阿立哌唑口服溶液

本品活性成份为阿立哌唑。

辅料：甘油、丙二醇、乳酸、氢氧化钠、依地酸二钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯、三氯蔗糖、甜菊糖苷、橙香精、纯化水。 

本品为无色澄清液体，有芳香气味。 

本品适用于6-17岁儿童和青少年的孤独症易激惹症状的控制；6-17岁儿童和青少年的抽动秽语综合征（妥瑞症）的治疗；13-17岁青少年及成人的精神分裂症的治疗。

150ml：150mg。

口服，每日一次，不受进食影响。

1、孤独症易激惹症状（6-17岁儿童和青少年）

本品的推荐目标剂量为5至15ml/天。起始每日剂量为2ml，随后递增至5ml/天，如果需要时可递增至10或15ml/天。剂量应逐步调整至5ml/天，时间间隔不少于1周。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要继续治疗。

2、抽动秽语综合征（6-17岁儿童和青少年）

本品的推荐目标剂量为5至20ml/天。

体重＜50kg：推荐起始每日剂量为2ml，2天后递增至目标剂量5ml/天。抽动未得到最佳控制的患者，剂量可递增至10ml/天。剂量调整的时间间隔不少于1周。

体重≥50kg：推荐起始每日剂量为2ml，连续给药2天；之后递增至5ml/天，连续给药5天；第8天增至目标剂量10ml/天。抽动未得到最佳控制的患者，剂量可递增至20ml/天。剂量应以5ml/天、时间间隔不少于1周进行调整。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要继续治疗。

3、精神分裂症

成人

本品的推荐起始剂量和目标剂量为10或15ml/天，不受进食影响，临床有效剂量范围为10-25ml/天。用药2周内（药物达稳态所需时间）不应增加剂量。用药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况，逐渐增加剂量，最大可增至25ml。加药速度不宜过快。

维持治疗：应对服用阿立哌唑的维持期疗效进行定期评估，以决定是否继续维持治疗。

13-17岁青少年

本品的推荐目标剂量为10ml/天。起始每日剂量为2ml，两天后递增至5ml，再过两天后递增至10ml的目标剂量。此后，以5ml的剂量幅度增加剂量，但每日最大剂量不超过25ml。

用药剂量在25mg及以内时，本品与阿立哌唑口服固体制剂可按1ml：1mg的关系进行换算；用药剂量大于25mg时，本品25ml相当于30mg阿立哌唑口服固体制剂（详见【药代动力学】）。

从服用其它抗精神病药改用本品时

尚未系统收集精神分裂症患者从其它抗精神病药改用阿立哌唑或阿立哌唑与其它抗精神病药联合用药情况的数据。虽然某些患者可能可以接受立即停用以前的抗精神病药物，但逐渐停药可能更恰当。在任何情况下，都应尽可能缩短抗精神病药的重叠用药时间。

4、细胞色素P450相关的剂量调整

已知CYP2D6低代谢和正在合并服用CYP3A4抑制剂或CYP2D6抑制剂或强效CYP3A4诱导剂的患者建议调整剂量（见表1）。当合并使用的药物从合并治疗中撤出，阿立哌唑的剂量应该调整到原来的水平。当同时给药的CYP3A4诱导剂停用时，阿立哌唑的剂量应在1-2周内降至原剂量。同时服用强效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制剂（例如，1种强效CYP3A4抑制剂和1种中效CYP2D6抑制剂或中效CYP3A4抑制剂和1种中效CYP2D6抑制剂）初期，阿立哌唑剂量应减至常用量的1/4，然后将剂量调整至可获得良好临床疗效。

表1已知CYP2D6低代谢和正在伴随服用CYP2D6抑制剂、CYP3A4抑制剂和/或CYP3A4诱导剂的患者的剂量调整

已知CYP2D6低代谢：阿立哌唑剂量服用平时剂量的1/2。

已知CYP2D6低代谢并正在伴随服用强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑，克拉霉素）：阿立哌唑剂量服用平时剂量的1/4。

强效CYP2D6（如奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀）或CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑，克拉霉素）：服用平时剂量的1/2。

强效CYP2D6和CYP3A4抑制剂：服用平时剂量的1/4。

强效CYP3A4诱导剂（如卡马西平，利福平）：在1-2周内服用双倍的日剂量。

由于临床试验是在各种不同的条件下开展的，因此无法将一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接与另一种药物临床试验中的发生率相比较，并且也不能反映临床实践中观察到的发生率。

在临床试验中，成人患者的最常见不良反应（≥10%）有恶心、呕吐、便秘、头痛、头晕、静坐不能、焦虑、失眠和坐立不安。儿科患者临床试验中最常见（≥10%）的不良反应有嗜睡、头痛、呕吐、锥体外系疾病（EPS）、疲乏、食欲增加、失眠、恶心、鼻咽炎和体重增加。

在参与口服阿立哌唑多剂量临床试验的13543名成人患者（暴露量大约为7619患者-年）和暴露于阿立哌唑注射液的749名患者中评价了阿立哌唑的安全性，这些临床试验涉及的适应症包括精神分裂症、双相精神障碍、重性抑郁障碍、阿尔茨海默氏型痴呆、帕金森氏病和酒精中毒。总计3390名患者接受了口服阿立哌唑治疗至少180天，有1933名患者接受了口服阿立哌唑治疗至少1年。

在参与精神分裂症、双相躁狂、孤独症或抽动秽语综合征临床试验的1686名患者（年龄为6-18岁）中评价了阿立哌唑的安全性，这些患者的口服阿立哌唑暴露量大约为1342患者-年。总共959名儿科患者接受口服阿立哌唑治疗至少180天，556名接受口服阿立哌唑治疗的儿科患者有至少一年。

阿立哌唑治疗（单药治疗和辅助抗抑郁药或心境稳定剂的治疗）的条件和疗程包括（类别有重叠）双盲、对比和非对比的开放研究、住院患者和门诊患者的研究、固定剂量和可变剂量的研究，以及短期和长期暴露的研究。

