达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）

主要成份：达雷妥尤单抗。

辅料：重组人透明质酸酶（rHuPH20）、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯20、山梨醇（E420）和注射用水。

溶液澄清至乳白色，无色至黄色。

1、多发性骨髓瘤

本品适用于：

（1）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合用药治疗不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤成年患者。

（2）与来那度胺和地塞米松联合用药或与硼替佐米和地塞米松联合用药治疗既往至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤成年患者。

（3）与泊马度胺和地塞米松联合用药治疗既往接受过至少一线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者。

（4）单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。

2、原发性轻链型淀粉样变

本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松适用于新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者。本方案不适合也不推荐用于患有NYHAⅢB级或Ⅳ级心脏疾病或MayoⅢB期的原发性轻链型淀粉样变患者。

基于替代终点血液学完全缓解率结果附条件批准上述适应症。本适应症的完全批准将取决于生存获益相关临床终点的结果。

1800mg（15ml）/瓶。

本品不用于静脉给药，应仅使用规定剂量进行皮下注射给药。

本品应由医务人员给药，首次给药应在配有急救设施的条件下进行。

务必对药瓶标签进行检查，以确保按照处方给予患者适当的制剂和剂量。

对于目前正在接受达雷妥尤单抗静脉制剂治疗的患者，可在下一次计划给药时使用本品皮下注射液替代达雷妥尤单抗静脉制剂。

应给予注射前和注射后药品，以降低达雷妥尤单抗输注相关的全身或局部反应的风险。见下文“建议的合并用药”和【注意事项】。

在开始本品治疗前，先对患者进行血型鉴定和红细胞抗体筛查。

一、用法用量

1、多发性骨髓瘤

单药治疗、与来那度胺或泊马度胺联合用药治疗（4周为一个周期的给药方案）的标准给药方案：

根据表1中的以下给药方案，本品建议的剂量为1800mg，给药时间约为3-5分钟。

表1：本品单药治疗、与来那度胺和地塞米松（Rd）、泊马度胺和地塞米松（Pd）联合用药治疗（4周为一个周期的给药方案）的标准给药方案

第1-8周：每周一次（共给药8次）。

第9-24周：每2周一次（共给药8次）。

从第25周起直到疾病进展：每4周一次。

地塞米松应按照40mg/周的剂量给药（或在年龄>75岁的患者中降低剂量至20mg/周）。

与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见【临床试验】和相关产品说明书。

与硼替佐米、美法仑和泼尼松联合治疗时的给药方案（6周为一个周期的给药方案）：

根据表2中的以下给药方案，本品建议的剂量为1800mg，给药时间约为3-5分钟。

表2：本品与硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）联合用药治疗的给药方案（6周为一个周期的给药方案）

第1-6周：每周一次（共给药6次）。

第7-54周：每3周一次（共给药16次）。

从第55周起直到疾病进展：每4周一次。

在第一个6周周期的第1、2、4和5周，每周给予硼替佐米两次，在之后的8个6周周期中的第1、2、4和5周，每周给药一次。与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见【临床试验】。

与硼替佐米联合用药的给药方案（3周为一个周期的给药方案）：

根据表3中的以下给药方案，本品建议的剂量为1800mg，给药时间约为3-5分钟。

表3：本品与硼替佐米和地塞米松（Vd）联合用药治疗的给药方案（3周为一个周期的给药方案）

第1-9周：每周一次（共给药9次），

第10-24周：每3周一次（共给药5次）。

从第25周起直到疾病进展：每4周一次。

应在硼替佐米的前8个治疗周期的第1、2、4、5、8、9、11和12天给予地塞米松20mg，或在年龄>75岁、体重过轻（BMI<18.5）、糖尿病控制不佳或既往类固醇治疗不耐受的患者中降低剂量至20mg/周。

与本品联合用药的药品的剂量和给药方案见【临床试验】。

2、原发性轻链型淀粉样变

与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松联合用药的给药方案（4周为一个周期）

根据表4中的给药方案，本品建议的剂量为1800mg，给药时间约为3-5分钟。

表4：本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（4周为一个周期）用于原发性轻链型淀粉样变的给药方案

第1周-第8周：每周一次（共给药8次）。

第9周-第24周：每2周一次（共给药8次）。

从第25周起直到疾病进展或最多2年：每4周一次。

与本品联合使用的药品的剂量和给药方案见【临床试验】和相关产品说明书。

3、漏用剂量

如果未按计划给予本品，应尽快补充给药并对给药方案做相应调整，以维持治疗的给药间隔。

4、剂量调整

不建议减少本品剂量。如果发生血液学毒性，可能需要延迟给药，以便血细胞计数恢复（见【注意事项】）。关于与本品联合使用的药品的信息，见相关产品说明书。如果符合以下任何标准，则必须暂停所有研究治疗以便从毒性反应中恢复。暂停达雷妥尤单抗联合用药方案的标准是：

