注射用罗特西普

活性成份：罗特西普，为重组融合蛋白，由两条相同的链组成，每条链均由经修饰的人激活素受体ⅡB（ActRⅡB）胞外域（ECD）（共107个氨基酸）通过3个甘氨酸接连至人IgG1Fc结构域（包括铰链、CH2和CH3结构域，共225个氨基酸）组成，系由含可高效表达该融合蛋白基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、蛋白收获并高度纯化后获得的重组人激活素受体ⅡB（ActRⅡB）胞外域（ECD）Fc融合蛋白冻干制成。

辅料：枸橼酸一水合物，枸橼酸三钠二水合物，聚山梨酯80，蔗糖，盐酸，氢氧化钠。

白色至类白色粉饼或粉末。

用于治疗需要定期输注红细胞且红细胞输注≤15单位/24周的β-地中海贫血成人患者。境外临床研究中1个单位红细胞指200-350ml浓缩红细胞，应根据中国的临床实践进行换算。

对于需要立刻纠正贫血的患者，本品不能替代红细胞输注的治疗作用。

该适应症是基于境外数据附条件批准上市，本品治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

25mg；75mg。

注射用罗特西普应由具有血液病治疗经验的医师处方。

1、推荐剂量

使用注射用罗特西普前，应评估患者的血红蛋白（Hb）水平，原则上，在未输血情况下，Hb水平≥11.5g/dL时不应该注射罗特西普。如果给药前输注红细胞（RBC），则应该考虑RBC输注对Hb水平的影响，以输血前的Hb水平指导用药。

注射用罗特西普治疗β-地中海贫血的推荐起始剂量为1.0mg/kg，每3周一次。

如果患者在以1mg/kg起始剂量至少连续给药2次（6周）后未达到RBC输血负荷（下文简述为“输血负荷”）降低，则应将剂量增加至1.25mg/kg。最大治疗剂量不应超过每3周1.25mg/kg。

如果患者应答丢失（即输血负荷降低后又再次增加），应将剂量增加一个剂量水平。

2、剂量降低和延迟给药

如果经注射用罗特西普治疗的3周内，Hb水平增加>2g/dL，且不需要输血，则注射用罗特西普的剂量应减少一个剂量水平。

如果在未输血的情况下，3周内Hb水平≥11.5g/dL，则可延迟给药直至Hb水平≤11.0g/dL。如果还伴有Hb水平迅速增加（3周内>2g/dL，且不需要输血），则延迟给药后可考虑将剂量降低一个剂量水平（最低0.6mg/kg）。

最低单次治疗剂量不应低于0.6mg/kg。

如果患者持续出现治疗相关的3级或以上不良反应（参见【不良反应】），应延迟治疗，直至毒性反应改善或与基线水平持平。

如果髓外造血（EMH）肿块引起严重并发症（参见【注意事项】和【不良反应】），必须停止治疗。

延迟给药后患者应以前序剂量重新开始给药或降低剂量后重新给药。

3、漏用剂量

如果漏用或延迟用药，患者应尽快接受注射用罗特西普给药，并按照处方继续给药（两次给药之间至少间隔3周）。

4、应答丢失

如果患者对注射用罗特西普应答丢失，应评估原因（如，出血事件）。如果排除了血液学反应丧失的常见原因，应考虑按上述描述增加剂量。

5、停药

如果以最大剂量治疗9周（3次给药）后，患者的输血负荷未降低，且未发现治疗无效的合理解释（例如，出血、手术、其他伴随疾病）或在任何时间出现不可接受的毒性，则应停止使用注射用罗特西普。

6、特殊人群

肝功能损伤

总胆红素（BIL）>正常值上限（ULN）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）<3×ULN的患者无需调整起始剂量。由于缺乏相关临床数据，无法对ALT或AST≥3×ULN或肝功能损伤CTCAE等级≥3的患者提出具体的给药建议。

肾功能损伤

对于轻度至中度肾损伤患者（估计肾小球滤过率[eGFR]<90且≥30ml/min/1.73m²），无需调整起始剂量。由于缺乏相关临床数据，无法对重度肾功能损伤（eGFR<30ml/min/1.73m²）患者提出具体的给药建议。基线时肾功能损伤患者应根据标准治疗方案密切监测肾功能。