一、临床试验经验

1.1儿科孤独症患者（6-17岁）

以下结果基于两项为期8周的安慰剂对照临床试验，试验中阿立哌唑的口服剂量为2-15mg/天。

停药相关的不良反应

阿立哌唑组和安慰剂组由于不良反应而停药的发生率分别为10%和8%。

常见不良反应

儿科孤独症患者服用阿立哌唑的常见不良反应（发生率≥5%，且阿立哌唑组发生率至少是安慰剂组的2倍）见表2。

表2儿科孤独症患者的常见不良反应：镇静、疲乏、呕吐、嗜睡、震颤、发热、流涎、食欲减退、唾液分泌过多、锥体外系疾病、困倦。

1.2儿科抽动秽语综合征患者（6-18岁）

以下结果基于一项为期8周和一项为期10周的安慰剂对照临床试验，试验中阿立哌唑的口服剂量为2-20mg/天。

停药相关的不良反应

阿立哌唑组和安慰剂组由于不良反应而停药的发生率分别为7%和1%。

常见的不良反应

儿科抽动秽语综合征患者服用阿立哌唑的常见（发生率为5%或以上且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍）不良反应见表3。

表3儿科抽动秽语综合征试验中常见不良反应发生率：镇静、嗜睡、恶心、头痛、鼻咽炎、疲乏、食欲增加。

1.3精神分裂症

成人

以下结果是基于5项安慰剂对照临床试验（4项为期4周的试验与1项为期6周的试验）的汇总结果，在这些试验中，阿立哌唑的口服剂量为2-30mg/天。

常见的不良反应

在精神分裂症患者中，与使用阿立哌唑有关的唯一的常见不良反应（发生率≥5%，而且阿立哌唑组的发生率至少为安慰剂组的2倍）为静坐不能（阿立哌唑组8%；安慰剂组4%）。

表4列出了急性治疗期间（精神分裂症最长6周，双相障碍躁狂发作最长3周）发生的不良反应的汇总的发生率（修约至最接近的百分数），仅包括在合并数据集中在阿立哌唑治疗（剂量≥2mg/天）的患者中的发生率为2%或以上并且阿立哌唑治疗患者的发生率大于安慰剂治疗患者的发生率的不良反应。

表4在成人患者口服阿立哌唑治疗的短期、安慰剂对照试验中的不良反应

1、眼器官疾病：视物模糊。

2、胃肠系统疾病：恶心、便秘、呕吐、消化不良、口干、牙痛、腹部不适、胃部不适。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、疼痛。

4、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌肉骨骼强直、肢端疼痛、肌痛、肌肉痉挛。

5、各类神经系统疾病：头痛、头晕、静坐不能、镇静、锥体外系症状、震颤、嗜睡。

6、精神疾病：激越、失眠、焦虑、坐立不安。

7、呼吸系统、胸和纵膈疾病：咽喉疼痛、咳嗽。

亚人群研究没有发现任何明确的因年龄、性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据。

儿科患者（13-17岁）

以下结果是基于一项为期6周的安慰剂对照临床试验，在这项试验中，阿立哌唑的口服剂量为2-30mg/天。

停药相关的不良反应

阿立哌唑治疗的患者和安慰剂治疗的患者（13-17岁）中，由于不良反应而停药的发生率分别为5%和2%。

常见的不良反应

在患有精神分裂症的青少年患者中，与阿立哌唑的使用有关的常见不良反应（发生率为5%或以上且阿立哌唑组的发生率至少是安慰剂组的2倍）为锥体外系综合征、嗜睡和震颤。

1.4儿科精神分裂症、双相躁狂症、孤独症或抽动秽语综合征患者（6-18岁）中少见的不良反应

表5列出了在急性治疗期间（精神分裂症患者长达6周，双相躁狂症患者长达4周，孤独症患者长达8周以及抽动秽语综合征患者长达10周）发生的不良反应的汇总发生率，仅包括在阿立哌唑治疗（剂量≥2mg/天）的儿科患者中的发生率为2%或以上，并且阿立哌唑治疗患者的发生率大于安慰剂治疗患者的发生率的不良反应。

表5儿科精神分裂症、双相躁狂症、孤独症或抽动秽语综合征临床试验中的不良反应的发生率

1、眼器官疾病：视物模糊。

2、胃肠系统疾病：腹部不适、呕吐、恶心、腹泻、唾液分泌过多、上腹痛、便秘。

3、全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、发热、易激惹、乏力。

4、感染及侵染类疾病：鼻咽炎。

5、各类检查：体重增加。

6、代谢及营养类疾病：食欲增加、食欲减退。

7、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌肉骨骼强直、肌肉强直。

8、各类神经系统疾病：嗜睡、头痛、镇静、震颤、锥体外系疾病、静坐不能、流涎、困倦、头晕、肌张力障碍。

9、呼吸系统、胸及纵膈疾病：鼻衄。

10、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹。

1.5剂量相关的不良反应

儿科孤独症患者（6-17岁）研究中，部分常见不良反应存在可能的剂量效应关系：疲乏（发生率：安慰剂组，0%；5mg组，3.8%；10mg组，22.0%；15mg组，18.5%）。

儿科抽动秽语综合征患者（7-17岁）研究中，未观察到具有剂量效应关系的常见不良反应。

在4个以成人精神分裂症患者为对象，不同固定剂量（2、10、15、20和30mg/天）的安慰剂对照临床试验中，评价了治疗中出现的不良事件发生率的剂量－效应关系。分层分析表明，唯一可能具有剂量－效应关系并且只有在30mg时最明显的不良事件是嗜睡（包括镇静），其发生率为：安慰剂组，7.1%；10mg组，8.5%；15mg组，8.7%；20mg组，7.5%；30mg组，12.6%。

