注射用艾博韦泰

活性成份：艾博韦泰。

辅料：本品无药用辅料，本品为冻干粉，冻干溶媒为注射用水。

本品为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末。

本品适用于与其它抗反转录病毒药物联合使用，治疗经其它多种抗反转录病毒药物治疗仍有HIV-1病毒复制的HIV-1感染患者。

160mg。

1、给药方案

成人及16岁以上青少年患者：本品配制后静脉滴注或静脉推注，320mg/次，第1、2、3、8天每天一次，此后每周一次。

2、静脉滴注的药品配制方法

1）取100ml0.9%氯化钠注射液1瓶（袋），用一次性注射器抽取12ml氯化钠注射液弃去，其余备用。

2）取本品2瓶，用2ml（或2.5ml）一次性注射器分别抽取5%碳酸氢钠注射液加入注射用艾博韦泰瓶中，每瓶1.2ml，立即轻轻振摇直到溶解。溶解过程约需要几分钟。如果振摇过程中发生固体黏附瓶壁现象，则需要倾斜瓶子振摇，让溶液充分与附壁固体接触，如20分钟后仍有不溶颗粒物，则弃去该瓶药物，另取一瓶配制。

3）药品完全溶解后，向每瓶注射用艾博韦泰瓶中加入约6ml备用的0.9%氯化钠注射液，摇匀。然后抽出该溶液加入备用的0.9%氯化钠注射液瓶（袋）中，混合均匀即可。

4）配制的注射用艾博韦泰溶液需立即静脉滴注，不得冷藏、冷冻，如果配制完成后30分钟内未开始使用，应丢弃不用。

注：配药时要严格遵守无菌操作规程。

3、静脉推注的药品配制方法

1）取本品2瓶，用2mL（或2.5mL）一次性注射器分别抽取5%碳酸氢钠注射液加入注射用艾博韦泰瓶中，每瓶1.2mL，立即轻轻振摇直到溶解。溶解过程约需要几分钟。如果振摇过程中发生固体黏附瓶壁现象，则需要倾斜瓶子振摇，让溶液充分与附壁固体接触，如20分钟后仍有不溶颗粒物，则弃去该瓶药物，另取一瓶配制。

2）药品完全溶解后，向每瓶注射用艾博韦泰瓶中加入约1.8mL0.9%氯化钠注射液，摇匀。将两瓶配制好的注射用艾博韦泰溶液转移至同一个10mL注射器中，得到体积约为6mL的注射用艾博韦泰溶液。

3）配制的注射用艾博韦泰溶液需立即静脉推注，不得冷藏、冷冻，如果配制完成后30分钟内未完成使用，应丢弃不用。

注：配药时要严格遵守无菌操作规程。

4、静脉滴注给药速度及注意事项

1）静脉滴注：配制的注射用艾博韦泰溶液总量约90ml，以约2ml/分钟的速度静脉滴注，45±8分钟内完成给药。

2）静脉推注：配制的注射用艾博韦泰溶液总量约6mL，静脉推注给药时间不小于30秒。

3）配制的注射用艾博韦泰溶液应该是无色或淡黄色、澄清、透明、无颗粒物。如果在给药前或给药过程中观察到颗粒物析出，应丢弃不用。

共完成2项Ⅰ期、1项Ⅱ期临床试验及1项Ⅲ期艾博韦泰临床试验，共计272例接受至少一次艾博韦泰治疗。主要安全性数据基于一项随机、对照Ⅲ期临床试验（TALENT研究），该试验研究人群为已接受抗病毒治疗的HIV-1感染者，试验组为艾博韦泰和洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）两药组合，对照组为LPV/r、拉米夫定（3TC）联合替诺福韦（TDF）或齐多夫定（AZT）的三药组合。试验共401例受试者接受至少一次药物治疗，其中195例接受艾博韦泰治疗。试验组与对照组相比不良反应（ADRs）发生率无显著差异，同时，艾博韦泰试验组未发生严重不良反应（SARs）。