•4级血液学毒性（贫血，中性粒细胞减少症或血小板减少症）

•3级或以上血小板减少症伴出血

•任何等级的发热性中性粒细胞减少症

•出现感染的中性粒细胞减少症，任何等级

•对于其他根据研究者的医学意见，会对患者造成更多风险的3级或4级毒性。

可能会暂停达雷妥尤单抗联合用药方案的所有药物直至毒性缓解至2级或以下再考虑恢复用药。

无需通过调整本品的速率或剂量来管理输注相关反应。

二、建议的合并用药

1、注射前用药

应在本品每次给药前1-3小时给予所有患者注射前用药（口服或静脉注射），以降低输注相关的全身或局部反应，具体如下：

•皮质类固醇（长效或中效）

-单药治疗：

甲强龙100mg，或等效药物。在第二次注射后，皮质类固醇剂量可以减少为甲强龙60mg。

-联合治疗：

地塞米松20mg（或等效药物），在每次皮下注射本品溶液前给药。当地塞米松是背景治疗方案规定的皮质类固醇时，在本品给药日地塞米松将作为注射前药品进行给药（见【临床试验】）。若患者在本品给药日接受地塞米松（或等效药物）作为注射前给药，则不应再给予其他额外的达雷妥尤单抗联合用药方案规定的皮质类固醇（如泼尼松）。

•退热剂（口服对乙酰氨基酚650mg至1000mg）。

•抗组胺药（口服或静脉内给予苯海拉明25mg至50mg，或等效药物）。

2、注射后用药

应给予注射后用药，以降低迟发性输注相关的全身或局部反应的风险，具体如下：

-单药治疗：

每次注射本品后2天（从注射后次日开始）每天给予口服皮质类固醇（甲强龙20mg或等效剂量的中效/长效皮质类固醇，视当地标准而定）。

-联合治疗：

在本品注射后次日，考虑口服低剂量甲强龙（≤20mg）或等效药物。然而，如果在本品注射后次日使用了达雷妥尤单抗联合用药规定的皮质类固醇（例如地塞米松），可能不需要再额外给予注射后药品（见【临床试验】）。

在前三次给药之后，如果患者没有出现重度输注相关反应，则可以停用注射后皮质类固醇（除外任何达雷妥尤单抗联合用药方案中的皮质类固醇）。

另外，对于有慢性阻塞性肺病病史的患者，应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性皮质类固醇在内的注射后药品。在前四次注射之后，如果患者没有发生重大输注相关反应，则可以由医师自行决定停用这些吸入性注射后药品。

3、带状疱疹病毒再激活的预防

应考虑使用抗病毒预防性治疗以预防带状疱疹病毒再激活。

三、特殊人群

1、肾损害

尚未在肾损害患者中开展正式研究。

根据群体药代动力学（PK）分析，肾损害患者无需调整剂量（见【临床药理】）。

2、肝损害

尚未在肝损害患者中开展正式研究。由于达雷妥尤单抗等IgG1分子并非通过肝脏途径代谢，因此肝功能改变不大可能影响达雷妥尤单抗消除。

肝损害患者无需调整剂量（见【临床药理】）。

3、老年人

老年患者无需进行剂量调整（见【临床药理】）。

4、儿童

尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。

5、体重（＞120kg）

基于全球数据对有限数量的体重＞120kg的患者使用固定剂量（1800mg）的本品进行了研究，尚未确定在这些患者中的疗效。目前尚无根据体重调整剂量的建议（见【注意事项】和【临床药理】）。

四、给药方法

本品不用于静脉给药，应仅使用规定剂量进行皮下注射给药，给药前的特殊注意事项如下：

本品必须由医务人员进行注射。

本品仅供一次性使用，且应在药瓶开封后立即使用。

本品应为澄清至乳白色和无色至黄色溶液。如果发现不透明颗粒物、变色或者其它异物颗粒，请勿使用。

本品与聚丙烯或聚乙烯注射器材料；聚丙烯、聚乙烯或聚氯乙烯（PVC）皮下输注器；以及不锈钢转移器和注射针头具有良好的相容性。

五、未开封的药瓶

从冷藏储存（2℃-8℃）条件下取出本品药瓶，并平衡至环境温度（≤30℃）。在环境温度和环境光照条件下，未开封药瓶可在原装纸板箱中避光储存最多24小时。请避免阳光直射。不要摇晃。

六、含药注射器

在受控和经过验证的无菌条件下准备给药注射器。一旦从药瓶转移至注射器中，本品在冷藏条件下可储存24小时，之后在15℃-25℃和环境光照下储存不超过12小时（见【有效期】）。如果储存在冰箱中，给药前允许溶液平衡至环境温度。

