2%）、荨麻疹（15%）和支气管痉挛（5.3%）。32%的患者中有细胞因子释放综合征的报告。3.5%的患者发生严重速发过敏反应。

2、疼痛

疼痛通常发生在首次输注达妥昔单抗β期间，且发生频率在整个治疗过程中逐渐减少。最常见的疼痛是患者报告的腹痛、肢端疼痛、背痛、胸痛或关节痛。

3、毛细血管渗漏综合征（CLS）

总体而言，10%的毛细血管渗漏综合征为重度（3-4级）且发生频率在整个治疗过程中逐渐减少。

4、眼部问题

眼部问题包括可使用眼镜矫正的视觉调节障碍，以及瞳孔散大（10.7%）、眼眶周围水肿和眼睑水肿（7.1%）、视物模糊（3%）或畏光（3%），这些症状通常在终止治疗后可恢复。也有包括眼肌麻痹（2%）和视神经萎缩等严重眼部问题的报告。

5、周围神经病变

有运动和感觉周围神经病变的报告，总发生率为9%。大多数周围神经病变事件为1-2级且已痊愈。

6、中枢神经毒性

已收到中枢神经毒性和严重神经毒性的报告，包括可逆性后部脑病综合征（0.7%）和癫痫（1.7%）。未区分单药或联合IL-2治疗。

7、联合和不联合IL-2的安全性特征

与达妥昔单抗β不联合IL-2治疗相比，达妥昔单抗β联合IL-2治疗增加了药物不良反应的风险，尤其是增加了发热（92%vs79%）、CLS（50%vs25%）、达妥昔单抗β相关疼痛（75%vs63%）、低血压（43%vs26%）和周围神经病变（14%vs7%）的风险。

8、免疫原性

3项临床研究（APN-311-202，APN-311-303和APN-311-304）中ADA发生率为57.1%（112/196），ADA阳性是指在治疗过程中至少有一次可测量的ADA应答。2项研究中，在63.5%（54/85）的ADA阳性受试者中观察到中和抗体活性。随着ADA滴度（低、中、高）的增加，达妥昔单抗β浓度总体呈下降趋势。在16.8%（33/196）的ADA高滴度受试者中，达妥昔单抗β浓度的降低影响了药效学反应。根据现有数据，尚不能确定ADA滴度与疗效之间的定量关系。

没有观察到ADA应答与相关选定安全事件之间具有明确关联。

从疗效和安全性的角度来看，没有理由根据测定的ADA应答来调整或停止治疗。

对活性成份或【成份】项下所列任何辅料发生超敏反应。

急性3级或4级、或广泛性慢性移植物抗宿主病（GvHD）。

1、可追溯性

为提高生物制品的可追溯性，应明确记录所给予药品的名称和批号。

2、超敏反应

尽管进行了预处理用药，但仍有可能发生重度或危及生命的输液相关反应，包括细胞因子释放综合征（CRS）、速发过敏反应和超敏反应。如果发生重度输液相关反应（包括CRS），需要立即停止达妥昔单抗β治疗，且可能需要急救治疗。

细胞因子释放综合征通常在首次输注后几分钟至几小时内出现，且存在诸如发热、低血压和荨麻疹等全身症状。

速发过敏反应最早出现在首次输注达妥昔单抗β后几分钟内，且通常与支气管痉挛和荨麻疹相关。

应密切监测患者的速发过敏反应和超敏反应，尤其在前2个疗程内。

超敏反应治疗

在达妥昔单抗β给药期间，抗组胺药、肾上腺激素（肾上腺素）和静脉泼尼松龙应处于立即可用状态，以应对危及生命的过敏反应。此类反应的推荐治疗包括静脉推注泼尼松龙，以及根据临床反应按需每3至5分钟通过静脉推注进行肾上腺激素给药。如果发生支气管和/或肺部超敏反应，建议吸入肾上腺激素（肾上腺素），并应根据临床反应每2小时重复给药。

3、疼痛

通常在开始治疗时发生神经性疼痛，因此在每次输注达妥昔单抗β前需要使用镇痛剂（包括静脉注射阿片类药物）进行预处理用药。

4、毛细血管渗漏综合征（CLS）

CLS的特征为血管张力丧失，血浆蛋白和液体外渗到血管外间隙。CLS通常出现在开始治疗后数小时内，而临床症状（例如，低血压、心动过速）据报告发生在2至12小时后。因此，需要密切监测患者的循环和呼吸功能。