在儿科精神分裂症患者（13-17岁）的研究中，三项常见不良反应可能具有剂量-效应关系：锥体外系综合征（发生率：安慰剂组，5.0%；10mg组，13.0%；30组mg，21.6%）、嗜睡（发生率：安慰剂组，6.0%；10mg组，11.0%；30mg组，21.6%）以及震颤（发生率：安慰剂组，2.0%；10mg组，2.0%；30mg组，11.8%）。

1.6.锥体外系疾病

孤独症

儿科孤独症患者（6-17岁）的短期、安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑组和安慰剂组报告的锥体外系疾病（EPS）相关事件（静坐不能相关事件除外）的发生率分别为18%和2%，静坐不能相关事件的发生率分别为3%和9%。

在儿科孤独症患者（6-17岁）的短期试验中，阿立哌唑组和安慰剂组的辛普森-安格斯（SimpsonAngus）评定量表有显著差异（阿立哌唑组：0.1；安慰剂组：-0.4）。阿立哌唑组和安慰剂组的巴恩斯（Barnes）静坐不能量表和不自主运动评定量表的变化相似。

抽动秽语综合征

在儿科抽动秽语综合征患者（6-18岁）的短期、安慰剂对照试验中，阿立哌唑组和安慰剂组报告的EPS相关事件（除外静坐不能相关事件）的发生率分别为7%和6%，静坐不能相关事件的发生率分别为4%和6%。

在儿科抽动秽语综合征患者（6-18岁）的短期试验中，阿立哌唑组和安慰剂组的辛普森-安格斯（SimpsonAngus）评定量表、巴恩斯（Barnes）静坐不能量表和不自主运动评定量表的变化不具有临床意义的差异。

精神分裂症

在成人精神分裂症患者的短期安慰剂对照临床试验中，阿立哌唑治疗组和安慰剂组报告的EPS相关事件（静坐不能有关的事件除外）的发生率分别为13%和12%；两组的静坐不能有关的事件的发生率分别为8%和4%。在儿科精神分裂症患者（13-17岁）的短期、安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗组和安慰剂组的EPS相关性事件（静坐不能有关的事件除外）的发生率分别为25%和7%，两个组的静坐不能相关事件的发生率分别为9%和6%。

收集了来自这些临床试验的客观采集数据，即关于辛普森-安格斯评价量表（用于EPS）、Barnes静坐不能量表（用于静坐不能）和不自主运动评估量表（用于运动障碍）的数据。在成人精神分裂症患者的临床试验中，除了Barnes静坐不能评分（阿立哌唑组：0.08；安慰剂组：-0.05）外，客观采集数据显示阿立哌唑组和安慰剂组的其它评分没有差异。在儿科精神分裂症患者（13-17岁）的试验中，除了辛普森-安格斯评价量表（阿立哌唑组，0.24；安慰剂组，-0.29）外，客观采集数据显示，阿立哌唑组和安慰剂组的其它量表评分没有差异。

同样，在成人精神分裂症患者的长期（26周）、安慰剂对照试验中，关于辛普森-安格斯评价量表（用于EPS）、Barnes静坐不能量表（用于静坐不能）和不自主运动评估量表（用于运动障碍）的客观采集数据显示在阿立哌唑组和安慰剂组之间没有差异。

1.7.肌张力障碍

治疗初期易感个体可能会出现张力失常（肌肉群长时间异常收缩）的症状。张力失常症状包括：颈肌痉挛，有时进展为喉紧缩感、吞咽困难、呼吸困难，和/或突舌。尽管在较低剂量下可能发生这些症状，但在高浓度的和较高剂量的第一代抗精神病药物使用中这些症状发生得更频繁且更严重。在男性和较年轻的患者出现急性张力失常的风险增高。

1.8.在临床研究中观察到的其他结果

长期双盲安慰剂对照临床试验中的不良反应

在精神分裂症患者中开展的旨在比较口服阿立哌唑和安慰剂的26周双盲临床试验报告的不良反应与在短期安慰剂对照临床试验中报告的不良反应总体上一致，例外的是震颤的发生率较高（阿立哌唑8%[12/153]，安慰剂2%[3/153]）。在该研究中，大部分震颤是轻度的（8/12轻度，4/12中度），而且发生于治疗早期（9/12≤49日），并且持续时间有限（7/12≤10日）。震颤很少导致阿立哌唑停药（<1%）。另外，在一项长期（52周）阳性对照研究中，阿立哌唑组震颤的发生率是5%（40/859）。在一项长期单药治疗和长期辅助锂和丙戊酸盐治疗的双相精神障碍临床研究中，观察到相似的不良事件特征。

1.9.阿立哌唑上市前研究中观察到的其他不良反应

下方列表不包括以下不良反应：①已经在说明书其他位置列出的；②不太可能由药物引起的：③过于普遍而不能提供信息的；④认为其不具有显著临床意义的；⑤发生率等于或小于安慰剂的。

根据以下定义按身体系统对不良反应进行分类：常见不良反应是在至少1/100的患者中出现的不良反应；偶见不良反应是在1/100-1/1000患者中出现的不良反应；罕见不良反应是在1/1000-1/10000患者中出现的不良反应；十分罕见不良反应是在少于1/10000患者中出现的不良反应。

成人患者-口服给药

血液及淋巴系统疾病：罕见-血小板减少症。

心脏器官疾病：偶见-心动过缓、心悸；罕见-房扑、心脏呼吸骤停、房室阻滞、房颤、心绞痛、心肌缺血、心肌梗死、心肺衰竭。

眼器官疾病：偶见-畏光；罕见-复视。

胃肠系统疾病：偶见-胃食管反流病。

全身性疾病及给药部位各种反应：常见–乏力；少见-外周水肿、胸痛；罕见–面部水肿。

肝胆系统疾病：罕见–肝炎、黄疸。

免疫系统疾病：罕见–超敏反应。

各类损伤、中毒及操作并发症：偶见-跌倒；罕见–中暑。

各类检查：常见-体重降低；偶见–肝酶升高、血葡萄糖升高、血乳酸脱氢酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高；罕见–血催乳素升高、血尿素升高、血肌酐升高、血胆红素升高、心电图QT延长、糖化血红蛋白升高。