为避免针头堵塞，临注射前再将皮下注射针或皮下输注器连接到注射器上。

在大约3-5分钟内，将15mL本品皮下注射至肚脐右侧或左侧约7.5cm的腹部皮下组织中。请勿在身体其他部位皮下注射本品溶液，因为暂无可用数据。

连续注射时应轮换注射部位。

本品不得在皮肤发红、青肿、触痛、发硬或有瘢痕的部位注射。

如果患者出现疼痛，应暂停注射或者放缓注射速率。如果放缓注射速率后疼痛未缓解，可在腹部的另一侧选择另一个注射部位给予剩余剂量。在本品治疗期间，请勿在相同的部位皮下注射其他药品。

未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

下列具有临床意义的不良反应在后文的【注意事项】部分有更多的信息：

•超敏反应和其他给药反应

•原发性轻链型淀粉样变患者的心脏毒性

•中性粒细胞减少症

•血小板减少症

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在全球临床研究中共有853例患者暴露于本品，包括312例患者接受本品单药治疗（中位治疗时间为5.5个月）和541例接受本品联合治疗（中位治疗时间为2.6-11.5个月），其中包括193例接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗（D-VCd中位治疗时间为9.6个月）。

本品单药治疗或联合治疗时最常见的任何级别不良反应（≥20%）为中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、贫血、血小板减少症、腹泻、便秘和疲乏。严重不良反应（≥2%）为感染性肺炎、败血症、中性粒细胞减少症、血小板减少症、腹泻和发热。

本品的安全性特征与静脉制剂相似，但IRR发生率较低。在Ⅲ期研究MMY3012中，中性粒细胞减少症是本品皮下制剂组报告频率比达雷妥尤单抗静脉制剂组高出≥5%的唯一不良反应（3级或4级：分别为13%和8%）。

一、安全性特性

多发性骨髓瘤

共有660例多发性骨髓瘤患者暴露于本品，包括来自一项Ⅲ期阳性对照试验（研究MMY3012）中接受本品单药治疗的260例患者和来自一项Ⅲ期阳性对照试验（研究MMY3013）中接受本品联合泊马度胺和地塞米松（D-Pd）治疗的149例患者，四项开放性临床研究，包括接受本品单药治疗（N=52，研究MMY1010、MMY1004和MMY1008）以及本品联合治疗（研究MMY2040，其中患者接受本品联合硼替佐米、美法仑和泼尼松治疗（D-VMP，n=67）、联合来那度胺和地塞米松治疗（D-Rd，n=65）或联合硼替佐米、来那度胺和地塞米松治疗（D-VRd，n=67））。

最常见的不良反应（≥20%）包括中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、贫血、血小板减少症、腹泻和发热。3级或4级不良反应（≥5%）包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、淋巴细胞减少症、感染性肺炎和白细胞减少症。严重不良反应（≥2%）包括感染性肺炎、发热、败血症、流感、中性粒细胞减少症、血小板减少症和腹泻。6.5%的患者因不良事件而永久停用本品，导致永久停用本品的不良事件发生率均＜1%，包括血小板减少症、高钙血症、贫血、急性肾损伤和感染性肺炎。31.2%的患者因不良事件而调整剂量（定义为延迟给药或跳过给药），在≥3%的患者中发生的需要调整剂量的不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和感染性肺炎。

二、不良反应列表

表5总结了接受本品治疗多发性骨髓瘤患者发生的不良反应。

发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、偶见（≥1/1000至＜1/100）、罕见（≥1/10000至＜1/1000）和十分罕见（＜1/10000）。每组不良反应按照严重性降序排列。

表5：接受达雷妥尤单抗皮下给药治疗的多发性骨髓瘤患者中的不良反应；汇总不良反应安全性数据集

1、感染及侵染类疾病：十分常见上呼吸道感染、感染性肺炎。常见支气管炎、尿路感染、流感、败血症。偶见乙型肝炎病毒再激活。

2、血液及淋巴系统疾病：十分常见中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症。

3、免疫系统疾病：常见低丙种球蛋白血症。

4、代谢及营养类疾病：常见高血糖症、低钙血症、食欲下降、脱水。

5、各类精神系统疾病：十分常见失眠。

6、各类神经系统疾病：十分常见外周感觉神经病变。常见头晕、头痛、感觉异常、昏厥。

7、心脏器官疾病：常见房颤。

8、血管与淋巴管类疾病：常见高血压。

9、呼吸系统、胸及纵隔疾病：十分常见咳嗽、呼吸困难。偶见肺水肿。

10、胃肠系统疾病：十分常见腹泻、便秘、恶心。常见呕吐。

11、皮肤及皮下组织类疾病：常见皮疹、瘙痒。

12、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见背痛。常见关节痛、肌痉挛、胸部肌肉骨骼疼痛。

13、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见发热、疲乏、乏力、外周水肿。常见注射部位反应、寒战。