5、眼部神经类疾病

达妥昔单抗β与视神经细胞结合可导致发生眼器官疾病。如果发生的视力受损可通过眼镜矫正调节，只要可耐受，则无需调整剂量。

出现3级眼毒性（即，按照毒性量表计算的视觉丧失）的患者必须中断治疗。如果出现任何眼部问题，应立即转诊患者至眼科专科医生。

6、周围神经病变

据报告，达妥昔单抗β用药期间偶发周围神经病变。必须对持续时间超过4天的运动或感觉神经病变病例进行评价，且应排除诸如疾病进展、感染、代谢综合征和合并用药等非炎症病因。

如果患者出现因输注达妥昔单抗β导致的任何客观性长期疲乏，应永久终止治疗。对于中度（2级）神经病变（运动伴或不伴感觉神经病变）患者，应中断治疗，可在神经症状消退后恢复治疗。

7、中枢神经毒性

据报道，使用达妥昔单抗β治疗后出现中枢神经毒性。如发生中枢神经毒性，应立即中断输注，对症治疗，排除其他影响因素，如活动性感染、神经母细胞瘤向中枢神经系统转移扩散、合并使用神经毒性药物等。

在出现严重的神经毒性（包括3级或4级中枢神经毒性，无任何可检测原因的明显长期神经功能缺损、复发的1-3级神经毒性和/或永久性神经功能缺损以及所有级别的可逆性后部脑病综合征和横贯性脊髓炎）后，应永久停止使用达妥昔单抗β治疗。

8、全身感染

患者可能因既往治疗导致免疫功能低下。由于患者通常留置中心静脉导管，因此有发生全身感染的风险。在启动治疗前患者应无全身感染迹象，且任何已确定感染应该得到控制。

9、血液学毒性

达妥昔单抗β用药期间已报告发生血液学毒性，例如，红细胞减少症、血小板减少症或中性粒细胞减少症。如果在开始下一个疗程前，4级血液学毒性已改善至至少1-2级或基线值，以50%输注速度给药，待完全缓解后，以原始速度输注。

10、实验室检查结果异常

建议进行肝功能和电解质监测。

11、皮质类固醇

由于皮质类固醇的免疫抑制活性，不建议在首个达妥昔单抗β疗程前2周到末个达妥昔单抗β疗程后1周内进行皮质类固醇合并治疗，用于危及生命的病症除外。

12、疫苗接种

由于疫苗可以通过达妥昔单抗β产生免疫刺激和罕见神经毒性的潜在风险，应避免在达妥昔单抗β给药期间至最后一个疗程后10周内接种疫苗。

13、静脉注射免疫球蛋白

由于静脉注射免疫球蛋白可能会干扰达妥昔单抗β的抗体依赖性细胞毒性，不建议合并使用静脉注射免疫球蛋白。

1、妊娠期

无在妊娠女性中的数据。无致畸性或胚胎毒性的动物研究数据。由于达妥昔单抗β的靶点（双唾液酸神经节苷脂2，GD2）在神经元组织上表达，且在胚胎发育过程中，达妥昔单抗β可能会穿过胎盘；因此，若妊娠女性接受达妥昔单抗β用药，可能会损伤胎儿。

妊娠期间不应使用达妥昔单抗β。

2、哺乳期

无在哺乳期女性中的数据。不清楚达妥昔单抗β是否会分泌到母乳中。考虑到可能存在潜在的风险，故哺乳期女性在接受达妥昔单抗β治疗期间至末次给药后6个月内应停止哺乳。

3、避孕

育龄期女性在接受达妥昔单抗β治疗期间，以及在终止达妥昔单抗β治疗后6个月内采用有效避孕措施。

4、生育力

不清楚达妥昔单抗β对人类生育力的影响。未在动物中开展专门的生育力研究，但在豚鼠和食蟹猴中开展的毒性研究未见有关生殖器官的不良反应。

达妥昔单抗β在幼年豚鼠以及食蟹猴中进行的重复给药毒性试验中，可见胸腺重量改变（减少）以及骨髓变化（骨髓和红系前体细胞系萎缩）。骨髓的变化为轻微至重度，停药后可恢复。食蟹猴中未见达妥昔单抗β对心血管功能（ECG、血压）的影响。

在小于12月龄的婴儿中暂无安全性和有效性数据。

尚未对达妥昔单抗β在老年患者中的安全性和有效性进行研究。

未开展药物相互作用研究。达妥昔单抗β是单克隆抗体，因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响达妥昔单抗β的药代动力学。