代谢及营养类疾病：常见–食欲减退；罕见–低钾血症、低钠血症、低血糖。

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：偶见–肌无力，肌紧张；罕见–横纹肌溶解、活动度降低。

各类神经系统疾病：偶见–帕金森病、记忆受损、齿轮状强直、运动机能减退、运动徐缓；罕见–运动不能、肌阵挛、协调功能失常、言语障碍、全身强直阵挛性癫痫发作；十分罕见–手足舞蹈徐动症。

精神病类：偶见–攻击、性欲丧失、谵妄；罕见–性欲增强、性快感缺失、抽动、杀人意念、紧张症、梦游症。

肾脏及泌尿系统疾病：罕见–尿潴留、夜尿症。

生殖系统及乳腺疾病：偶见–勃起功能障碍；罕见–男性乳腺发育、月经不规律、闭经、乳房疼痛、阴茎异常勃起。

呼吸系统、胸及纵膈疾病：偶见–鼻充血、呼吸困难。

皮肤及皮下组织类疾病：偶见–皮疹、多汗、瘙痒症、光敏性反应、脱发；罕见–荨麻疹。

血管与淋巴管类疾病：偶见–低血压、高血压。

儿科患者-口服给药

在1686名年龄为6-18岁的儿科患者的汇总数据库中，观察到的大多数不良事件也见于成人患者人群。下文列出了在儿科人群中观察到的其他不良反应。

眼器官疾病：偶见–动眼神经危象。

胃肠系统疾病：偶见–舌干、舌痉挛。

各类检查：常见–血胰岛素升高。

神经系统疾病：偶见–梦话。

肾脏及泌尿系统疾病：常见–遗尿。

皮肤及皮下组织类疾病：偶见–多毛症

二、上市后经验

在阿立哌唑批准后使用期间已经发现以下不良反应。因为这些不良反应来自一个不确定大小的人群的自发报告，通常不可能确立这些不良反应与药物暴露的因果关系：变态反应（例如过敏反应、血管性水肿、喉痉挛、瘙痒/荨麻疹或口咽痉挛）、病理性赌博、呃逆、血糖波动、动眼神经危象、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（DRESS）。

已知对本品过敏的患者禁用。

1、增加患有痴呆相关精神病老年患者的死亡率

死亡率增加

患有痴呆相关精神疾病的老年患者用抗精神病药物死亡的风险增加。本品（阿立哌唑）未批准用于痴呆相关精神疾病患者的治疗。

针对伴有阿尔茨海默病的老年精神病患者的安全性经验：

在3个为期10周的阿立哌唑治疗伴有阿尔茨海默病的老年精神病患者（n=938，平均年龄：82.4岁；年龄范围：56-99岁）的安慰剂对照试验中，治疗中出现的发生率≥3%以及阿立哌唑组发生率至少是安慰剂组发生率两倍的不良事件包括昏睡（安慰剂2%，阿立哌唑5%）、嗜睡（安慰剂3%，阿立哌唑8%）和尿失禁（安慰剂1%，阿立哌唑5%）、多涎（安慰剂0%，阿立哌唑4%）、头晕（安慰剂1%，阿立哌唑4%）。

阿立哌唑在痴呆相关精神病患者治疗中的安全性和有效性尚未确立。如果医师选择用阿立哌唑治疗这些患者应特别慎重，尤其是那些出现吞咽困难或过度嗜睡的患者，可能会导致意外损伤或误吸。

2、脑血管不良事件，包括脑卒中

在痴呆相关精神病的安慰剂对照临床试验中（2个非固定剂量和1个固定剂量），阿立哌唑治疗老年患者（平均年龄：84岁；年龄范围：78-88岁）的脑血管不良事件（如脑卒中、短暂性缺血发作），包括死亡的发生率升高。固定剂量的试验结果显示，脑血管不良事件与药物之间存在剂量—反应关系并具有统计学意义。阿立哌唑不能用于治疗痴呆相关的精神病患者。

3、神经阻滞剂恶性综合征（NMS）

神经阻滞剂恶性综合征（NMS）是与服用抗精神病药有关（包括阿立哌唑）的一种潜在致命性的症候群。据阿立哌唑上市前全球临床数据库显示，NMS发生罕见。NMS临床表现为高热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定迹象（脉搏或血压不规律波动、心动过速、出汗和心律失常）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰竭。

NMS的诊断十分复杂。重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病（如肺炎、全身感染）和未经治疗或治疗不当的锥体外系体征和症状（EPS）。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。

NMS的处理：1）立即停止服用抗精神病药和其它当前非必需的治疗药物；2）加强对症治疗和医学监测；3）对伴随的严重医学问题（有可行的具体疗法）进行治疗。对于无并发症的NMS，目前没有公认的特定药物治疗方案。

如果患者在NMS恢复后仍需要抗精神病药治疗，应慎重考虑药物疗法再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，因此，应加强密切监测。

4、迟发性运动障碍

在抗精神病药治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动障碍综合征。这一综合征在老年患者（尤其是老年女性患者）中的发生率最高，但在抗精神病治疗初期仅依据流行病学无法预测哪些患者会发生该综合征。尚不清楚抗精神病药引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。

随着患者治疗时间的延长和使用抗精神病药物的总累计剂量增加，发生迟发性运动障碍的风险和出现不可逆的可能性增加。但是，该综合征在相对短期低剂量治疗后也有可能发生，但不太常见。

如果在停止抗精神病治疗后，迟发性运动障碍会部分或完全缓解。然而，抗精神病治疗本身可能抑制（或部分抑制）这一综合征的体征和症状，从而可能掩盖病程的发展。症状抑制对综合征的长期影响还不清楚。