14、各类损伤、中毒及手术并发症：常见输注相关反应。

三、输注相关反应（IRR）

在本品临床研究（单药治疗和联合治疗；N=660）中，首次注射本品（1800mg，第1周）后任何级别IRR的发生率为8.6%，第2周注射后为0.2%，后续注射后为0.9%。在1.1%的患者中观察到3级IRR。无患者发生4级IRR。

IRR的体征和症状可能包括呼吸道症状，如鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、过敏性鼻炎、哮鸣以及发热、胸痛、瘙痒、寒战、呕吐、恶心、低血压和视物模糊。发生的重度反应包括支气管痉挛、缺氧、呼吸困难、高血压、心动过速和眼部不良反应（包括脉络膜渗漏、急性近视和急性闭角性青光眼）。

四、注射部位反应（ISR）

在本品临床研究（N=660）中，任何级别注射部位反应的发生率为6.8%。未发生3级或4级ISR。注射部位最常见（>1%）的ISR为注射部位红斑。

五、感染

在接受达雷妥尤单抗单药治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品皮下制剂组（52.9%）与达雷妥尤单抗静脉制剂组（50.0%）的总体感染发生率相似。本品皮下制剂和达雷妥尤单抗静脉制剂的3级或4级感染发生率也相似（分别为11.7%和14.3%）。大多数感染是可控的，很少导致治疗终止。肺炎是各研究中最常报告3级或4级感染。

在接受本品皮下制剂联合治疗的多发性骨髓瘤患者中报告了以下事件：

新诊断的多发性骨髓瘤患者研究：

3级或4级感染：D-VMP12%

5级（致死性）感染：D-VMP3%

复发性/难治性多发性骨髓瘤患者研究：

3级或4级感染：DRd：23%；DPd：28%，Pd：23%

5级（致死性）感染：DRd：0%；DPd：5%，Pd：3%缩略语：D=达雷妥尤单抗；Rd=来那度胺-地塞米松；Pd=泊马度胺-地塞米松；VMP=硼替佐米-美法仑-泼尼松。

原发性轻链型淀粉样变：本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用药：

在研究AMY3001中评价了本品与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）联合治疗的安全性。患者接受本品1800mg/30000U皮下给药，第1周-第8周每周一次，第9周-第24周每2周一次，从第25周开始每4周一次，直至疾病进展、或出现不可耐受的毒性、或从首次给药开始至多2年之时。在接受过D-VCd治疗的患者中，74%的患者接受治疗达到或超过6个月，32%的患者接受治疗超过1年。

接受D-VCd方案的患者中有43%发生严重不良反应。D-VCd组中至少5%的患者发生的严重不良反应为感染性肺炎（9%）、心力衰竭（8%）和败血症（5%）。11%的患者发生致死性不良反应。超过1例患者发生的致死性不良反应包括心脏骤停（4%）、猝死（3%）、心力衰竭（3%）和败血症（1%）。

5%的患者因不良反应而永久停用本品。导致1例以上患者永久停用本品的不良反应为感染性肺炎、败血症和心力衰竭。

36%接受本品的患者因不良反应而中断给药（定义为延迟给药或跳过给药）。在≥3%的患者中发生的需要中断给药的不良反应包括上呼吸道感染（9%）、感染性肺炎（6%）、心力衰竭（4%）、疲乏（3%）、带状疱疹（3%）、呼吸困难（3%）和中性粒细胞减少症（3%）。

最常见的不良反应（≥20%）为上呼吸道感染、腹泻、外周水肿、便秘、疲乏、外周感觉神经病变、恶心、失眠、呼吸困难和咳嗽。

表6总结了AMY3001中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）治疗的患者发生的不良反应。

表6：在AMY3001中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗的原发性轻链型淀粉样变患者中发生的任一治疗组发生率≥10%且组间差异>5%的不良事件

1、感染：上呼吸道感染、感染性肺炎。

2、胃肠系统疾病：腹泻、便秘。

3、各类神经系统疾病：外周感觉神经病变。

4、呼吸系统、胸及纵隔疾病：呼吸困难、咳嗽。

5、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、关节痛、肌痉挛。

6、心脏疾病：心律不齐。

7、全身性疾病及给药部位各种反应：注射部位反应。

在接受本品与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）联合治疗的患者中发生的未被纳入表6的临床相关不良反应包括：

•皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒症

•各类神经系统疾病：感觉异常

•全身性疾病及给药部位各种反应：输液反应、寒战

•心脏疾病：心力衰竭、心脏骤停

•代谢及营养类疾病：高血糖症、血钙过少、脱水

•感染：支气管炎、带状疱疹、败血症、尿路感染、流行性感冒

•血管与淋巴管类疾病：高血压

•各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：胸部肌肉骨骼疼痛

•胃肠系统疾病：胰腺炎

•呼吸系统、胸及纵隔疾病：肺水肿

心力衰竭发生于11%的患者，其包括心功能不全、心力衰竭、充血性心力衰竭、心血管功能不全、舒张功能不全、肺水肿和左心室功能不全。

表7总结了AMY3001中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗的患者的实验室检查异常。

表7：AMY3001中接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（DVCd）治疗的患者其选定的相对于基线恶化的血液学实验室检查异常