不良反应

表1列出了Ⅲ期临床研究汇总的发生率大于2%的中、重度（2-4级）药物不良反应。试验组最常见的不良反应为血脂异常和肝酶升高，其中血脂异常是发生率最高的不良反应，主要表现为血甘油三酯升高和血胆固醇升高，除血胆固醇升高发生率试验组高于对照组外，其余两组间无显著性差异。但由于该项临床试验均为联合用药，血脂异常、腹泻为LPV/r常见不良反应，故无法排除与给药组合中的LPV/r相关。

表1.发生率大于2%的中-重度（2-4级）不良反应

实验室异常：血胆固醇升高、血甘油三酯升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高。

胃肠系统疾病：腹泻。

对本品过敏者禁用。

1、本品溶解后应为澄清透明溶液，如有混浊、沉淀、异物，均不可使用。

2、本品溶解配制后的溶液应一次滴注完毕，不得分次使用。

妊娠：尚无艾博韦泰用于孕妇的临床研究数据，不建议本品用于孕妇。

哺乳：艾博韦泰是否通过人类乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的产妇不应哺乳婴儿，以避免HIV传播。哺乳期妇女在接受本品治疗时不应哺乳。

目前尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有效性。

本品的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者，尚无证据证实老年患者使用本品后的效应是否与年轻成人患者不同。

体外人肝微粒体试验显示，艾博韦泰不是CYP450酶抑制剂，对人肝微粒体酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4活性没有明显的抑制作用。

在体外联合用药抗HIV-1病毒试验中，本品与齐多夫定（AZT）和沙奎那韦（SQV）具有协同作用，与依非韦仑（EFV）和恩夫韦肽（T20）表现为相加作用。

艾博韦泰与洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir，LPV/r）联合用药没有改变艾博韦泰的药代动力学特征，LPV/r体内暴露量降低但不需要调整剂量。

目前尚无艾博韦泰在人体过量使用的信息。临床试验中6位HIV-1感染者接受过最高单次640mg静脉滴注给药，未发生药物相关不良反应。目前尚无针对艾博韦泰过量的特异性解毒剂。

1、作用机制：

艾博韦泰为HIV-1融合抑制剂，以gp41病毒膜蛋白为靶点，抑制病毒包膜与人体细胞膜的融合。

2、抗病毒活性：

在体外试验中评价了艾博韦泰-白蛋白结合物的抗病毒活性。艾博韦泰在PBMCs中对8种HIV-1亚型病毒（A、B、C、EA和G重组子）的IC₅₀为0.5～4.8nM。艾博韦泰对中国28个流行株CRF07-BC、CRF01-AE、和B'亚型的平均IC₅₀值为5.2nM、6.9nM和9.5nM。

采用免疫缺陷小鼠移植人体胚胎胸腺与肝细胞后再感染HIV-1病毒的体内药效学模型（SCID-huThy/Liv小鼠）评价了艾博韦泰皮下注射给药的体内抗病毒活性，10mg/kg艾博韦泰每日和隔日皮下给药1次（大致相当于小鼠白蛋白的2个和4个半衰期间隔），均显示了明显的抗病毒活性。

3、耐药性：

体外诱导耐药试验显示艾博韦泰的耐药障碍较高，病毒传代至第9代产生了对艾博韦泰的耐药性，敏感性降低159倍，并与恩夫韦肽有交叉耐药，主要突变位点是Q40K、N126K和K144I。

艾博韦泰Ⅲ期临床试验中期数据显示，在48周治疗失败的26例受试者中，试验组9%（1/11）受试者发生新增NRTIs耐药突变（K103S、G190A），对照组26.7%（4/15）受试者发生新增NRTIs（M41LM、K70KR、F77FL、F116FY、Q151QKLM），NNRTIs（Y181C、H221Y）和/或PIs（I50V、V82A、L10F、L33F、Q58E、L10LF）耐药突变。试验组11例受试者病毒gp41序列未发生与融合抑制剂相关的耐药突变，对该类药物敏感，提示艾博韦泰可能具有较高的耐药屏障。