基于上述考虑，使用阿立哌唑时应采用一种使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。对于罹患慢性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括：（1）已知用抗精神病药治疗有效；（2）不能获得或不合适使用等效、但潜在伤害更小的治疗。长期治疗应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间，并定期重新评估连续治疗的必要性。

若接受阿立哌唑治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。这些症状可能暂时恶化甚至可以在治疗停药后出现。某些患者虽然出现了此综合征，但仍需要用阿立哌唑进行治疗。

5、代谢变化

高血糖/糖尿病

据报道，非典型抗精神病药治疗的患者出现严重的高血糖并伴随酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。已有关于阿立哌唑引发高血糖症的报道。流行病学研究提示，使用非典型抗精神病药治疗的患者出现高血糖相关不良反应的风险增加。对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确诊断的患者，应定期监测其血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者应在治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和无力。在某些患者停止非典型抗精神病药治疗时高血糖就会自行消失；但是某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续进行降糖治疗。

成人

13个安慰剂对照、单药治疗、成人的（主要患者有精神分裂症或双相情感障碍）临床试验分析发现，阿立哌唑治疗者空腹血糖平均变化（+4.4mg/dL；暴露中位天数为25天；N=1057）与安慰剂治疗者（+2.5mg/dL；暴露中位天数为22天；N=799）没有明显差异。

儿科患者和青少年

在2项青少年精神分裂症患者（13-17岁）和儿科双相情感障碍患者（10-17岁）的安慰剂对照试验分析中，阿立哌唑治疗患者空腹血糖平均变化（+4.8mg/dL；暴露天数中位数为43天；N=259）相较安慰剂治疗患者（+1.7mg/dL；暴露天数中位数为42天；N=123）没有显著差异。

在2项与孤独障碍相关的易激惹患者（6-17岁）的安慰剂对照试验的分析中，暴露天数中位数为56天，阿立哌唑治疗患者的空腹血糖平均变化（–0.2mg/dL；N=83）相较安慰剂治疗患者（–0.6mg/dL；N=33）没有显著差异。

在2项妥瑞症（Tourette综合征）儿科和青少年患者（6-18岁）的安慰剂对照试验的分析中，暴露天数中位数为57天，阿立哌唑治疗患者的空腹血糖平均变化（0.79mg/dL；N=90）相较安慰剂治疗患者（–1.66mg/dL；N=58）没有显著差异。

在汇总青少年精神分裂症和儿科双相障碍试验的12周期间，阿立哌唑治疗的患者空腹血糖的平均变化相较安慰剂治疗患者没有显著差异[分别是+2.4mg/dL（n=81）和+0.1mg/dL（n=15）]。

血脂异常

使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已可见非期望的血脂改变。对于空腹/非空腹总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL从基线改变为有临床意义水平的患者比例，阿立哌唑组和安慰剂组间没有显著差异。

成人

在成人单药治疗临床试验中，在12周和24周的总胆固醇（空腹/非空腹）、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇从正常水平改变为较高水平的患者比较，阿立哌组治疗组和安慰剂组相似。

儿科患者和青少年

在青少年精神分裂症和儿科双相情感障碍患者单药治疗临床试验中，在12周和24周的总胆固醇（空腹/非空腹）、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇从正常水平改变为较高水平的患者比例的比较，阿立哌唑治疗组和安慰剂组相似：在12周，总胆固醇（空腹/非空腹）0/57（0%）vs.0/15（0%）；空腹甘油三酯，2/72（2.8%）vs.1/14（7.1%）；在24周，总胆固醇（空腹/非空腹），0/36（0%）vs.0/12（0%）；空腹甘油三酯，1/47（2.1%）vs.1/10（10.0%）。

体重增加

已有关于使用非典型抗精神病药而导致体重增加的报道。推荐对接受非典型抗精神病药治疗的患者进行体重的临床监测。

成人

在13项安慰剂对照单药治疗试验（汇总精神分裂症和双相狂躁患者人群，暴露天数中位数为21-25天）的分析中，阿立哌唑治疗的患者体重平均变化为+0.3kg（N=1673），相较安慰剂治疗患者是–0.1kg（N=1100）。在24周期间，阿立哌唑治疗患者体重从基线的平均变化是–1.5kg（n=73），相较安慰剂组是–0.2kg（n=46）。

儿科和青少年患者

在2项青少年精神分裂患者（13-17岁）和儿科双相情感障碍患者（10-17岁）的安慰剂对照试验（暴露天数中位数为42-43天）的分析中，阿立哌唑治疗的患者体重平均变化是+1.6kg（N=381），相较安慰剂治疗患者是+0.3kg（N=187）。在24周期间，阿立哌唑治疗患者体重从基线的平均变化是+5.8kg（n=62），相较安慰剂组是+1.4kg（n=13）。

在2项自闭症相关易激惹患者（6-17岁）的短期，安慰剂对照试验（暴露天数中位数为56天）中，阿立哌唑治疗患者体重的平均变化是+1.6kg（n=209），相较安慰剂治疗是+0.4kg（n=98）。

在2项Tourette综合征患者（6-18岁）的短期，安慰剂对照试验（暴露天数中位数为57天）中，阿立哌唑治疗患者体重的平均变化是+1.5kg（n=105），相较安慰剂治疗是+0.4kg（n=66）。

来自2项安慰剂对照试验中的青少年精神分裂症患者（13-17岁）和儿科双相障碍患者（10-17岁）入组1项开放试验，73.2%患者（238/325）完成26周阿立哌唑治疗。26周后，32.8%患者体重增加≥7%的体重，正常增长不调整。为了调整为正常增长，推导出z-得分（用标准差来衡量[SD]），其儿科和青少年患者正常增长的标准化通过年龄和性别匹配人群标准比较。z-得分改变＜0.5SD认为没有临床意义。26周后，z-得分平均变化是0.09SD。