实验室检查异常：淋巴细胞减少、血红蛋白减少、白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少。

六、心脏不良反应

在接受本品联合VCd（D-VCd）的患者中，72%的患者基线时心脏受累，Mayo心脏分期为Ⅰ期（3%）、Ⅱ期（46%）和Ⅲ期（51%）。16%的患者发生严重心脏疾病（8%的患者为Mayo心脏Ⅰ期和Ⅱ期，28%为Ⅲ期）。在>2%患者中发生的严重心脏疾病包括心力衰竭（8%）、心脏骤停（4%）和心律不齐（4%）。10%接受本品联合VCd（D-VCd）的患者（5%的患者为Mayo心脏Ⅰ期和Ⅱ期，19%为Ⅲ期）发生致死性心脏疾病。D-VCd组超过1例患者发生的致死性心脏疾病包括心脏骤停（4%）、猝死（3%）和心力衰竭（3%）。

研究AMY3001中2个治疗组的总体死亡（D-VCd14%vs.VCd15%）主要是由于原发性轻链型淀粉样变相关心肌病所致，中位随访时间为11.4个月。

七、免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品可能具有免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于测定的敏感性和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能也会受到其他因素的影响，包括：分析方法、样本的处理、样本收集的时限、合并用药和基础疾病。基于上述原因，将下文描述的研究中抗体发生率与其他研究或其他达雷妥尤单抗产品或其他透明质酸酶产品的抗体发生率进行直接比较可能具有误导性。

在接受本品单药治疗或联合治疗的患者中，在治疗期间出现抗达雷妥尤单抗抗体者占比＜1%。

在接受本品单药治疗或联合治疗的多发性骨髓瘤和原发性轻链型淀粉样变患者中，治疗期间出现非中和性抗rHuPH20抗体的发生率为7.1%（58/812）。没有发现抗rHuPH20抗体影响达雷妥尤单抗的暴露量。抗rHuPH20抗体检测结果呈阳性的患者中均未检出中和抗体。

八、其他不良反应

临床试验中接受达雷妥尤单抗治疗的患者报告的其他不良反应见表8。

表8：临床试验中接受达雷妥尤单抗治疗的患者报告的其他不良反应

感染及侵染类疾病：巨细胞病毒感染（1%）；

胃肠系统疾病：胰腺炎（1%）。

九、上市后数据

通过本品在境外获批后的使用确定了下列不良反应。由于这些反应来自自发性报告，人群数量不确定，因此，并不总是能可靠地估算其发生率或者明确事件与药品暴露之间的因果关系。

免疫系统：速发过敏反应

感染：李斯特菌病、COVID-19。

对达雷妥尤单抗、重组人透明质酸酶或制剂中的任何成份有超敏反应史的患者禁用。

1、超敏反应和其他给药反应

使用本品可能会发生给药相关全身性反应（包括重度或危及生命的反应）和注射部位局部反应。

（1）全身反应

在853例接受本品单药治疗或联合治疗的患者组成的合并安全性人群中，8.8%的患者出现了给药相关全身性反应（2级：3.4%，3级：0.8%）。首次注射后，在患者中给药相关全身性反应发生率为8.1%，第二次注射后发生率为0.4%，之后注射的累计发生率为1.1%。至反应发生的中位时间为3.2小时（范围：9分钟至3.5天）。在75例患者发生的130起给药相关全身性不良反应中，有110（85%）发生在本品给药当天。1%的患者发生了给药相关迟发性全身性反应。

重度反应包括支气管痉挛、缺氧、呼吸困难、高血压、心动过速和眼部不良反应（包括脉络膜渗漏、急性近视和急性闭角性青光眼）。给药相关全身性反应的其他体征和症状可能包括呼吸道症状，如鼻充血、咳嗽、咽喉刺激、过敏性鼻炎和哮鸣，以及发热、胸痛、瘙痒症、寒战、呕吐、恶心、低血压和视物模糊。

预先给予患者组胺-H1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚和皮质类固醇。监测患者是否出现给药相关全身性反应，尤其是在首次和第二次注射后。对于速发过敏反应或危及生命（4级）的给药相关反应，应立即停药并永久终止本品治疗。根据给药方案和病史，考虑在本品给药后给予皮质类固醇和其他药物，以尽量减少延迟（定义为给药后第二天发生）给药相关全身性反应的风险。如果出现眼部症状，应中断本品输注，并立即进行眼科评估，之后才可重新开始本品治疗。（见【用法用量】）。