老年人

老年患者无需调整注射用罗特西普的起始剂量。

儿童

尚无本品用于6月龄以下β-地中海贫血患者的临床研究资料。

尚未确定本品治疗6个月婴幼儿至18岁青少年β-地中海贫血患者的安全性和疗效。

7、给药方法

皮下注射使用

应在上臂、大腿或腹部皮下注射复溶后的罗特西普。应准确计算患者所需的复溶溶液的总剂量，并缓慢地从单剂量小瓶中抽吸至注射器内。

建议每个注射部位给药的最大量为1.2ml。如果所需量大于1.2ml，则应将总量分成相似体积并在不同部位注射。如果需要多次注射，每次皮下注射时应使用新的注射器和针头。

单瓶仅用于1次治疗。

如果复溶后罗特西普溶液被冷藏保存，则应在注射前15-30分钟从冰箱内取出，使其达到室温。此步骤可使注射时更舒适。

注射用罗特西普应由医疗护理专业人员进行复溶和给药操作，仅可用无菌注射用水复溶。

关于复溶说明书详细内容参见药品说明书。

一、安全性特征概述

在BELIEVE临床研究（ACE-536-B-THAL-001）中，有223例β-地中海贫血患者接受了罗特西普治疗。在该研究中，至最后一例患者完成48周治疗时中位治疗时间是64.1周。研究药物起始剂量为1.0mg/kg，根据研究方案可以调整至1.25mg/kg。该研究中有46.2%的患者罗特西普剂量调整至1.25mg/kg，11.2%的患者根据研究方案将罗特西普剂量从1.0mg/kg降低至0.80mg/kg，1.8%的患者将剂量进一步从0.80mg/kg降低至0.60mg/kg，没有患者剂量降低至0.45mg/kg。

接受注射用罗特西普治疗的患者最常报告的药物不良反应（至少15%的患者）为头痛、骨痛和关节痛。最常报告的3级及以上药物不良反应为高尿酸血症。最常报告的严重不良反应包括深静脉血栓、缺血性卒中、门静脉血栓及肺栓塞的血栓栓塞事件（参见【注意事项】）。

骨痛、乏力、疲劳、头晕和头痛较常发生于治疗前三个月。

2.6%接受注射用罗特西普治疗的患者因不良反应而终止治疗。在注射用罗特西普治疗组中，导致治疗终止的不良反应为关节痛、背痛、骨痛和头痛。

二、不良反应列表

在β-地中海贫血进行的关键研究中观察和报告的最常见的不良反应见下表3。按身体系统器官分类和首选术语列出了不良反应。发生频率的定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至<1/10）、偶见（≥1/1000至<1/100）、罕见（≥1/10000至<1/1000）、十分罕见（<1/10000）。

表3、接受注射用罗特西普治疗β-地中海贫血患者的药物不良反应

1、感染和侵染：十分常见上呼吸道感染。常见支气管炎、尿路感染、流行性感冒。

2、血液及淋巴系统疾病：常见髓外造血。

3、免疫系统疾病：常见超敏反应。

4、代谢及营养类疾病：常见高尿酸血症。

5、神经系统疾病：十分常见头晕、头痛、晕厥/晕厥前兆、脊髓压迫。

6、耳及迷路类疾病：常见眩晕/位置性眩晕。

7、血管疾病：常见高血压、血栓栓塞。

8、呼吸系统、胸及纵隔疾病：十分常见咳嗽。常见呼吸困难。

9、胃肠系统疾病：十分常见腹泻。常见恶心。

10、肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见背痛、关节痛、骨痛。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见疲劳。常见乏力、注射部位反应。

三、选定不良反应的描述

1、骨痛

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者有19.7%报告了骨痛（安慰剂为8.3%）。与第4-6个月相比（3.7%），前3个月骨痛（16.6%）发生率更高。大多数事件（41/44起事件）为1-2级，3起事件为3级。44起事件中1起为严重事件，1起导致治疗终止。

2、关节痛

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者有19.3%报告了关节痛（安慰剂11.9%）。其中2名患者因关节痛而终止治疗（0.9%）。

3、高血压

接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者收缩压和舒张压较基线平均升高5mmHg，而接受安慰剂治疗的患者则未观察到此反应。有8.1%报告了高血压（安慰剂为2.8%），4名（1.8%）患者报告了3级事件（安慰剂0.0%）。没有患者因高血压而停药。参见【注意事项】。