来自2项短期，安慰剂对照试验中的与孤独障碍相关的易激惹患者（6-17岁）以及新患者入组1项开放试验，60.3%患者（199/330）完成1年阿立哌唑治疗。接受＞9个月治疗患者的体重z-得分平均变化是0.26SDs。

当治疗儿科患者任何适应症时，应该监测体重增加并对预期正常生长进行评估。

6、病理性赌博和其他冲动控制障碍

上市后报告显示患者在服用阿立哌唑时可能会发生冲动增加，尤其是赌博，以及不能控制这些冲动。其他较少出现的强迫性冲动包括：性冲动增加、强迫性消费、暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动或强迫行为。由于患者可能不会认为这些行为异常，因此处方医师要特别询问患者或其照料者有关新出现的或增加的赌博冲动、性冲动、强迫性消费、暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动行为。如果患者服用阿立哌唑时出现这些冲动，应考虑降低剂量或停药。

7、体位性低血压

阿立哌唑具有α1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗成人精神分裂症（n=2467）的短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压（安慰剂0.3%，阿立哌唑1%）、体位性头晕（安慰剂0.3%，阿立哌唑0.5%）和晕厥（安慰剂0.4%，阿立哌唑0.5%）。

血压有显著体位性改变（定义为：站立后相较平卧时，收缩压下降≥20mmHg，同时心率增加≥25次）的发生率与口服安慰剂组相比，没有出现有意义的差异（阿立哌唑4%，安慰剂2%）。

阿立哌唑应慎用于存在以下情况的患者：已知患有心血管疾病（心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史）、患有脑血管疾病或可导致患者出现低血压的情况（脱水、血容量降低和使用抗高血压药物治疗）。

8、跌倒

包括阿立哌唑在内的抗精神病药物，可能会导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉功能不稳定，这些事件可能会导致跌倒，继而导致骨折或其他跌倒相关的损伤。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，在开始其抗精神病治疗时应进行完整的跌倒风险评估，如果患者正在接受长期抗精神病治疗需要重复进行评估。

9、白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞缺乏

在临床试验和/或上市后经验中，包括阿立哌唑在内的抗精神病药物暂时相关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件已有报道。粒细胞缺乏也有报道。

对于白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括已有较低的白细胞计数（WBC）/中性粒细胞绝对值（ANC）及药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少病史，此类患者应该在治疗的前几个月频繁的监测其全细胞计数（CBC），同时在没有其它诱发因素情况下，一旦出现有临床意义的WBC下降，考虑停用阿立哌唑。

有临床意义的中性粒细胞减少的患者应该认真监测发烧或其它感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征应迅速进行治疗。有严重中性粒细胞减少的患者（绝对中性粒细胞数<1000/mm³）应停用阿立哌唑直至WBC恢复。

10、癫痫/惊厥

在短期、安慰剂对照临床试验中，排除有癫痫史的患者，口服阿立哌唑有0.1%（3/2467）成人患者发生癫痫/惊厥。

与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况（如：阿尔茨海默病性痴呆）的患者。癫痫阈值较低的情况在≥65岁人群较常见。

11、潜在的认知和运动损害

与其它抗精神病药一样，阿立哌唑也可能会影响判断、思考或运动技能。例如在短期、安慰剂对照试验中，嗜睡（包括镇静）有如下报道（阿立哌唑发生率，安慰剂发生率）：使用阿立哌唑治疗的成人患者中（n=2467）（11%，6%），在6-17岁的儿科患者中（n=611）（24%，6%），0.3%（8/2467）成人患者、3%（15/611）儿科患者（6-17岁）因嗜睡（包括镇静）而停药，但注射阿立哌唑的成人患者未停药。

尽管这些事件的发生率增加与安慰剂相比相对较低，但对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒，除非有理由确定服用阿立哌唑不会对产生不利影响。

12、体温调节

抗精神病药物可破坏机体降低核心体温的能力。对有可能升高体温情况的（如剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱能活性药物或脱水）患者开具阿立哌唑处方时，建议进行适当护理。

13、自杀

自杀倾向是精神疾病、双相情感障碍、严重抑郁障碍固有的特征，因而药物治疗时应密切监测高危患者。阿立哌唑开处方时应予以治疗剂量的最小量，以减少过量的风险。

14、吞咽困难

食道运动功能障碍和误吸与使用包括阿立哌唑在内的抗精神病药物有关。吸入性肺炎是老年患者，尤其是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎危险的患者，应慎用阿立哌唑和其他抗精神病药。

尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。尚不清楚怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用本品。应告知患者在服用阿立哌唑时发现怀孕或打算怀孕应通知医生。在妊娠晚期暴露于抗精神病药物（包括阿立哌唑）的新生儿会在出生后出现锥体外系和/或戒断症状的风险。在新生儿中已报道的不良反应有：激动、肌张力增高、肌张力下降、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。这些并发症严重程度不一；有些新生儿无特殊治疗情况下几小时或几天恢复；其他的新生儿需要延长住院治疗。

阿立哌唑对孕妇阵痛和分娩的影响尚不清楚。

阿立哌唑可分泌进入哺乳期妇女乳汁中。事先考虑本品对哺乳妇女的重要性，再决定是停止哺乳还是停止服用药物。

校正体重差异后，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在10-17岁儿科患者的药代动力学与成人患者的药代动力学相似。

精神分裂症

在一项有202例年龄为13-17岁的儿科患者参与的为期6周的安慰剂对照临床试验中已经确定了阿立哌唑在精神分裂症儿科患者中的安全性和有效性。虽然还没有系统地评价阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性，但是可以通过比较阿立哌唑在成人患者和儿科患者中的药代动力学参数，将成人患者的数据外推继而确定阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性。