（2）局部反应

在该合并安全性人群中，7.7%的患者发生注射部位反应，包括0.6%的患者发生2级反应。最常见（＞1%）的注射部位反应是注射部位红斑。这些局部反应在开始给予本品后至发生的中位时间为5分钟（范围：0分钟至6.5天）。监测是否出现局部反应并考虑对症治疗。

2、原发性轻链型淀粉样变的心脏毒性

在接受本品联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCd）的原发性轻链型淀粉样变患者中发生了严重或致死性心脏不良反应（见【不良反应】）。16%的患者发生严重心脏疾病，10%的患者发生致死性心脏疾病。在患有NYHAⅢA级或MayoⅢA期疾病的患者中可能存在更高的风险。未在患有NYHAⅢB或Ⅳ级疾病的患者中进行研究。

对心脏受累的原发性轻链型淀粉样变患者，应更频繁地监测原发性轻链型淀粉样变心脏不良反应，并酌情给予支持性治疗。

3、中性粒细胞减少症/血小板减少症

本品可能会增加联合方案中其他药物引起的中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率（见【不良反应】）。

根据联合方案中其他药物生产商的处方信息，在治疗期间定期监测全血细胞计数。对中性粒细胞减少症患者，应监测其是否出现感染体征。可能需要延迟本品给药，以等待血细胞计数恢复（见【用法用量】）。在接受本品治疗的体重较轻患者中，观察到中性粒细胞减少症的发生率较高；然而，这与严重感染的发生率较高无关。不推荐减少本品剂量。可考虑输血或使用生长因子等支持性治疗。

4、胚胎-胎儿毒性

根据药物的作用机制，对孕妇用药时，本品可能会造成胚胎损害。本品可能导致胎儿免疫细胞耗竭和骨密度降低。应向孕妇告知对胎儿造成的潜在风险。建议有生育能力女性在本品治疗期间和末次给药后3个月内采用有效的避孕措施。

5、对间接抗球蛋白检测（间接Coombs试验）的干扰

达雷妥尤单抗与红细胞（RBC）表面低水平表达的CD38结合，可能导致间接Coombs试验结果呈阳性。达雷妥尤单抗导致的间接Coombs试验阳性结果可能在达雷妥尤单抗末次给药后6个月内持续存在。达雷妥尤单抗与RBC的结合可能影响患者血清中次要抗原的抗体检测结果，但不影响患者的ABO和Rh血型测定。

在开始达雷妥尤单抗治疗之前，应测定患者血型并进行筛选。根据当地实践，在开始达雷妥尤单抗治疗之前，可以考虑表型分型。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响，可以随时进行。

在计划输血的情况下，应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素（见【药物相互作用】）。如果需要紧急输血，根据紧急输血或大量输血的机构协议发放血液，输注ABO/RhD等同型或相容的红细胞。

达雷妥尤单抗干扰的解决措施包括用二硫苏糖醇（DTT）处理试剂RBC以破坏其与达雷妥尤单抗相结合，或者采取其他经过当地验证的方法。Kell血型系统对DTT处理也敏感，因此在使用经DTT处理的红细胞排除或鉴定同种抗体后，应提供Kell阴性单位输血。或者也可以考虑进行表型分析或基因分型。

6、对评估完全缓解的干扰

达雷妥尤单抗是一种人源性IgGκ单克隆抗体，临床上监测内源性M蛋白时所用的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测都可以探测到达雷妥尤单抗（见【药物相互作用】）。对于有IgGκ型M蛋白的骨髓瘤患者而言，这一干扰可影响完全缓解和疾病进展的判定。

在持续的非常好的部分缓解患者中，如果怀疑存在达雷妥尤单抗干扰，应考虑采用经验证的本品特异性IFE试验（例如，达雷妥尤单抗干扰移除剂）区分本品和患者血清中的其他内源性M蛋白，以确定是否获得完全缓解。

7、乙型肝炎病毒（HBV）再激活

在接受本品治疗的患者中报告了乙型肝炎病毒再激活，其中包括数例致死性病例。应在所有患者开始本品治疗前进行HBV筛查。

对于HBV血清学检测结果呈阳性的患者，应在本品治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测HBV再激活的临床和实验室指标。根据目前的临床指南治疗受试者。根据临床指征，考虑咨询肝病专家。

在接受本品治疗期间发生HBV再激活的患者中，暂停本品治疗并给予相应治疗。对于HBV再激活得到充分控制的患者，应与有HBV治疗专业知识的医生讨论是否重新开始本品治疗。