4、超敏反应

在接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者中，有4.5%（安慰剂1.8%）报告了超敏反应（包括眼睑水肿、药物过敏、面部肿胀、眼眶周围水肿、面部水肿、血管性水肿、唇部肿胀、药疹）。在临床研究中，所有事件均为1-2级。1名患者因超敏反应而终止治疗（0.4%）。

5、注射部位反应

2.2%的β-地中海贫血患者（安慰剂1.8%）报告了注射部位反应（包括注射部位红斑、注射部位瘙痒、注射部位肿胀和注射部位皮疹）。在临床研究中，所有事件均为1级，未导致停药。

6、血栓栓塞事件

在接受注射用罗特西普治疗的β-地中海贫血患者中，血栓栓塞事件（包括深静脉血栓、门静脉血栓、缺血性卒中和肺栓塞）发生率为3.6%（安慰剂为0.9%）。所有事件均报告于行脾切除术且至少存在另一风险因素的患者中。参见【注意事项】。

7、免疫原性

在β-地中海贫血的临床研究中，对接受注射用罗特西普治疗并可评价是否存在抗罗特西普抗体的284名β-地中海贫血患者进行的分析显示，4名（1.4%）患者治疗中出现抗罗特西普抗体检测结果阳性，其中2名（0.7%）呈抗罗特西普中和抗体阳性。

在中和抗体存在情况下，罗特西普血清浓度趋于降低。在存在抗罗特西普抗体的患者中未报告重度全身性超敏反应。超敏反应型反应或注射部位反应与存在抗罗特西普抗体之间不存在相关性。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

妊娠妇女禁用注射用罗特西普（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。动物研究显示本品具有生殖毒性（参见【药理毒理】），如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠，应停止治疗。

1、血栓栓塞事件

在β-地中海贫血的成人患者的对照临床试验中，使用注射用罗特西普治疗的患者中有8/223（3.6%）出现血栓栓塞事件（TEE），使用安慰剂治疗的患者中有1/109（0.9%）发生TEE。报告的TEE包括深静脉血栓、肺栓塞和缺血性卒中。发生TEE的所有患者均经脾切除术，并至少有一个引发TEE的其他风险因素，如血小板增多症史或同时使用激素替代疗法。TEE的发生与Hb水平升高不相关。在接受脾切除术且具有发生TEE的其他风险因素的β-地中海贫血患者中，应权衡使用注射用罗特西普治疗的潜在获益与血栓栓塞事件的潜在风险。根据现行指南，β-地中海贫血患者存在较高血栓风险，应考虑进行血栓预防。

2、血压升高

在成人β-地中海贫血患者的对照临床试验中，接受注射用罗特西普治疗的患者收缩压和舒张压较基线平均升高5mmHg，而在安慰剂组中未观察到。在该试验中，8.1%接受注射用罗特西普治疗的患者和2.8%接受安慰剂治疗的患者报告了高血压的不良反应。每次给药前监测血压。对新发高血压或原有高血压加重按照当前指南治疗。

3、髓外造血（EMH）肿块

在输血依赖性β-地中海贫血成人患者中，有10/315（3.2%）接受罗特西普治疗的患者和0例接受安慰剂治疗的患者观察到髓外造血（EMH）肿块。6/315例（1.9%）接受罗特西普治疗的患者因EMH肿块出现脊髓压迫症状。

伴有EMH肿块的β-地中海贫血患者具有已知的风险因素，如基线时EMH肿块病史或脾切除术、脾肿大、肝肿大、低基线血红蛋白（＜8.5g/dL）。体征和症状可能因解剖位置而异。在开始和治疗期间，监测β-地中海贫血患者是否出现EMH肿块引起的症状和体征或并发症，并根据临床指南进行治疗。如果髓外造血（EMH）肿块引起严重并发症，必须停止治疗。对于需要治疗控制EMH肿块生长的患者，不推荐使用罗特西普。