4、交叉耐药：

体外试验显示，7株在第36、38、42、43蛋白位点有基因突变的对恩夫韦肽耐药的实验室HIV-1病毒株均对艾博韦泰敏感。

遗传毒性：

艾博韦泰的Ames试验、体外CHL细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，Wistar大鼠分别静脉给予艾博韦泰30、60、120mg/kg，各组雄鼠从交配前4周至解剖给药，雌鼠从交配前2周至妊娠第8天给药，每2天1次。结果未见艾博韦泰对雌、雄大鼠生育力及胚胎形成发育有干扰或毒性作用，对亲代大鼠的生殖功能毒性、胚胎形成及发育的未见明显毒性剂量（NOAEL）均为120mg/kg，以体表面积计，为成人剂量的4倍。

在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠Wistar大鼠于妊娠第6-16天每2天1次经静脉给予艾博韦泰30、60、120mg/kg，艾博韦泰对孕鼠、胚胎及胎仔外观、骨骼及内脏指标均未见明显异常改变，对亲代孕鼠、胚胎及胎仔发育的未见明显毒性剂量（NOAEL）均为120mg/kg，以体表面积计，为成人剂量的4倍。毒代动力学显示，艾博韦泰在孕鼠体内未见明显蓄积。

在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于妊娠第6-18天每3天1次经静脉给予艾博韦泰15、30、60mg/kg，除60mg/kg组孕兔有1只（1/13）动物早产，舌骨骨化不全百分率较对照组有升高趋势之外，其余孕兔及胎兔的外观、骨骼及内脏指标均未见明显异常改变。艾博韦泰对亲代孕兔、胚胎及胎仔发育的未见明显毒性剂量（NOAEL）均为30mg/kg，以暴露量计，为成人剂量的3.9倍。毒代动力学显示，艾博韦泰在孕兔体内未见明显蓄积。

已在成人HIV-1感染者中进行单次和多次静脉给药的艾博韦泰药代动力学研究。受试者单次静脉滴注320mg艾博韦泰，药代动力学参数AUC_0-∞为3012.6±373.0mg•h/L、C_max61.9±5.6mg/L。AUC_0-∞与剂量之间呈良好的线性关系，艾博韦泰符合线性消除规律。HIV-1感染者每周一次静脉滴注320mg艾博韦泰，稳态药代动力学参数AUC_0-∞为4946.3±407.1mg•h/L、C_max为57.0±7.9mg/L、谷浓度C_trough为6.9mg/L。一项在健康受试者开展的静脉滴注和静脉推注注射用艾博韦泰的药代动力学和安全性比对临床试验显示，在静脉滴注45分钟、静脉推注0.5分钟、静脉推注3分钟三种不同的给药方式下，艾博韦泰血药浓度经时变化趋势一致，艾博韦泰的血浆暴露尤其是C_168h和AUC相似。大鼠分布、排泄试验表明，艾博韦泰可较好的分布到体内各个组织器官，在全血中的含量最高，其次是肾和卵巢组织，其余组织药物含量较少，以脑、体脂和睾丸最少。其体内主要消除途径为经肾脏排泄。体外试验显示，艾博韦泰对人肝微粒体中六种主要P450代谢酶（CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4）的体外活性没有明显影响。

特殊人群性别和种族：

艾博韦泰药代动力学无性别差异，药代动力学的种族差异尚未确定。

儿童和老年患者：

尚未在16岁以下儿童和65岁以上老年人中进行药代动力学研究。

肝和肾功能不全：

尚未在肝、肾功能不全患者中进行药代动力学研究。

避光，密封，冷藏（2-8℃）保存。

YBH01082018。

国药准字H20180006。