8、溶血症

理论上有溶血的风险。将在临床研究和上市后安全性数据中持续监测该安全性信号。

9、体重（＞120kg）

对于体重＞120kg的患者本品的有效性可能会有所降低（见【用法用量】和【临床药理】）。

10、辅料

本品含有山梨醇（E420）。罕见的遗传性果糖不耐受症（HFI）患者不应使用本品。

本品每剂的钠含量少于1mmol（23mg），即基本上“不含钠”。

11、配伍禁忌

除了【用法用量】中提及的药品之外，本品不得与其他药品一起使用。

12、对驾驶和操作机器能力的影响

本品对驾驶和机器操作能力没有影响或其影响可忽略不计。然而，有使用达雷妥尤单抗的患者报告疲乏，驾驶或操作机器时应该考虑这一点。

请将本品置于儿童不易拿到处。

1、育龄女性/避孕

育龄女性应在本品治疗期间以及停止本品治疗后3个月内采取有效的避孕措施。

2、妊娠

尚无评估达雷妥尤单抗妊娠期用药风险的人类或动物数据。已知IgG1单克隆抗体在妊娠早期可透过胎盘。因此，妊娠期间不得使用本品，除非认为对母亲的治疗获益超过对胎儿的潜在风险。如果患者在使用本品期间怀孕，应告知患者胎儿面临的潜在风险。

3、哺乳

尚不清楚达雷妥尤单抗是否会通过人类或动物乳汁分泌。尚无研究评估达雷妥尤单抗对母乳喂养婴儿的影响。

母体IgG可分泌至人乳中，但由于其在胃肠道中降解而未被吸收，因而不会大量进入新生儿和新生儿/婴儿的体循环中。

达雷妥尤单抗对新生儿/婴儿的影响尚不明确。应在权衡母乳喂养对婴儿的获益以及治疗对母亲的获益后，再决定停止哺乳或终止本品治疗。

4、生育力

尚无相关数据可以确定达雷妥尤单抗对男性或女性生育力的潜在影响（见【药理毒理】）。

尚未确定本品治疗18岁以下儿童的安全性和疗效。 

在660例接受推荐剂量本品治疗的多发性骨髓瘤患者中，38.2%的患者年龄在65岁至75岁（不含）之间，19.8%的患者年龄≥75岁。未观察到基于年龄的疗效总体性差异。老年患者中严重不良反应的发生率高于年轻患者。在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中（n=526），在老年患者（≥65岁）中发生率更高的最常见的严重不良反应为感染性肺炎。在不适合自体干细胞移植的新诊断的多发性骨髓瘤患者（n=67）中，在老年患者（≥75岁）中发生率更高的最常见的严重不良反应为感染性肺炎、发热、败血症和血小板减少症。

在新诊断的原发性轻链型淀粉样变患者（n=193）中，在老年患者（≥65岁）中发生率更高的最常见的严重不良反应为感染性肺炎。

尚未进行药物相互作用研究。

作为IgG1κ单克隆抗体，肾排泄和肝酶介导的代谢并非本品的主要的清除途径。因而预计药物代谢酶的变化不会影响本品的清除。由于对CD38独特型表位的高亲和力，预计本品不会改变药物代谢酶。

对达雷妥尤单抗静脉或皮下制剂以及来那度胺、泊马度胺、沙利度胺、硼替佐米、美法仑、泼尼松、卡非佐米、环磷酰胺和地塞米松的评估表明，达雷妥尤单抗与这些小分子药品之间不存在具有临床意义的药物相互作用。

1、对间接抗球蛋白检测（间接Coombs试验）的干扰

达雷妥尤单抗可以结合RBC上的CD38并干扰相容性检测，包括抗体筛查和交叉配型（见【注意事项】）。达雷妥尤单抗干扰的解决方法包括用二硫苏糖醇（DTT）处理试剂RBC来消除达雷妥尤单抗结合对间接Coombs试验的干扰，或者采取其他经过当地验证的方法。Kell血型系统对DTT处理也敏感，因此在使用经DTT处理的红细胞排除或鉴定同种抗体后，应提供Kell阴性成分输血。或者也可以考虑进行表型分析或基因分型（见【注意事项】）。

2、干扰血清蛋白电泳和免疫固定检测

用于监测疾病单克隆免疫球蛋白（M蛋白）的血清蛋白电泳（SPE）和免疫固定电泳（IFE）检测，可以探测到达雷妥尤单抗。对于有IgGκ型骨髓瘤蛋白的患者，这可能导致SPE和IFE试验结果呈假阳性，从而影响根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准对完全缓解的初步评估（见【注意事项】）。

1、症状和体征

临床研究中尚未出现用药过量的情况。

2、治疗

达雷妥尤单抗药物过量无特定解毒剂。如果出现过量，应监测患者的任何不良反应体征或症状，并立即开始适当的对症治疗。

CD38为一种造血细胞表面表达的跨膜糖蛋白（48kDa），包括多发性骨髓瘤细胞和其它细胞及组织；CD38具有多种功能，例如受体介导的粘附、信号转导以及环化酶、水解酶的活性调节。达雷妥尤单抗是一种能与CD38结合的IgG1κ人源化单克隆抗体，可直接通过Fc介导的交联诱导的细胞凋亡作用，也可通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）、抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）等免疫介导的肿瘤细胞溶解作用，抑制表达CD38的肿瘤细胞的生长。达雷妥尤单抗可降低髓源性抑制细胞（CD38+MDSCs）、调节T细胞（CD38+Tregs）和B细胞（CD38+Bregs）水平。