因较高的TNF-α和IL-6水平有间接下调CYP450酶活性的风险，因此不能排除达妥昔单抗β对合并使用的经CYP450代谢的小分子药物的影响。

未报告达妥昔单抗β用药过量病例。

如果发生用药过量，应仔细观察患者的不良反应体征或症状并根据情况给予支持性治疗。

达妥昔单抗β为嵌合单克隆IgG1抗体，可直接特异性结合神经母细胞瘤细胞过表达的双唾液酸神经节苷脂2（GD2）的糖部分。

在体外试验中，达妥昔单抗β可结合表达GD2的神经母细胞瘤细胞系，并诱导补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。在存在人效应细胞的情况下，包括来自正常人供体的外周血核细胞和粒细胞，达妥昔单抗β可剂量依赖性介导人神经母细胞瘤细胞系和黑色素瘤细胞系的裂解。此外，体内研究显示，达妥昔单抗β可抑制同源肝转移小鼠瘤模型的肝转移。

1、一般毒性

达妥昔单抗β在幼年豚鼠以及食蟹猴中进行的重复给药毒性试验中，可见胸腺重量改变（减少）以及骨髓变化（骨髓和红系前体细胞系萎缩）。骨髓的变化为轻微至重度，停药后可恢复。食蟹猴中未见达妥昔单抗β对心血管功能（ECG、血压）的影响。

达妥昔单抗β的神经毒性可能由其与外周神经纤维和髓鞘表面表达的GD2抗原反应介导的机械性痛觉超敏所致。

2、遗传毒性

达妥昔单抗β未进行遗传毒性试验。

3、生殖毒性

达妥昔单抗β未进行生殖毒性试验。

在豚鼠和食蟹猴重复给药毒性试验中，达妥昔单抗β高于临床暴露水平时未见对生殖器官的不良影响。

4、致癌性

达妥昔单抗β未进行致癌性试验。

已通过短时程输注（STI-连续5天，每天8小时输注，20mg/m²/天）和长时程输注（LTI-连续10天输注，100mg/m²）进行了达妥昔单抗β的研究。II期研究APN311-202中，首次输注的剂量变化显示，剂量与暴露量（AUC_∞）成比例增加，直至推荐剂量100mg/m²，连续10天输注。

1、吸收

达妥昔单抗β为静脉输注给药。长时程输注结束时平均（±SD）峰浓度（Cmax）为11.2（±3.3）mg/L，尚未研究其他给药途径。

2、分布

人群中央室分布容积的均值（±SD）估计为2.04（±1.05）L，周边室分布容积为2.65（±1.01）L。

3、代谢

尚未开展达妥昔单抗β的代谢研究，达妥昔单抗β是一种蛋白质，其预期的代谢途径是通过遍布性的蛋白水解酶降解成小分子多肽和单个氨基酸。

4、消除

长时程输注后清除率为0.72（±0.24）L/d/m2，5个LTI疗程后平均（±SD）Cmax蓄积比为1.13（±0.54），平均（±SD）表观终端消除半衰期（t_1/2）为8.7（±2.6）天。在高抗药抗体滴度存在的情况下，无论中和活性如何，达妥昔单抗β的清除率增加。（见免疫原性章节）。

5、特殊人群药代动力学

（1）年龄、性别、体重和种族因素

患者年龄为1-27岁（中位数6岁），体重为9-75kg（中位数18.5kg），体表面积为0.44-1.94m2（中位数0.75m2）。使用4项研究（APN311-202,APN311-303,APN-311-201和APN311-304）中224例患者（STI30例，LTI194例）的数据建立了带有中央室一级消除的二房室群体药代动力学（PopPK）模型。分布容积和清除率参数随着人体体型的增加而增加。清除率的协变量为体重和ADA滴度，分布容积的协变量为体重、年龄和联合IL-2给药。PopPK分析显示，当剂量为100mg/m²时，纳入研究的所有年龄的患者对达妥昔单抗β的暴露量相当。对89例女性（40%）和135例男性（60%）进行的PopPK分析显示，性别对达妥昔单抗β药代动力学无临床意义的影响。以体表面积为基础的剂量在人群中的暴露量一致。由于PK分析人群主要是白种人（92.9%），因此种族没有作为正式研究的潜在PK协变量。

（2）肾功能损伤

目前尚未在肾损伤患者中开展正式研究。在纳入肾功能正常和轻度肾功能损伤患者的PopPK分析中，肾功能不是显著的协变量。

（3）肝功能损伤

目前尚未在肝损伤患者中开展正式研究。ALT>3xULN的受试者与ALT≤3xULN的受试者药代动力学相当。

本品应于2℃-8℃避光保存和运输。

本品在配制完成后应立即使用；如果需要贮藏配制的输注液，必须在无菌条件下配制和贮藏，输注液不得暴露于直射阳光或高温下。输注液（50mL注射器中、250mL输液袋中）在2℃-8℃累计储存72小时后，仍可在25℃下（50mL注射器中）保存48小时，在37℃下（250mL输液袋中）保存7天。

JS20230008。

国药准字SJ20210023。附条件批准上市。