孤独症易激惹症状

在两项有212名年龄为6-17岁的儿科患者参与的为期8周的安慰剂对照临床试验中已经证实了阿立哌唑在有孤独症易激惹症状的儿科患者中的安全性和有效性。在孤独症易激惹症状的儿科患者（6-17岁）中实施了一项维持治疗试验。该试验的第一阶段为开放标签、可变剂量（阿立哌唑2至15mg/天）阶段，在该阶段，患者通过连续服用阿立哌唑12周而症状得到稳定（定义为异常行为量表-易激惹因子量表（ABC-I）改善25%以上且临床总体印象量表-改善（CGI-I）的分级为“明显改善”或“非常明显的改善”。整体上，有85名患者症状稳定并进入到第二阶段即为期16周的双盲阶段，在该阶段，患者被随机安排继续接受阿立哌唑治疗或转为接受安慰剂给药。在该项试验中，未确立阿立哌唑对于孤独症易激惹症状维持治疗的疗效。

抽动秽语综合征

在一项为期8周（7-17岁）和一项为期10周（6-18岁）的有194名儿科患者参加的试验中确立了阿立哌唑在抽动秽语综合征儿科患者治疗中的安全性和有效性。尚未全面评价阿立哌唑在儿科患者中的维持治疗有效性。

老年患者用药时，不建议调整剂量。

在临床试验中，13543例患者接受了口服阿立哌唑治疗，其中1073例（8%）患者的年龄≥65岁，799例（6%）患者的年龄≥75岁。口服阿立哌唑治疗精神分裂症、双相躁狂症或重性抑郁障碍的安慰剂对照试验没有纳入足够数量的年龄为65岁或以上的受试者，因此无法确定老年患者和年轻受试者的治疗应答差异。

阿立哌唑在痴呆相关精神病患者中的安全性和有效性尚未确立。本品未批准用于痴呆相关的精神病的治疗。

鉴于本品主要作用于中枢神经系统，在与其它作用于中枢神经系统的药物合用时应慎重。阿立哌唑应避免与酒精合用。

因阿立哌唑α1-肾上腺素能受体拮抗剂活性，有可能增强某些抗高血压药的作用。

1、与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物

表13与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物

强效CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）或强效CYP2D6抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）：与单独使用阿立哌唑相比，阿立哌唑与强效CYP3A4或CYP2D6抑制剂合并使用，阿立哌唑的暴露增加。建议阿立哌唑与强效CYP3A4或CYP2D6抑制剂合并使用时，减少本品剂量。

强效CYP3A4诱导剂（如卡马西平、利福平）：与单独使用阿立哌唑相比，阿立哌唑和卡马西平合并使用，阿立哌唑的暴露减少。阿立哌唑与强效CYP3A4诱导剂合并使用时，考虑增加本品的剂量。

降压药：由于α肾上腺素能拮抗作用，阿立哌唑有可能提高某些降压药的作用。监测血压并相应的调整剂量。

苯二氮卓类（如劳拉西泮）：阿立哌唑和劳拉西泮合并使用与单独服用阿立哌唑相比，镇静作用更强。与单独服用劳拉西泮相比，合并使用观察到的体位性低血压更严重。监测镇静和血压。相应调整剂量。

2、与阿立哌唑的相互作用无重要临床意义的药物

基于药代动力学研究，阿立哌唑与法莫替丁、丙戊酸、锂盐、劳拉西泮同时服用，不需要调整剂量。

此外，CYP2D6（如右美沙芬、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛），CYP2C9（如华法林），CYP2C19（如奥美拉唑、华法林、艾司西酞普兰），或CYP3A4（如右美沙芬）与阿立哌唑同时服用时，剂量无需调整。此外，丙戊酸钠、锂盐、拉莫三嗪、劳拉西泮或舍曲林与阿立哌唑同时服用，剂量无需调整。

使用MedDRA术语对不良事件分类。

1、临床经验

目前，在全球范围内报道了在临床试验和上市后故意或意外口服阿立哌唑过量的不良反应，包括单独使用阿立哌唑过量和与其它药物合并用药时过量。单独服用阿立哌唑没有死亡报告。发生阿立哌唑最大急性摄入量为1260mg（每日推荐最大剂量的42倍）的患者完全恢复。摄入阿立哌唑过量(口服摄入量达195mg)的儿童（年龄≤12岁）也有报道，但无死亡。

过量口服阿立哌唑（单独用药或联合用药）报告的常见（至少占5%）不良事件包括呕吐、嗜睡和震颤。在≥1例阿立哌唑过量患者（单独用药或联合用药）中观察到的其它临床重要体征和症状包括酸中毒、攻击行为、天冬氨酸氨基转移酶升高、心房颤动、心动过缓、昏迷、意识模糊状态、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血压、低血钾症、低血压、昏睡、意识丧失、QRS复合波群持续时间延长、QT间期延长、吸入性肺炎、呼吸骤停、癫痫持续状态和心动过速。

2、过量处理

目前没有特异性方法可以解救阿立哌唑过量。一旦发生过量，应检查心电图；如果出现QT间期延长，应进行严密心脏监测。同时，应采用支持疗法，保持呼吸道通畅、吸氧和通风，对症治疗。应持续密切监测，直到患者康复。

活性炭：如果发生阿立哌唑过量，早期使用活性炭可能在某种程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。单剂量口服15mg阿立哌唑后1小时，服用50g活性炭可使阿立哌唑的平均AUC和Cmax降低50%。

血液透析：尽管没有关于血液透析处理阿立哌唑过量的任何信息，但因阿立哌唑的血浆蛋白结合率高，所以血液透析可能对过量处理没有明显效果。

阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受体以及5-HT再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。

与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应，如对α1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。

1、遗传毒性

在CHL细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）致染色体断裂，代谢物2，3-DCPP在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验中结果为阴性。

2、生殖毒性

雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m²计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的0.6、2、6倍]，所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加，20mg/kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于MRHD的6、13、19倍），60mg/kg剂量时发现精子生成障碍，40和60mg/kg剂量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。