4、胚胎-胎儿风险

胚胎-胎儿毒性：尚无药物相关风险的人体数据；但根据动物数据，当孕妇使用注射用罗特西普时，可造成胚胎损害。在动物生殖研究中，对妊娠期大鼠和家兔给予注射用罗特西普会导致着床后丢失、窝产仔数减少，以及骨骼变化发生率增加等。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。建议有生育能力的育龄女性在治疗期间和末次给药后至少3个月内采取有效的避孕措施。参见【孕妇及哺乳期妇女用药】和【临床药理】。

5、对驾驶和使用机器能力的影响

注射用罗特西普可能会轻微影响驾驶和使用机器的能力。进行这些操作的反应能力可能会因疲劳、眩晕、头晕或晕厥的出现而受损（参见【不良反应】）。因此，建议患者在了解了本品对其驾驶和使用机器能力的影响后谨慎操作。

若内包装瓶密封破损或缺失，请勿使用。

运动员慎用。

1、避孕

有生育能力的女性在接受注射用罗特西普治疗期间以及末次给药之后至少3个月内须采取有效的避孕措施。开始用注射用罗特西普治疗前，有生育能力的女性应进行妊娠测试。

2、孕妇

妊娠妇女禁用注射用罗特西普治疗（参见【禁忌】）。目前尚无注射用罗特西普用于妊娠妇女的数据。动物研究显示具有生殖毒性（参见【药理毒理】）。如果患者在接受注射用罗特西普治疗时妊娠，应停止治疗。

3、生育力

尚无罗特西普对人类生育力影响的相关数据。基于动物研究结果，罗特西普可能会损害女性生育能力（参见【药理毒理】）。

4、哺乳期妇女

尚不清楚罗特西普或其代谢产物是否经人乳汁排泄。罗特西普可在哺乳期大鼠的乳汁中检出（参见【药理毒理】）。因罗特西普在新生儿/婴儿中的不良反应未知，所以在注射用罗特西普治疗期间必须权衡婴幼儿母乳喂养及妇女的治疗获益，在注射用罗特西普治疗期间和末次给药后3个月内决定是否停止母乳喂养或终止注射用罗特西普治疗。

尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。非临床数据参见【药理毒理】。

在β-地中海贫血患者中进行的罗特西普临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，因此尚未确定其反应是否与年轻受试者具有差异。

尚未进行正式的临床用药相互作用研究。同时使用铁螯合剂对罗特西普的药代动力学没有产生具有临床意义的影响。

注射用罗特西普药物过量可导致Hb高于预期水平。一旦出现药物过量，应延迟治疗，直至Hb≤11g/dL。

罗特西普是一种重组融合蛋白，可结合几种内源性TGF-β超家族配体，从而减弱Smad2/3信号传导。在小鼠中，罗特西普可通过增强晚幼红细胞（正常红细胞）的分化而促进红细胞成熟。在β-地中海贫血和骨髓增生异常综合征（MDS）小鼠模型中，罗特西普可降低异常升高的Smad2/3信号传导，并改善与无效红细胞生成相关的血液学参数。

1、遗传毒性

本品未开展遗传毒性试验。

2、生殖毒性

在雄性和雌性大鼠生育力与早期胚胎发育试验中，皮下注射给予罗特西普1-15mg/kg，在最高剂量下[暴露量（以AUC计）约为人最大推荐剂量（MRHD）1.75mg/kg的7倍]可见对雌性生育力的影响，包括黄体、着床和活胎的平均数量显著减少，对雌性大鼠生育力的不良影响在14周恢复期后可逆；在雄性大鼠中未见不良影响。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠在妊娠第3天和第10天皮下注射给予罗特西普5、15、30mg/kg，兔在妊娠第4天和第11天皮下注射给予罗特西普5、20、40mg/kg。在两个种属中观察到的不良影响包括活胎数减少和胎仔体重下降、吸收胎增加、着床后丢失和骨骼变异（如大鼠不对称胸骨中心和兔舌骨成角）增加，在暴露量（以AUC计）约为MRHD1.75mg/kg的7倍（大鼠）和16倍（兔）时观察到上述影响。

在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期至离乳（妊娠第6天至产后第20天）每2周一次皮下注射给予罗特西普3、10、30mg/kg，在所有剂量下均观察到F1代幼仔体重下降和肾脏不良反应（如膜增生性肾小球肾炎、肾小管萎缩/发育不全和偶尔与出血相关的血管扩张）。在暴露量（以AUC计）约为MRHD1.75mg/kg的1.6倍时观察到上述影响。