NK细胞表达CD38，对达雷妥尤单抗介导的细胞溶解作用敏感。达雷妥尤单抗给药后，外周血和骨髓中的总NK细胞（CD16+CD56+）和活化NK细胞（CD16+CD56dim）的绝对计数以及百分比可见降低。

达雷妥尤单抗为大分子蛋白，直接与离子通道相互作用的可能性较小。尚无非临床或临床数据提示达雷妥尤单抗存在潜在的心室去极化延迟作用。

达雷妥尤单抗皮下注射制剂含有达雷妥尤单抗和重组人透明质酸酶。透明质酸是一种存在于皮下组织细胞外基质中的多糖，可被天然存在的透明质酸酶解聚，与间质基质的稳定结构成分不同，重组人透明质酸的半衰期约为0.5天。重组人透明质酸酶可通过解聚透明质酸增加皮下组织的渗透性。在给药剂量下，达雷妥尤单抗注射液（皮下注射）中的重组人透明质酸酶在局部起作用。重组人透明质酸酶作用是可逆的，皮下组织的渗透性在24-48小时内可恢复。

1、遗传毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行遗传毒性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行遗传毒性研究。

2、生殖毒性：

达雷妥尤单抗尚未进行生殖毒性研究。CD38基因敲除小鼠出生时可见骨密度降低，5个月后可恢复。CD38基因敲除动物模型研究结果显示，CD38也参与了体液免疫反应调节（小鼠），母胎免疫耐受（小鼠）和早期的胚胎发育（蛙）。

重组人透明质酸酶尚未进行生育力研究。猴重复皮下给予220000U/kg/周透明质酸酶（相当于人体剂量的118倍）39周，对生殖系统组织和功能未见影响，且没有明显的系统暴露。在器官形成期，妊娠小鼠每天一次皮下给予330000U/kg透明质酸酶（相当于人体剂量的45倍），对胚胎-胎仔发育未见影响。

在着床至哺乳期间，妊娠小鼠每天一次皮下给予990000U/kg（相当于人用剂量的134倍）透明质酸酶，对其子代围产期发育至性成熟阶段均未见影响。

3、致癌性：

达雷妥尤单抗尚未进行致癌性研究。

重组人透明质酸酶尚未进行致癌性研究。

1、吸收

在多发性骨髓瘤患者中，以推荐剂量1800mg给药时，本品的绝对生物利用度为69%，吸收速率为0.012h-1，达到峰浓度的时间为70h-72h（Tmax）。在原发性轻链型淀粉样变患者中，以推荐剂量1800mg给药时，未估计绝对生物利用度，吸收速率常数为0.77天-1（8.31%CV），达到峰浓度的时间为3天。

2、分布

达雷妥尤单抗单药治疗时，根据模型估计，中央室和外周室（V2）的平均分布容积分别为5.25L（36.9%CV）和3.78L，达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者时，根据模型估计的平均分布容积V1和V2分别为4.36L（28.0%CV）和2.80L。在原发性轻链型淀粉样变患者中，根据模型估计，皮下给药后的表观分布容积为10.8L（3.1%CV）。这表明达雷妥尤单抗主要分布于血管系统，在血管外组织中的分布有限。

3、代谢和消除

达雷妥尤单抗存在浓度和时间依赖性药代动力学，呈现平行线性和非线性（可饱和的）消除，与靶点介导消除的特征一致。在多发性骨髓瘤患者中，接受达雷妥尤单抗单药治疗时，基于群体PK模型估计的平均清除率为4.96mL/h（58.7%CV）；接受达雷妥尤单抗与泊马度胺和地塞米松联合给药时，达雷妥尤单抗基于群体PK模型估计的平均清除率为4.32mL/h（43.5%CV）。在原发性轻链型淀粉样变患者中，皮下给药后的表观清除率为210mL/天（4.1%CV）。在多发性骨髓瘤患者中，接受达雷妥尤单抗单药治疗和接受达雷妥尤单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗的，基于模型的线性消除相关的半衰期几何平均数分别为20.4天（22.4%CV）和19.7天（15.3%CV），在原发性轻链型淀粉样变患者中，根据模型，与线性消除相关的半衰期的几何平均值为27.5天（74.0%CV）。在单药治疗和联合治疗方案下，按照给药方案（每周一次给药8周，每2周一次给药16周，此后每4周一次）以推荐剂量（1800mg）给药，每4周一次给药后约5个月达到稳态。

冰箱冷藏（2℃-8℃）。

请勿冷冻。

置于原包装中避光储存。

已开封药品的储存条件（见【有效期】）。

JS20210037。

国药准字SJ20210025。