动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。

妊娠大鼠在器官发生期经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于MRHD的1、3、10倍），30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长、胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10和30mg/kg剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎-胎仔或幼仔存活未见影响；10和30mg/kg剂量组娩出的子代体重降低，30mg/kg剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10和30mg/kg剂量组子代阴道开口延迟，30mg/kg剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致）；30mg/kg剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官发生期静脉注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。

妊娠兔在器官发生期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC计分别相当于MRHD的2、3、11倍；以mg/m²计分别相当于MRHD的6、19、65倍），100mg/kg剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加，30和100mg/kg剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠兔在器官发生期静脉注射阿立哌唑3、10、30mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为10mg/kg（以AUC计相当于MRHD的5倍，以mg/m²计相当于MRHD的6倍）。

大鼠于围产期（从妊娠第17天至产后第21天）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于MRHD的1、3、10倍），30mg/kg剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至产后第20天静脉注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天剂量组死产率增加，8和20mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。

3、致癌性

在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑2年，ICR小鼠给药剂量为1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠给药剂量为1、3、10mg/kg/天，SD大鼠给药剂量为10、20、40、60mg/kg/天。另外，SD大鼠经口给予阿立哌唑2年，剂量为10、20、40、60mg/kg/天（按mg/m²计，相当于MRHD的3至19倍）。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3-30mg/kg剂量组（以AUC计为MRHD的0.1-0.9倍；以mg/m²计为MRHD的0.5-5倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为10mg/kg/天（以AUC为MRHD的0.1倍，以mg/m²计为MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为60mg/kg/天（以AUC为MRHD的14倍，以mg/m²计为MRHD的19倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。

长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药4周和13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

4、幼龄动物毒性

幼龄大鼠从离乳（21日龄）开始至发育成熟（80日龄）经口给予阿立哌唑10、20、40mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。40mg/kg/天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩）、肾上腺（肾上腺皮质肥大）、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官（阴道粘膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少）的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量（NOAEL），并且，在考察的最低剂量10mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC_0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。

幼龄犬（2个月龄）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天连续6个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达18%。无法确定NOAEL，并且在试验的最低剂量3mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC_0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。

5、其他毒性

在白化大鼠剂量达60mg/kg的26周重复给药毒性试验和剂量为40、60mg/kg（以mg/m²计分别相当于MRHD的13倍和19倍，以AUC计分别相当于MRHD的7至14倍）的2年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。

推测阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑，较小程度上来自其主要代谢产物—脱氢阿立哌唑，脱氢阿立哌唑显示了与母体药物相似的对D2受体的亲和力，血浆暴露量是母体药物的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为75小时和94小时。给药14日内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，参与代谢的两个P450同工酶是CYP2D6和CYP3A4。CYP2D6弱代谢者阿立哌唑的平均消除半衰期为146小时。

1、吸收

片剂：阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在3-5小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用一片15mg阿立哌唑片不会显著影响阿立哌唑及其活性代谢产物—脱氢阿立哌唑的Cmax或AUC，但阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Tmax分别推迟了3小时和12小时。

口服溶液：阿立哌唑口服溶液口服后吸收良好。在相等剂量时，溶液剂中阿立哌唑的血浆浓度高于片剂的血浆浓度。一项在健康受试者比较30mg阿立哌唑口服溶液和30mg阿立哌唑片药代动力学的相对生物利用度研究中，口服溶液的Cmax、AUC与片剂的Cmax、AUC几何平均值之比分别为122%和114%。阿立哌唑的单剂量药代动力学在5-30mg剂量范围内呈线性，并且与剂量成正比。

2、分布

静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404L或4.9L/kg），表明有广泛的血管外组织分布。在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢产物与血清蛋白（主要与白蛋白）结合。健康志愿者连续14日服用阿立哌唑0.5-30mg/天，剂量依赖性的D2-受体占用，表明阿立哌唑可以通过血脑屏障。

3、代谢和消除

阿立哌唑主要通过三个生物转化路径代谢：脱氢、羟基化和N-脱烷基。根据体外试验的结果，CYP3A4和CYP2D6酶参与了阿立哌唑的脱氢和羟基化，CYP3A4催化阿立哌唑的N-脱烷基。阿立哌唑是体循环中的主要药物成分。稳态时，活性代谢产物脱氢阿立哌唑暴露量相当于血浆中阿立哌唑AUC的40%。

单次口服给药同位素[¹⁴C]标记的阿立哌唑后，在尿和粪便中回收的放射性分别占给药量的大约25%和55%。从尿中排泄的原形阿立哌唑低于1%，在粪便中回收的原形阿立哌唑约占给药量的18%。

4、特殊人群

通常不需要根据成人患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能或肾功能调整阿立哌唑的剂量。

儿科患者

校正体重差异后，阿立哌唑和脱氢阿立哌唑在10-17岁儿科患者的药代动力学与成人患者的药代动力学相似。

肾功能低下

在一项单剂量口服阿立哌唑的研究中，成人重度肾病患者阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的药代动力学特征与年轻健康受试者相似。

肝功能低下

在一项不同程度（Child-Pugh分级A、B、C）肝硬化患者单次口服阿立哌唑的研究中，未显示肝损伤对阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的药代动力学有显著影响，但该研究仅包含3名C级肝硬化患者，不足以得出其代谢能力的结论。

性别

阿立哌唑在健康男性和女性成人受试者的药代动力学没有差异，在一项精神分裂症患者的群体药代动力学分析中也没有任何可检测到的性别的影响。

种族

口服阿立哌唑的群体药代动力学评价未显示阿立哌唑的药代动力学具有临床意义的种族差异。

吸烟

口服阿立哌唑的群体药代动力学评价未显示吸烟对阿立哌唑的药代动力学具有临床意义的影响。

遮光，密封，不超过30℃保存。

YBH07792022。

国药准字H20223529。

警示语

增加患有痴呆相关精神病老年患者的死亡率。

患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药物治疗时死亡风险增加。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。