罗特西普可穿透妊娠大鼠和兔的胎盘屏障。哺乳期大鼠的乳汁中可检测到罗特西普。

3、致癌性

本品未开展致癌性试验。

在一项重复给药毒性试验中，幼龄大鼠在出生后第7天至第91天每2周一次皮下注射给予罗特西普1、3、10mg/kg，在10mg/kg剂量下观察到血液恶性肿瘤（粒细胞白血病、淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤），该剂量下暴露量（以AUC计）约为MRHD1.75mg/kg的4.4倍。

1、吸收

在健康志愿者和患者中，注射用罗特西普皮下注射给药后吸收缓慢，在所有剂量水平下，血清中的Tmax约为7天。群体药代动力学（PK）分析显示，在所研究的剂量范围内，循环系统对罗特西普的吸收呈线性，并且吸收不受皮下注射部位（上臂、大腿或腹部）的显著影响。

2、分布

在推荐剂量下，罗特西普在β-地中海贫血患者中的平均表观分布容积为7.08L。其分布容积较低表明罗特西普主要分布于细胞外液，与其大分子特性一致。

3、生物转化

罗特西普预计通过一般的蛋白质降解过程分解成氨基酸。

4、消除

罗特西普预计不会排泄到尿液中，因为其分子量较大超过了肾小球滤过阈值。在推荐剂量下，罗特西普在β-地中海贫血患者中的平均表观总清除率为0.437L/天，平均半衰期约为11天。

5、线性/非线性

在0.2-1.25mg/kg剂量范围内，血清中罗特西普Cmax和AUC的增加约与剂量成正比。罗特西普清除率与剂量或时间无关。

当每三周给药一次时，罗特西普血清浓度在给药3次后达到稳态，蓄积比约为1.5。起始剂量为1mg/kg时，β-地中海贫血患者的平均（%变异系数[%CV]）稳态AUC为126（35.9%）天•µg/ml。

6、特殊人群

老年患者

罗特西普群体PK分析包括年龄在18至66岁之间的患者，β-地中海贫血患者中位年龄为32岁。罗特西普的AUC和清除率在各年龄组（β-地中海贫血患者为18-23岁、24-31岁、32-41岁和42-66岁）中的差异均不具有临床意义。

肝功能损伤

罗特西普群体PK分析包括肝功能正常（BIL、ALT和AST≤ULN；N=207）、轻度肝功能损伤（BIL>1-1.5×ULN，ALT或AST>ULN；N=160）、中度肝功能损伤（BIL>1.5-3×ULN，任何ALT或AST；N=138）或重度肝功能损伤（BIL>3×ULN，任何ALT或AST；N=40）（根据美国国家癌症研究所-器官功能障碍工作组[NCI-ODWG]标准定义）的患者。未观察到肝功能类别、肝酶升高（ALT或AST，达到3×ULN）和总BIL升高（4-246μmol/L）对罗特西普清除率的影响。各肝功能组的平均稳态Cmax和AUC的差异均不具有临床意义。

肝酶（ALT或AST）≥3×ULN的患者的PK数据不足。

肾功能损伤

罗特西普的群体PK分析包括肾功能正常（eGFR≥90ml/min/1.73m²；N=315）、轻度肾功能损伤（eGFR60-89ml/min/1.73m²；N=171）或中度肾功能损伤（eGFR30-59ml/min/1.73m²；N=59）的患者。各肾功能组的平均稳态Cmax和AUC均无临床意义的差异。没有重度肾功能损伤（eGFR<30ml/min/1.73m²）或终末期肾病患者的PK数据。

7、其他内在因素

年龄（18-66岁）、性别、人种/族群（亚裔、白人）、基线白蛋白（30-56g/L）、基线血清促红细胞生成素（2.4-972U/L）、输血负荷（0-34U/24周）、β-地中海贫血基因型（β0/β0vs.非β0/β0）、脾切除术这些因素均不会对罗特西普的PK产生有临床意义的影响。

在β-地中海贫血患者（34-97kg）中，罗特西普的表观CL/F和Vd/F随体重增加而增加。

2-8℃避光保存，请勿冷冻。

JS20220003。

25mg：国药准字SJ20220002；

75mg：国药准字SJ20220003。

附条件批准上市。